替格瑞洛對高齡非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者療效及安全性的回顧性分析

黃毅雄，劉如晨，鄭建勇，李賢峰，曹 毅，劉英明，李田昌

(解放軍海軍總醫(yī)院心臟中心， 北京 100048)

隨著中國老齡化的進展，老年人發(fā)生急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)愈來愈受到重視。不同于其他年齡段，老年人合并ACS往往病情較重，合并癥較多，臨床預(yù)后也較差。阿司匹林(aspirin)和P2Y12受體拮抗劑組合的雙聯(lián)抗血小板治療是ACS治療的基石。在急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)行急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)的老年患者中，既往研究顯示替格瑞洛(ticagrelor)較氯吡格雷(clopidogrel)更能有效抑制血小板聚集，且不增加出血風險[1]，但其在高齡非ST段抬高型急性冠脈綜合征(non-ST-segment elevation acute coronary syndrome, NSTE-ACS)患者中的應(yīng)用仍缺乏研究。本研究旨在分析高齡NSTE-ACS患者應(yīng)用替格瑞洛的有效性及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續(xù)選取2014年1月至2015年6月在海軍總醫(yī)院心臟中心住院、年齡≥75歲、接受PCI治療的NSTE-ACS患者共202例，包括不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死，診斷標準參照2014年美國心臟病學會(American College of Cardiology, ACC)和美國心臟協(xié)會(American Heart Association, AHA)發(fā)布的NSTE-ACS指南[2]，24 h內(nèi)有胸痛發(fā)作，伴有ST-T動態(tài)改變，化驗檢查肌鈣蛋白正常者診斷為不穩(wěn)定型心絞痛，肌鈣蛋白升高者診斷為非ST段抬高型心肌梗死。所有患者按抗血小板策略方案劃分為替格瑞洛組和氯吡格雷組，其中替格瑞洛組86例，氯吡格雷組116例，回顧性分析兩組的主要終點及出血事件。

排除標準：(1)使用氯吡格雷、替格瑞洛禁忌；(2)24 h內(nèi)使用過纖維蛋白溶解劑治療；(3)需要口服抗凝劑治療；(4)支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾??；(5)心動過緩風險增加；(6)伴隨使用一種強的CYP 3A抑制劑或誘導劑；(7)惡性腫瘤。

1.2 方法

替格瑞洛組給予替格瑞洛(阿斯利康A(chǔ)straZeneca AB，批號：H20120486)180 mg負荷量后90 mg，口服，2次/d；氯吡格雷組給予氯吡格雷(賽諾菲Sanofi Clir SNC，批號：國藥準字J20130083)300 mg負荷量后75 mg，口服，1次/d，所有接受PCI的患者均口服阿司匹林100 mg，口服，1次/d。冠狀動脈造影根據(jù)術(shù)者經(jīng)驗選擇經(jīng)右側(cè)橈動脈或股動脈為手術(shù)路徑，使用TIG多功能造影導管分別進行左側(cè)和右側(cè)冠狀動脈造影，冠狀動脈多支病變指>2支的冠狀動脈存在≥50%狹窄和(或)有左主干病變，根據(jù)病變位置和特點置入支架。所有患者出院后均給予冠心病二級預(yù)防，包括戒煙、飲食控制、體育鍛煉和藥物治療，其中藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blockers, ARB)、腎上腺素β受體阻滯劑、他汀類藥物，除非存在臨床禁忌或患者不能耐受藥物。

出院時囑患者于PCI術(shù)后1，3，6，12個月門診隨訪，不能到門診的予以電話隨訪，觀察主要不良心腦血管事件(main adverse cardiac and cerebral events, MACCE)、復發(fā)心肌缺血、出血情況及藥物不良反應(yīng)等。

MACCE包括：血管原因?qū)е碌乃劳?、心肌梗死、支架?nèi)再狹窄或支架內(nèi)血栓形成、腦卒中。心肌梗死診斷標準采用心肌梗死第三次全球統(tǒng)一定義[3]。支架內(nèi)血栓采用學術(shù)研究聯(lián)盟標準[4]，支架內(nèi)狹窄或血栓形成通過復查冠狀動脈造影確診。腦卒中主要包括缺血或出血引起的神經(jīng)功能缺失，殘余癥狀持續(xù)≥24 h或?qū)е滤劳觥?/p>

出血情況采用替格瑞洛和氯吡格雷在ACS患者中的療效比較(the Platelet Inhibition and Patient Outcomes, PLATO)研究定義的出血[5]，包括(1)主要危及生命的出血：致命性出血、顱內(nèi)出血、心包內(nèi)出血伴隨心包填塞、由于出血引起的低血容量性休克或嚴重低血壓需縮血管藥物治療或手術(shù)，血紅蛋白水平下降≥50 g/L，需輸血≥4U；(2)其他主要出血：導致臨床顯著殘疾(如眼內(nèi)出血導致永久性失明)、血紅蛋白下降30～50 g/L，需要輸血2～3U；(3)次要出血：需醫(yī)療干預(yù)，但沒有達到主要出血標準；(4)微小出血：所有其他出血，不需要干預(yù)或治療。

藥物相關(guān)的呼吸困難首先排除慢性阻塞性肺疾病、活動性哮喘、心力衰竭等臨床情況，并且停用氯吡格雷或替格瑞洛后呼吸困難癥狀消失。

1.3 統(tǒng)計學處理

使用SPSS 20.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料比較采用卡方檢驗，當四格表中存在理論頻數(shù)<5的情況采用Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般情況比較

兩組性別、年齡、不穩(wěn)定型心絞痛所占的比例、既往卒中史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、體質(zhì)量指數(shù)、腎小球濾過率、基線血小板計數(shù)、血漿總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、血尿酸、冠狀動脈多支病變所占比例差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05；表1)。兩組患者具有可比性。兩組患者出院后合并用藥方面差異亦無統(tǒng)計學意義(P>0.05；表2)。

表1 兩組患者基線資料比較

BMI: body mass index; eGFR: estimated glomerular filtration rate; APTT: activated partial thromboplastin time; TC: total cholesterol; TG: triglycerides; LDL-C: low density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high density lipoprotein cholesterol; SUA: serum uric acid

表2 兩組出院后合并用藥比較

ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitors; ARB: angiotensin receptor blockers

2.2 主要終點事件

202例患者經(jīng)12個月隨訪。替格瑞洛組MACCE發(fā)生4例(4.7%)，其中死亡1例(1.2%)，內(nèi)血栓形成0例(0.0%)，支架內(nèi)再狹窄1例(1.2%)，腦卒中2例(2.3%)。氯吡格雷組MACCE發(fā)生16例(13.8%)，其中死亡3例(2.7%)，支架內(nèi)血栓形成4例(3.4%)，支架內(nèi)再狹窄5例(4.3%)，腦卒中4例(3.4%)。替格瑞洛組MACCE發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組(P=0.030)。

替格瑞洛組復發(fā)嚴重心肌缺血4例(4.7%)，氯吡格雷組復發(fā)嚴重心肌缺血8例(6.9%)，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P=0.495)。

2.3 安全性分析

替格瑞洛組發(fā)生出血情況7例(8.1%)，主要危及生命的出血1例(1.2%)，其他主要出血1例(1.2%)，次要出血2例(2.3%)，最小出血3例(3.5%)。氯吡格雷組發(fā)生出血情況8例(6.8%)，主要危及生命的出血2例(1.7%)，其他主要出血1例(0.9%)，次要出血1例(0.9%)，最小出血4例(3.4%)。替格瑞洛組出血發(fā)生率高于氯吡格雷組，但兩組患者出血事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.752)。

氯吡格雷組發(fā)生藥物相關(guān)呼吸困難1例(0.9%)，替格瑞洛組發(fā)生3例(3.5%)，兩組患者藥物相關(guān)呼吸困難發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P=0.315)。4例患者發(fā)生呼吸困難后未給予平喘藥物干預(yù)，建議繼續(xù)觀察，1周內(nèi)癥狀基本消失。

3 討 論

2014年ACC和AHA發(fā)布的NSTE-ACS指南建議對于接受早期侵入性治療或缺血指導策略的患者，替格瑞洛優(yōu)于氯吡格雷(Ⅱa，B)[2]。替格瑞洛作為新型P2Y12受體拮抗劑，為非前體藥物，起效快，作用強、其抗血小板作用也更容易預(yù)測，而且可逆性作用于P2Y12受體，因此撤藥后血小板功能可迅速恢復。PLATO試驗表明替格瑞洛改善復合終點優(yōu)于氯吡格雷，且不增加出血風險[5]。本研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛組MACCE總體發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組(P=0.030)，且不增加出血風險，因此替格瑞洛可在高齡患者中合理使用。既往研究表明，年齡既是ACS患者不良預(yù)后的強預(yù)測因子[6]，同時也是出血風險的高危因素[7]，接受抗栓及再血管化的老年人，并發(fā)癥發(fā)生率顯著增加，高齡NSTE-ACS患者臨床特征往往較復雜，多合并糖尿病、腎功能不全、心力衰竭、腦血管病等。因此高齡患者需根據(jù)病情特點制定合理的抗栓方案。

支架內(nèi)血栓形成與很多因素相關(guān)，包括病變特點、支架材質(zhì)、技術(shù)水平、患者本身特點等，但抗栓不充分仍然是支架內(nèi)血栓形成的重要原因之一。血栓風險高危的患者增加氯吡格雷的劑量是否可改善預(yù)后尚有爭議[8,9]，但接受替格瑞洛治療可能比氯吡格雷更能預(yù)防支架內(nèi)血栓形成[10,11]。相比于氯吡格雷，替格瑞洛能更好地抑制血小板聚集，進一步預(yù)防支架內(nèi)血栓形成。本研究中兩組患者嚴重心肌缺血復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義，也提示替格瑞洛改善高齡NSTE-ACS預(yù)后的主要優(yōu)勢在于預(yù)防支架內(nèi)血栓形成。

藥物相關(guān)的呼吸困難是替格瑞洛常見的不良反應(yīng)，而且是導致替格瑞洛停藥的重要因素[12]，本研究替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難多為輕-中度，建議觀察隨訪，基本可耐受，多于1周內(nèi)自行緩解。替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難考慮與該藥抑制紅細胞膜上腺苷酸平衡型核苷轉(zhuǎn)運體-1對腺苷的攝取，從而使血漿腺苷濃度增加有關(guān)[13]。李巍等[14]研究38例服用替格瑞洛發(fā)生呼吸困難的患者發(fā)現(xiàn)，呼吸困難發(fā)生前后對動脈血氣、胸部X線片、B型尿鈉肽、左室射血分數(shù)等監(jiān)測，沒有發(fā)現(xiàn)明顯差異(P>0.05)，提示呼吸困難并未導致心肺功能異常。同時ONSET/OFFSET 研究也表明，替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難對患者的心肺功能無顯著影響，且與不良心血管事件無關(guān)[15]。

既然老年人出血風險比其他年齡段明顯增加，那么高齡NSTE-ACS選用替格瑞洛治療是否需要調(diào)整劑量？PEGASUS-TIMI 54研究采用60 mg劑量的替格瑞洛與90 mg相比，在減少MACCE發(fā)生率方面并無顯著差異[16]。藥代動力學顯示，替格瑞洛快速吸收，達到最大血藥濃度時間為2.5～3.5 h，但血漿清除半衰期在不同年齡段無差別，而且老年人口服替格瑞洛后血小板抑制率低于其他年齡段[17]，因此老年人群是否使用其他劑型替格瑞洛尚有爭議。

本研究不足之處：本篇采用回顧性分析兩組的MACCE，缺乏隨機化，兩組患者治療過程中未進行血小板功能檢測進一步明確替格瑞洛的抗栓療效。老年NSTE-ACS患者病情復雜，替格瑞洛的應(yīng)用還需不斷積累經(jīng)驗，應(yīng)根據(jù)臨床特點制定個體化抗栓策略。

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