血清降鈣素原測定對合理應(yīng)用抗菌藥物治療老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期的指導(dǎo)價值

馬 麗，文仲光

(1解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院呼吸科，北京 100037)

目前，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)的發(fā)病率約為1.7%，COPD是一個多因素、復(fù)雜的系統(tǒng)疾病，其特征是持續(xù)存在的氣流受阻，病情進行性發(fā)展，COPD急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)可致肺功能惡化，導(dǎo)致呼吸衰竭甚至死亡，其誘因以下呼吸道的細(xì)菌感染為主[1]。然而AECOPD嚴(yán)重程度缺乏客觀指標(biāo)，主要依據(jù)患者的主觀癥狀和醫(yī)師的判斷，并且AECOPD反復(fù)住院導(dǎo)致疾病治療費用增加，抗菌藥物的反復(fù)使用導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥和巨大的醫(yī)療資源浪費[2,3]。血清降鈣素原(procalcitonin,PCT)是細(xì)菌感染的敏感指標(biāo)，并與感染的嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)[4]。國外研究表明，下呼吸道感染中當(dāng)血清PCT>0.5 μg/L時往往提示有細(xì)菌感染，可以使用抗菌藥物，而且認(rèn)為根據(jù)PCT水平指導(dǎo)抗菌藥物治療，可以安全地減少呼吸道細(xì)菌感染患者抗菌藥物的使用[5]。本研究旨在探討PCT指導(dǎo)對老年AECOPD患者進行抗菌藥物治療的臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2012年7月至2013年1月解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院呼吸科收治的老年AECOPD患者140例，其中男性75例，女性65例，年齡60～81(67.48±4.12)歲。入選患者隨機分成PCT組和常規(guī)治療組，其中PCT組72例，男43例，女29例，年齡(69.12±5.68)歲，COPD病程為(25.42±7.12)年；常規(guī)治療組68例，男40例，女28例，年齡(66.81±6.12)歲，COPD病程為(24.30±5.72)年。其病史、查體及胸部影像學(xué)資料、心電圖、肺功能檢測均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會2013年頒布的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)與急性加重期各項指標(biāo)。兩組患者均無影響PCT水平的各種基礎(chǔ)疾病，如心肌梗死、急性肺水腫、肺梗死、支氣管擴張、惡性腫瘤、風(fēng)濕性疾病、慢性肝臟疾病、腸道疾病及放射性損傷。兩組間性別(χ2=3.128,P=0.107)、年齡(t=0.749,P=0.298)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者入院后均采用相同的常規(guī)治療措施，如支氣管解痙劑、祛痰、吸氧、糖皮質(zhì)激素(全身或局部用藥)和糾正水、電解質(zhì)紊亂等。常規(guī)治療組加用抗菌藥物治療，PCT組患者血清PCT>0.5 μg/L時加用抗菌藥物治療，血清PCT<0.5 μg/L時不予抗菌藥物治療，如首次PCT檢測結(jié)果正常，則8～12 h后再次復(fù)查PCT，根據(jù)復(fù)查結(jié)果決定是否應(yīng)用抗菌藥物，每3 d復(fù)查PCT。常規(guī)治療組由醫(yī)師根據(jù)臨床經(jīng)驗結(jié)合患者癥狀決定何時停用抗菌藥物，主要觀察指標(biāo)為抗菌藥物的使用天數(shù)、住院時間、住院費用及臨床有效率等。臨床有效率根據(jù)原衛(wèi)生部1993年頒布的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》判定，分為痊愈、顯效、進步、無效，痊愈與顯效合計為有效，據(jù)此計算有效率。兩組患者實驗室指標(biāo)如體溫、白細(xì)胞總數(shù)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、痰培養(yǎng)陽性、血氣分析等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2.2 檢測方法 PCT測定采用免疫熒光法，PCT>0.5 μg/L為陽性。所用試驗嚴(yán)格按照說明書操作。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)用SPSS15.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料數(shù)據(jù)進行正態(tài)分布檢驗，正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)及四分位間距[M(Q1,Q3)]表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療后的臨床比較

兩組患者治療后比較臨床和實驗室指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，臨床有效率相近(分別為79.2%和77.9%)，一些感染指標(biāo)如白細(xì)胞總數(shù)、CRP等治療結(jié)束后兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但PCT組住院時間與常規(guī)治療組相比明顯縮短(P<0.01)，住院費用及抗菌藥物費用明顯低于常規(guī)治療組(P<0.05)。常規(guī)治療組使用抗生素種類及所占比例依次為頭孢菌素類(34%)、青霉素類(30%)、喹諾酮類(20%)、大環(huán)內(nèi)酯類(10%)、氨基糖苷類(5%)和其他抗生素(1%)；PCT組為頭孢菌素類(38%)、青霉素類(28%)、大環(huán)內(nèi)酯類(11%)、喹諾酮類(16%)、氨基糖苷類(4%)和其他抗生素(3%)。兩組共有11例患者加重(PCT組6例，常規(guī)治療組5例)，7例患者死亡，死因為呼吸衰竭或合并其他實質(zhì)性臟器疾病(PCT組3例，常規(guī)治療組4例)，詳見表1。

2.2 兩組患者間抗菌療程比較

表1 兩組患者治療結(jié)果的比較

WBC: white blood cell; PCT: procalcitonin; CRP: C-reactive protein.Compared with routine therapy group,*P<0.05,**P<0.01

PCT組：療程≥10 d的為22例，療程<10 d的為50例；常規(guī)治療組：療程≥10 d的為55例，療程<10 d的為13例。PCT組患者抗菌療程較常規(guī)治療組明顯縮短，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

3 討 論

近年來，隨著大氣環(huán)境污染逐漸加劇，COPD發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年增加的趨勢，COPD由于其患病人數(shù)多、病死率高、社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)重，已成為一個重要的公共衛(wèi)生問題，預(yù)計到2030年COPD將會成為人類的第4大致死疾病[6]。AECOPD誘發(fā)因素絕大部分為細(xì)菌感染，抗菌藥物治療是AECOPD治療中一個重要環(huán)節(jié)，而抗菌藥物使用是否合理是影響患者預(yù)后的重要指標(biāo)[7]。長期以來，病原學(xué)檢測雖然是診斷感染性疾病的金標(biāo)準(zhǔn)，但細(xì)菌培養(yǎng)時間長同時受實驗室條件限制，病原學(xué)診斷陽性率低；另外，即使培養(yǎng)出來細(xì)菌，是代表感染還是定殖菌，仍很有爭議。目前根據(jù)呼吸困難、痰量增加、膿性痰出現(xiàn)頻率來判斷是否為細(xì)菌感染并作為抗菌治療依據(jù)，也常用外周血白細(xì)胞總數(shù)和CRP作為感染的客觀指標(biāo)，然而這些并非敏感性和特異性高的指標(biāo)。

PCT是降鈣素的前體分子，在生理情況下，是由甲狀腺C細(xì)胞產(chǎn)生、含量極低的一種無激素活性、含116個氨基酸的蛋白質(zhì)，相對分子質(zhì)量13ku，由N末端-降鈣素-C末端3部分組成，PCTmRNA由位于11號染色體的CALC-1基因合成，體內(nèi)半衰期為25～30 h。PCT是反映嚴(yán)重細(xì)菌感染的一個重要炎性標(biāo)志物[8]。健康人或個體不存在細(xì)菌感染時血清PCT含量很低(<0.1 μg/L)，當(dāng)機體受到細(xì)菌毒素的刺激時，甲狀腺以外的多種組織表達降鈣素，引起PCT大量釋放，血清PCT濃度會急劇升高，而自身免疫性炎癥或病毒感染時PCT水平并不升高，當(dāng)感染控制后，血清PCT水平會明顯降低，PCT的體內(nèi)外穩(wěn)定性好，被認(rèn)為是有價值的炎性標(biāo)志物并用于療效評估[9-11]。根據(jù)呼吸道感染患者的PCT水平選擇抗菌藥物，可以減少抗菌藥物使用次數(shù)和時間[12]。本組患者根據(jù)PCT水平判斷是否為細(xì)菌感染從而決定是否使用抗菌藥物，使部分非細(xì)菌感染的AECOPD避免過度使用抗菌藥物。有研究表明短程抗菌藥物治療AECOPD患者效果與長療程相當(dāng)[13]。目前PCT診斷上呼吸道細(xì)菌感染比較公認(rèn)的截斷值為>0.5 μg/L。為了排除病毒等非典型病原體誘發(fā)AECOPD，更好地觀察血清PCT水平隨抗菌療程變化，本研究入組患者基線PCT水平均>0.5 μg/L。結(jié)果表明，PCT指導(dǎo)治療可以減少AECOPD患者抗菌藥物用量，縮短平均住院時間。實驗室指標(biāo)如白細(xì)胞總數(shù)、CRP、病死率等與常規(guī)治療組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。痰細(xì)菌學(xué)差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義。PCT組并沒有因為及早停用抗菌藥物而導(dǎo)致病情加重。

本研究顯示，兩組AECOPD患者外周血白細(xì)胞總數(shù)無明顯差異，而PCT存在顯著性差異，表明外周血白細(xì)胞總數(shù)并不能反映AECOPD的細(xì)菌感染狀態(tài)，而PCT可以作為AECOPD的細(xì)菌感染標(biāo)志物并指導(dǎo)抗菌藥物的使用。通過在治療過程中動態(tài)監(jiān)測血清PCT水平指導(dǎo)抗菌藥物治療，能夠避免AECOPD患者過度使用抗菌藥物，縮短抗菌藥物使用時間和住院時間，節(jié)約患者的醫(yī)療費用，降低醫(yī)療成本。Rosell等[14]的研究也有類似結(jié)果，在預(yù)計抗菌藥物處方相似的情況下，PCT 組與傳統(tǒng)治療組比較處方開具率為38%vs87%(P<0.01)，抗菌藥物費用647vs1014美元(P=0.01)?？咕幬锉┞兜南鄬︼L(fēng)險為0.39(95%CI： O.36～0.42，P<0.01)，絕對風(fēng)險下降50%，病死率、急性加重率和再住院率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。上述試驗表明，根據(jù)PCT水平指導(dǎo)的抗菌藥物治療具有與傳統(tǒng)抗菌藥物治療相似的療效，而抗菌藥物使用明顯減少[4]。ProHOSP 是一項隨機、對照、多中心性研究，納入了1359例患者，結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)治療比較，PCT指導(dǎo)的抗菌藥物治療在病死率、ICU再住院率、并發(fā)癥發(fā)生率以及再次使用抗菌藥物方面差異均不顯著，而抗菌藥物暴露天數(shù)顯著降低(50.4%)[15]。Schuetz等[16]報道血清PCT的動態(tài)監(jiān)測還可以減少AECOPD患者因過度使用抗菌藥物而引起的細(xì)菌耐藥和抗菌藥物副反應(yīng)的發(fā)生。2011年GOLD指南建議抗菌藥物選擇應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)谹ECOPD細(xì)菌流行情況及藥敏試驗結(jié)果，經(jīng)驗治療的藥物包括氨基青霉素/克拉維酸鉀、大環(huán)內(nèi)酯、四環(huán)素等，可根據(jù)患者吞咽能力和藥代動力學(xué)參數(shù)采用口服或靜脈注射。

綜上所述，PCT作為炎性標(biāo)志物，既可以指導(dǎo)抗菌藥物合理使用，改善患者病情和預(yù)后，同時也可以避免抗菌藥物過度使用，從而降低住院費用，減少細(xì)菌耐藥性的發(fā)生，對于老年AECOPD患者具有一定臨床意義。

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