老年冠心病患者服用替格瑞洛與氯吡格雷出血風(fēng)險(xiǎn)比較

程慶強(qiáng)，高 潔，呂中華，耿曉雯，任藝虹

(解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100853)

在冠心病治療過(guò)程中，抗血小板聚集十分關(guān)鍵。根據(jù)美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟聯(lián)合會(huì)(American College of Cardiology/American Heart Association，ACC/AHA)指南[1,2]推薦，雙聯(lián)抗血小板藥物是急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后患者的基礎(chǔ)用藥，這些藥物能夠預(yù)防冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)血栓和減少缺血性心血管不良事件的發(fā)生。目前臨床上常用的雙聯(lián)抗血小板治療方案主要為阿司匹林(aspirin)聯(lián)合一種血小板P2Y12受體抑制劑，如氯吡格雷(clopidogrel)、替格瑞洛(ticagrelor)等。但雙聯(lián)抗血小板同時(shí)也增加了出血風(fēng)險(xiǎn)[3]。特別是替格瑞洛，雖然在預(yù)防支架內(nèi)血栓和缺血性心血管事件方面優(yōu)于氯吡格雷，但出血的風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)更高[4]。另外，高齡也是增加出血風(fēng)險(xiǎn)的因素之一[5]。目前關(guān)于我國(guó)≥70歲老年冠心病患者院外服用替格瑞洛與氯吡格雷出血風(fēng)險(xiǎn)比較的臨床報(bào)道尚少。因此，本研究旨在比較≥70歲老年冠心病患者院外長(zhǎng)期服用替格瑞洛與氯吡咯雷的出血風(fēng)險(xiǎn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究連續(xù)入選2014年1月至2015年3月期間在解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科因ACS住院并行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)的患者597例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥70歲；(2)規(guī)律服用雙聯(lián)抗血小板藥物≥6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病；(2)晚期惡性腫瘤；(3)因口服華法林等藥物影響凝血機(jī)制；(4)嚴(yán)重肝、腎功能不全、嚴(yán)重感染；(5)院外6個(gè)月內(nèi)自行停服雙聯(lián)抗血小板藥物或服用藥物劑量不符。根據(jù)選擇的雙聯(lián)抗血小板方案分為兩組：替格瑞洛組(同時(shí)服用替格瑞洛和阿司匹林，n=99)和氯吡格雷組(同時(shí)服用氯吡格雷和阿司匹林，n=498)。

1.2 方法

1.2.1 服用方法 阿司匹林片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司)100 mg，1次/d；替格瑞洛片(阿斯利康制藥有限公司)90 mg，2次/d；氯吡格雷片(賽諾菲安萬(wàn)特制藥有限公司)75 mg，1次/d。

1.2.2 觀察指標(biāo) 分析兩組患者的性別、年齡、吸煙、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、既往病史、血小板計(jì)數(shù)、血脂、凝血功能、血清肌酐、估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)等指標(biāo)及主要用藥情況。

1.2.3 隨訪 通過(guò)門診或電話隨訪1年，1次/3個(gè)月。內(nèi)容包括：(1)是否遵醫(yī)囑堅(jiān)持服用雙聯(lián)抗血小板藥物；(2)有無(wú)出血情況，出血類型及部位；(3)是否存活，是否再次住院及死亡或住院原因；(4)對(duì)于隨訪中行血栓彈力圖(thrombelastograghy，TEG；Haemoscope公司，美國(guó))檢測(cè)的患者，分析二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)抑制率和ADP誘導(dǎo)的最大振幅(ADP induced maximum amplitude，MAADP)。

1.3 相關(guān)定義

1.3.1 出血定義 根據(jù)出血部位不同，將出血分為鼻出血、牙齦出血、皮膚淤斑、消化道出血(嘔血、便血或大便潛血陽(yáng)性)、眼底出血、顱內(nèi)出血、尿道出血、呼吸道出血等。

1.3.2 出血類型 根據(jù)出血學(xué)術(shù)研究會(huì)(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)出血標(biāo)準(zhǔn)[6]將出血分為5種類型。(1)Ⅰ型：患者無(wú)需因此就醫(yī)或住院的非活動(dòng)性出血，如皮膚淤斑、血腫、牙齦出血、鼻出血、痔瘡出血、少量血尿或鏡下血尿、黑便等。(2)Ⅱ型：有明顯活動(dòng)性出血，需要內(nèi)科干預(yù)，但尚未達(dá)到以下Ⅲ～Ⅴ型標(biāo)準(zhǔn)。(3)Ⅲ型：① 3a型，明顯出血致血紅蛋白水平降低<30～50 g/L；②3b型，明顯出血致血紅蛋白水平降低≥50 g/L，心臟壓塞，需要外科手術(shù)干預(yù)或控制的出血(除外牙齒、鼻部、皮膚和痔瘡)；③3c型，顱內(nèi)出血(不包括腦微量出血和出血性轉(zhuǎn)化，包括椎管內(nèi)出血)，損害視力的眼內(nèi)出血。(4)Ⅳ型：冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass graft，CABG)相關(guān)出血。(5)Ⅴ型：致死性出血。本研究只搜集Ⅰ型和Ⅱ型兩種出血類型。

1.3.3 MAADP治療窗 MAADP檢測(cè)在31～47 mm之間，雙抗藥物發(fā)揮最大的療效和安全性；MAADP<31 mm 時(shí)易發(fā)生出血事件；MAADP>47 mm時(shí)易發(fā)生血栓事件[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

替格瑞洛組患者的年齡顯著低于氯吡格雷組，而B(niǎo)MI則顯著增高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表1)。

2.2 兩組患者隨訪及預(yù)后的比較

隨訪時(shí)間為9～14(11.6±2.3)個(gè)月。替格瑞洛組和氯吡格雷組因缺血再入院者分別為2例(2.0%)和16例(3.2%)，非出血死亡者分別為 3例(3.0%)和12例(2.4%)，發(fā)生出血事件者分別為25例(25.3%)和72例(14.5%)。兩組患者間再入院發(fā)生率(P=0.751)和非出血死亡發(fā)生率(P=0.719)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是替格瑞洛組患者出血事件的發(fā)生率顯著高于氯吡格雷組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008)，且替格瑞洛組和氯吡格雷組中Ⅰ型出血分別為23例(23.3%)和68例(13.7%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015)，而Ⅱ型出血分別為2例(2.0%)和4例(0.8%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.261)。

2.3 兩組患者TEG結(jié)果比較

用藥期間共有263例患者行TEG檢測(cè)，其中替格瑞洛組77例(出血21例和未出血56例)，氯吡格雷組186例(出血30例和未出血156例)。與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組患者的ADP抑制率顯著增加[(80.29±20.67)%vs(61.65±26.81)%，P<0.001]、MAADP顯著降低[(25.28±14.28)vs(36.41±16.20)mm，P<0.001]。替格瑞洛組中MAADP<31 mm 的患者(68.8%vs40.3%，P<0.001)以及此類患者中發(fā)生出血事件者(24.5%vs10.7%，P=0.037)均顯著多于氯吡格雷組。

表1 基線資料比較

BMI: body mass index; DM: diabetes mellitus; TC: total cholesterol; TG: triglycerides; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; PT: prothrombin time; APTT: activated partial thromboplastin time; SCr: serum creatinine; eGFR: estimated glomerular filtration rate; ACEI: angiotensin converting enzyme inhibitor; CCB: calcium channel blocker; PPI: proton pump inhibitor

2.4 出血事件獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析

將性別、年齡、BMI等因素納入logistic回歸模型分析，結(jié)果表明低BMI和高血壓病是≥70歲老年冠心病患者發(fā)生出血風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

表2 出血事件的多因素logistic回歸分析

OR: odds ratio; CI: confidence interval; BMI: body mass index; DM: diabetes mellitus; eGFR: estimated glomerular filtration rate

3 討 論

隨著我國(guó)人口老齡化的到來(lái)，發(fā)生ACS和行PCI的老年患者越來(lái)越多。ACC/AHA建議[1,2]，為預(yù)防支架內(nèi)血栓形成和缺血性心血管事件的發(fā)生，PCI術(shù)后應(yīng)常規(guī)口服12個(gè)月的雙聯(lián)抗血小板藥物。目前，臨床上對(duì)氯吡格雷和替格瑞洛的應(yīng)用較為廣泛，但氯吡格雷需要經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)換成活性代謝產(chǎn)物，起效較慢，且與血小板P2Y12受體結(jié)合具有不可逆性[8]，再加上老年患者藥物代謝能力下降，抗血小板反應(yīng)性隨之降低[9]。替格瑞洛及其主要代謝產(chǎn)物能夠可逆地、直接與血小板P2Y12受體結(jié)合，更快、更強(qiáng)效地抑制血小板聚集，從而更有效地減少老年冠心病患者缺血性不良事件的發(fā)生[10]。

然而有研究發(fā)現(xiàn)[3]，雙聯(lián)抗血小板治療增加了出血風(fēng)險(xiǎn)，且會(huì)持續(xù)整個(gè)治療期間。CHARISMA研究指出[11]，雙聯(lián)抗血小板治療期間的第1年出血風(fēng)險(xiǎn)增加最大，主要出血事件與死亡率密切相關(guān)。馮雪等[12]對(duì)2004例服用雙聯(lián)抗血小板聚集藥物的患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，消化道出血率高達(dá)7.1%。PLATO研究[4]證明口服替格瑞洛比氯吡格雷的出血發(fā)生率更高，以發(fā)生非活動(dòng)性出血為主，并未增加如顱內(nèi)出血等致死性出血和主要出血不良事件的發(fā)生率。但這些研究均以報(bào)道主要出血或次要出血事件(如消化道出血等)為主，未報(bào)道輕微的表淺出血(如皮下淤斑、手術(shù)切口出血等)發(fā)生情況。而B(niǎo)en-Dor等[13]指出雙聯(lián)抗血小板治療期間，輕微出血發(fā)生率高達(dá)28.9%。BARC將這些非活動(dòng)性出血納入Ⅰ型出血類型[6]。本研究中，替格瑞洛組和氯吡格雷組出血事件均以Ⅰ型出血為主，前者出血事件發(fā)生率明顯高于后者，而兩者BARCⅡ型出血事件發(fā)生率無(wú)明顯差異。Waksman等[14]指出這些輕微出血事件雖然與遠(yuǎn)期死亡率無(wú)明顯相關(guān)，但會(huì)導(dǎo)致患者提早結(jié)束雙聯(lián)抗血小板治療，從而增加發(fā)生支架內(nèi)血栓的危險(xiǎn)。因此應(yīng)對(duì)這些出血事件予以充分關(guān)注。

TEG是臨床上檢測(cè)PCI術(shù)后缺血性和出血性事件的重要手段，可根據(jù)其結(jié)果調(diào)整藥物種類或用藥劑量，能夠明顯減少血栓和出血事件的發(fā)生率和死亡率[15]。氯吡格雷和替格瑞洛作為ADP受體阻滯劑，觀察指標(biāo)主要為MAADP和ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率。多項(xiàng)研究[10,16,17]證實(shí)，口服替格瑞洛患者TEG檢測(cè)的ADP 抑制率明顯高于口服氯吡格雷患者。Gurbel等[7]專家提出MAADP治療窗為31～47 mm，在此治療窗內(nèi)，雙聯(lián)抗血小板藥物發(fā)揮最大的療效和安全性；MAADP>47 mm時(shí)易發(fā)生血栓事件；MAADP<31 mm時(shí)易發(fā)生出血事件。本研究顯示，與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組患者的ADP抑制率顯著增加。替格瑞洛組中MAADP<31 mm的患者以及此類患者中發(fā)生出血事件者均顯著高于氯吡格雷組。提示臨床醫(yī)師可根據(jù) TEG結(jié)果調(diào)整雙聯(lián)抗血小板藥物劑量或方案，從而減少出血事件的發(fā)生。

在本研究中，多因素logistic回歸分析提示雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)，低BMI和高血壓病是老年冠心病患者發(fā)生出血事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Mak等[18]研究發(fā)現(xiàn)低BMI增加了出血風(fēng)險(xiǎn)，且與發(fā)生主要心血管事件相關(guān)。Kelly等[19]研究提示，超重或者肥胖患者服用抗血小板藥物時(shí)不能充分達(dá)到血小板抵抗作用。冠心病合并高血壓病的患者，因高血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)可增加內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能損傷，在此基礎(chǔ)上聯(lián)用抗血小板藥物會(huì)進(jìn)一步增加出血風(fēng)險(xiǎn)[14]。因此對(duì)于BMI較低或患有高血壓病的老年患者選擇雙聯(lián)抗血小板治療方案時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎選擇替格瑞洛。

總之，對(duì)于老年冠心病患者，服用替格瑞洛比服用氯吡格雷的出血事件發(fā)生率高，因此選用雙聯(lián)抗血小板治療方案時(shí)應(yīng)充分考慮出血危險(xiǎn)因素及個(gè)體化，并行TEG監(jiān)測(cè)，以避免或減少出血事件的發(fā)生。本研究屬于單中心小樣本研究，尚需進(jìn)一步的多中心大樣本研究加以佐證。

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