磁共振成像在抑郁癥中的研究進展

邱麗華，龔啟勇

磁共振成像在抑郁癥中的研究進展

邱麗華1，2，龔啟勇1*

抑郁癥為常見的精神疾病，但其病因及發(fā)病機制尚不清楚。隨著磁共振序列及計算機技術的不斷發(fā)展，對抑郁癥的診斷、治療及病理機制研究均取得了一些進展，本文就磁共振結構及功能成像在抑郁癥中的應用進展作一綜述，以期揭示抑郁癥潛在病理學基礎及其發(fā)病機制。

抑郁癥；磁共振成像，功能；彌散張量成像；灌注加權成像；磁共振波譜成像；血氧水平依賴

抑郁癥為常見的精神疾病，主要表現(xiàn)為情緒低落，快感缺失，易怒，注意力不集中，食欲及睡眠異常(植物神經(jīng)癥狀)[1]。盡管對抑郁癥的治療手段在不斷進步，但由于抑郁癥高發(fā)病率(約1/5的人在一生中會經(jīng)歷抑郁發(fā)作[2])、高自殺率(據(jù)統(tǒng)計抑郁癥患者終身自殺風險約6%，高出普通人群約20倍[3-4])，給個人和社會帶來巨大影響。

由于抑郁癥狀和病因的差別，以及抑郁癥患者的負罪感及自殺行為等在動物模型中均無法復制，因此對抑郁癥的病因及病理生理還缺乏完全系統(tǒng)的了解。近年來，神經(jīng)影像的不斷發(fā)展，特別是磁共振新技術的出現(xiàn)和不斷發(fā)展，并逐步應用于抑郁癥的研究，在抑郁癥的診斷、治療及病理機制研究中取得了一些進展。無論是結構還是功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)研究，均試圖闡明抑郁癥患者的腦形態(tài)及功能變化，以及這些變化與臨床癥狀、治療的關系。本文就磁共振結構及功能成像在抑郁癥中的研究成果進行綜述。

1 磁共振腦結構成像在抑郁癥中的應用

1.1 抑郁癥患者腦灰質結構的研究

抑郁癥患者的腦灰質結構異常在文獻中已有廣泛報道，對抑郁癥患者腦灰質結構的研究既有用感興趣的方法也有用基于體素形態(tài)學分析(voxel-based morphometry，VBM)，同時由于患者的異質性，如發(fā)病年齡、病程長短、藥物治療等因素的差異，導致研究結果并不一致。即使在最常報道的腦區(qū)其研究結果也有差異。例如，對抑郁癥海馬體積研究的Meta分析[5]的研究結果表明，由于年齡、性別分布的差異，首次抑郁發(fā)作的年齡、發(fā)作次數(shù)、對藥物的反應不同，研究結果亦有差異，經(jīng)權重平均后顯示抑郁癥患者左側海馬體積較對側下降約8%，而右側海馬體積下降約10%，對異質性的原因進行分析后經(jīng)Meta回歸發(fā)現(xiàn)抑郁發(fā)作次數(shù)與右側海馬的體積下降有關。由于以往研究多以慢性患者為主要研究對象，以首發(fā)未用藥患者作為研究對象的試驗極少。四川大學華西醫(yī)院對首發(fā)未用藥抑郁癥VBM研究發(fā)現(xiàn)雙側海馬體積均下降[6]。杏仁核作為情緒調節(jié)的核心結構，其在抑郁癥中報道的體積結果亦很不一致。在首發(fā)抑郁癥[7]及青年女性抑郁癥的研究中發(fā)現(xiàn)杏仁核體積增加[8]，而另一篇對未用藥女性抑郁癥的研究卻發(fā)現(xiàn)杏仁核體積下降[9]，Meta分析[10]的結果提示杏仁核體積在抑郁癥患者與正常對照組間無明顯差異。采用經(jīng)顱磁刺激的方法對抑郁癥患者進行治療隨訪發(fā)現(xiàn)治療1周及4周后，患者的海馬及杏仁核的體積明顯增加[11]，提示抑郁癥患者的海馬及杏仁核的體積隨著病情的發(fā)展及治療可產(chǎn)生動態(tài)變化。而近期研究[12]發(fā)現(xiàn)有自殺企圖的抑郁癥患者左側角回及右側小腦的灰質體積下降，且左側角回的灰質體積與貝克絕望量表(beck hopelessness scale)成反相關，與尋求社會支持量表(seeking social support subscale)成正相關，提示下降的左側角回的灰質體積可能是抑郁癥患者自殺的生物學標記。

抑郁癥患者報道體積下降最明顯的區(qū)域是左前扣帶(anterior cingulate cortex，ACC)腹側胼胝體下方(subgenual ACC，Sg ACC)，主要位于Brodmman 24、25區(qū)，在疾病早期及抑郁高風險人群亦發(fā)現(xiàn)此區(qū)體積下降[13-16]，在動物模型中發(fā)現(xiàn)慢性鋰劑治療具有很強的神經(jīng)營養(yǎng)作用，可增加前膝下扣帶及前額葉的皮質體積[17-18]。

目前對腦結構的研究主要集中在對灰質體積進行研究，然而文獻研究發(fā)現(xiàn)大腦皮層的灰質體積與皮層厚度及表面面積相關，且與表面面積關系更為密切，而這3個形態(tài)學參數(shù)由不同的遺傳因素決定，因此分別對這幾個形態(tài)學進行研究更有助于發(fā)現(xiàn)不同基因所引起的形態(tài)學變化。對家族性高風險抑郁人群的研究發(fā)現(xiàn)右側大腦半球外側面的皮質變薄可增加發(fā)生抑郁的風險[19]。對老年性抑郁的皮層厚度研究發(fā)現(xiàn)的結果也不一致，兩篇文獻[20-21]發(fā)現(xiàn)老年性抑郁的皮層厚度與正常對照相比無明顯變化 ，而另一篇文獻[22]則發(fā)現(xiàn)未用藥遲發(fā)性老年性抑郁的前扣帶嘴部、眶額內側皮質、前額葉背外側皮質、顳上、中回皮質及后扣帶皮質的皮層厚度與正常對照相比變薄，同時發(fā)現(xiàn)顳葉內側、扣帶峽部及楔前葉的皮層厚度與記憶功能相關。有作者[23]對病程相對較長的首發(fā)抑郁癥患者進行研究，發(fā)現(xiàn)顳極、前后扣帶的皮層厚度增加，而眶額內側回的皮層厚度變薄。而筆者前期對首發(fā)未治療成人抑郁癥患者的皮層厚度進行研究[24]則發(fā)現(xiàn)右側大腦半球多個腦區(qū)的皮層厚度增加，且發(fā)現(xiàn)右側額中回的皮層厚度與抑郁評分呈負相關。同時，對灰質體積進行研究也發(fā)現(xiàn)多個腦區(qū)的灰質體積增加。

綜合上述關于腦灰質結構的研究，筆者推測，抑郁癥患者灰質體積及皮層厚度的改變是一個動態(tài)變化的過程，與正常對照相比，疾病早期灰質體積及皮層厚度的增加是患者對維持自身正常功能的代償反應，隨著病情的加重，病程的延長，機體失代償，出現(xiàn)灰質體積及皮層厚度的下降，而經(jīng)過治療后，某些腦區(qū)的灰質體積及皮層厚度將會逐步恢復至正常水平。對抑郁癥患者進行長期縱向隨訪及治療前后的隨訪研究有助于進一步觀察腦灰質體積及皮質厚度的動態(tài)變化過程。

1.2 彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)

由于DTI能從分子水平反映腦組織，特別是白質纖維的生理及病理信息，因而也被廣泛應用于抑郁癥的研究中。DTI可顯示神經(jīng)纖維結構及走行，并可提供量化的功能參數(shù)值，如部分各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)值、表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值等。Nobuhara等[25]發(fā)現(xiàn)老年性抑郁癥患者額顳葉的FA值明顯下降，并且額下回的FA值與抑郁的嚴重程度相關。另一組較大樣本量研究老年性抑郁[26]的FA值改變發(fā)現(xiàn)右側前扣帶、雙側額上回及左側額中回的FA值下降，而ADC值無明顯變化。即使在抑郁緩解期老年性抑郁患者也仍表現(xiàn)出多處腦區(qū)的FA值下降，推測這些腦區(qū)的FA值下降與抑郁緩解期仍表現(xiàn)出來的認知功能損害相關[27]。而對青少年抑郁的DTI研究[28]發(fā)現(xiàn)右側大腦半球連接Sg ACC到杏仁核的FA值下降。抑郁癥常發(fā)現(xiàn)額葉FA值降低，估計額葉FA值降低與情感淡漠以及快感缺失等臨床癥狀相關。盡管多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的額葉白質存在異常，但每篇文獻報道的具體腦區(qū)并不一致，估計與不同的研究納入的抑郁癥患者的年齡、性別、病程、是否用藥、掃描設備及采用的分析方法不同有關。對首發(fā)未用藥成人抑郁的研究[29]發(fā)現(xiàn)抑郁組左側內囊前肢、右側海馬旁回、左側后扣帶的FA值下降，進一步分析發(fā)現(xiàn)左側內囊前肢的FA值與抑郁的嚴重程度相關，此研究結果說明在抑郁癥早期就已經(jīng)存在腦白質微結構的異常。本研究中心前期采用DTI技術，對成人重癥抑郁癥患者和正常對照者的白質結構進行比較，發(fā)現(xiàn)有自殺傾向的重度抑郁癥患者從內囊前肢到左內側額葉皮質、眶額葉及丘腦的投射纖維較沒有自殺傾向的抑郁癥患者更明顯，提示白質微結構的改變，可預測抑郁癥患者的自殺行為[30]。而DTI成像還可用于觀察抗抑郁治療的療效，Nobuhara[25]用DTI成像對電休克治療的抗抑郁效果進行了全程觀察。Jorgensen[11]用經(jīng)顱磁刺激的方法判斷治療前后大腦DTI的改變，發(fā)現(xiàn)治療一周后海馬區(qū)的FA值下降。近期發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者額枕下束、鉤束及丘腦前輻射的FA值下降，且這些區(qū)域的FA值與血清的皮質醇水平呈負相關[31]。盡管如此，這些研究尚處于起步階段，如何提高DTI成像的空間分辨率，如何解決纖維束交叉對纖維追蹤帶來的影響仍是需要克服的問題。

2 功能磁共振成像在抑郁癥中的應用研究

2.1 灌注加權成像(perfusion weighted imaging，PWI)

PWI是通過特定方法標記血液，并采用快速成像方法(通常使用EPI掃描序列)獲得圖像的一種成像技術，用以評價組織微循環(huán)的灌注情況，即組織的毛細血管床的功能狀態(tài)。動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)是對動脈血做磁標記作為內源性對比劑，對灌注進行定量測量，除了可測量腦血流量(cerebral blood fow，CBF)、腦血容量(cerebral blood volume，CBV)等以外，還可以監(jiān)測藥物或其他治療性措施對腦血流的影響。ASL的優(yōu)點是完全無創(chuàng)，可以更精確地評估腦血流，并且可對同一個患者重復使用，但方法較復雜，信噪比較低，易受磁化率偽影影響，因此，ASL技術更適合對患者進行長期追蹤研究。

2006年，Clark等[32]將該技術首次用于較小樣本抑郁癥患者的研究中，發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪后的患者其內額葉的血流灌注增加，左側扣帶回腹側血流降低，而這一區(qū)域血流的降低與患者臨床癥狀的改善密切相關。而對慢性難治性抑郁的研究[33]發(fā)現(xiàn)抑郁組與正常對照組相比雙側前膝下扣帶、左側前額葉背內側皮質、左前扣帶、左側殼核、蒼白球、杏仁核的灌注增加。筆者所在研究中心的研究發(fā)現(xiàn)難治、非難治抑郁的灌注成像[34]亦有差異，非難治性抑郁與對照組相比左前額葉灌注減少而邊緣-紋狀體區(qū)域灌注增加，難治性抑郁灌注減少的區(qū)域主要位于雙側額葉、丘腦區(qū)，而非難治性抑郁與難治性抑郁相比顯示邊緣-紋狀體區(qū)灌注增加。上述研究說明ASL技術可用于對難治非難治患者進行區(qū)分，并可用于對抑郁癥進行縱向隨訪研究。目前，該技術的應用尚處于初級階段，隨著該技術的日趨完善，其在抑郁癥中將具有更廣泛的應用前景。

2.2 磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)

MRS技術是利用磁共振中的化學位移現(xiàn)象來測定分子組成及空間構型的一種方法，是測定活體內某一特定組織區(qū)域化學成分的惟一的無損傷技術。MRS對一些疾病的病理生理變化、早期診斷、預后和療效的判斷都有非常重要的意義，現(xiàn)用于MRS檢測的核素有1H、13C、19F、23Na、31P，隨著MRS技術的成熟，現(xiàn)已越來越多地應用于臨床特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

在對抑郁癥的研究中，MRS也發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的多個腦區(qū)代謝異常，如Kumar等[35]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者左側前額葉背外側Cho/Cr、mI/Cr值明顯高于對照組，而NAA/Cr比值無統(tǒng)計學意義。而鄒可等[36]采用MRS對難治性抑郁癥患者的研究則發(fā)現(xiàn)對照組左側海馬NAA/Cr明顯高于右側(P＜0.005)，患者組雙側海馬NAA/Cr的差異無統(tǒng)計學意義。對抑郁癥患者MRS研究發(fā)現(xiàn)在前額葉背內側、背外側和枕葉皮質[37-38]區(qū)域的γ氨基丁酸(GABA)減少，由于GABA主要位于GABA胺能神經(jīng)元內，所以前額葉背前外側減少的GABA與在此區(qū)發(fā)現(xiàn)的GABA胺能神經(jīng)元數(shù)目減少相一致[39]。Schur[40]發(fā)現(xiàn)與正常對照相比，處于發(fā)作期的抑郁癥患者GABA減少，而處于緩解期的抑郁癥患者GABA水平無明顯差異。抑郁癥患者中還發(fā)現(xiàn)前額葉背內側、背前外側及腹內側的谷氨酸(Glu)和谷氨酰氨(Gln)峰下降，此結果與尸檢發(fā)現(xiàn)的相同區(qū)域的細胞內谷氨酸和谷氨酰氨減少一致[38]。用波譜進行定量的研究是目前的研究熱點，傳統(tǒng)的MRS研究均基于對某一代謝產(chǎn)物與其他代謝產(chǎn)物的比值進行研究。這樣的結果不客觀且易受到生理、病理等因素的干擾。目前LC-model是比較常用的定量分析代謝產(chǎn)物的軟件，但其價格較昂貴，且其定量的準確性依賴于基礎集(其生成非常麻煩)，限制了其廣泛應用。

2.3 血氧水平依賴的腦功能成像(blood oxygen level dependent functional MRI，BOLD fMRI)

磁共振功能成像是通過刺激特定感官，引起大腦皮層相應部位的神經(jīng)活動(功能區(qū)激活)，并通過磁共振圖像來顯示的一種研究方法。作為一種無創(chuàng)的可在活體進行研究的方法，磁共振BOLD成像在抑郁癥中也得到了廣泛應用。靜息態(tài)是指受試者安靜地躺在掃描儀中，不給受試者任何特別的任務，受試者也不用做任何反應，主要反映受試者大腦的自發(fā)活動狀態(tài)。

局部一致性(regional homogeneity，ReHo)方法假設腦功能區(qū)域在特定條件下體素有更多的時間一致性，通過計算腦功能區(qū)每個體素與周圍體素在時間序列上的一致性，算出該體素的肯德爾和諧系數(shù)，即為該體素的Reho值，患者腦功能區(qū)Reho值發(fā)生增高或減低常提示腦功能區(qū)神經(jīng)元活動異常。謝生輝等[41]使用ReHo方法對首發(fā)抑郁癥進行研究發(fā)現(xiàn)與正常對照組比較，首發(fā)抑郁癥患者組既存在ReHo顯著高于正常對照組的腦區(qū)，亦存在ReHo顯著減低的腦區(qū)。低頻振幅(amplitude of low frequence fuctuation，ALFF)通過對fMRI 數(shù)據(jù)進行傅立葉轉換及統(tǒng)計運算，能夠計算出大腦每個體素的低頻振蕩幅度，可從能量角度反映每個體素在靜息狀態(tài)下自發(fā)活動水平。運用ALFF方法對首發(fā)抑郁癥進行分析發(fā)現(xiàn)抑郁癥組同時存在ALFF值顯著升高及減低的腦區(qū)[42]。靜息態(tài)功能連接從一定程度上反映結構連接，靜息態(tài)功能連接的分析方法在抑郁癥等精神疾病中也得到了廣泛應用。近期發(fā)表的一項前瞻性研究[43]發(fā)現(xiàn)右側顳前上皮質與膝下扣帶回皮層及鄰近隔區(qū)、右側腹核、屏狀核、右側顳頂聯(lián)合的功能連接增加可預測抑郁癥的復發(fā)風險。

Fitzgerald等[44]分別從靜息態(tài)、情緒刺激及對治療的反應(包括藥物治療、電休克治療、心理治療以及經(jīng)顱磁刺激)幾個方面進行了Meta分析，在采用靜息態(tài)功能成像的研究中，抑郁癥患者與正常對照相比激活下降的腦區(qū)包括前膝下扣帶、后扣帶、雙側額中回、島葉和左側顳上回，過度激活的腦區(qū)則主要位于腦深部結構以及皮層下區(qū)域。在針對治療反應的研究中，治療后腦功能激活增加的區(qū)域位于殼核和皮質區(qū)，激活下降的區(qū)域主要位于腦深部結構、前扣帶、膝下扣帶、前額內下皮質和左側額上回。在部分采用情緒圖片作為任務刺激的研究中，抑郁癥患者在高興刺激、悲傷或負性刺激時與正常人相比亦發(fā)現(xiàn)多個不同腦區(qū)的激活增加或下降。從Meta分析可以看出，fMRI可對抑郁癥的診斷、治療及預后的判斷提供很大的幫助。

綜上所述，磁共振多項無創(chuàng)新技術的發(fā)展，使我們能夠從結構、功能及代謝各個方面對抑郁癥進行廣泛而深入的研究。這些技術對抑郁癥的診斷、治療前評估和療效評價將起到重要的作用。雖然這些技術尚有不足之處，聯(lián)合應用多種成像方法(多模態(tài)成像)能揚長避短，提供更多的生理及病理狀態(tài)下的大腦結構、功能及代謝信息[45]。盡管對抑郁癥患者進行多模態(tài)成像研究并不少見，但不同模態(tài)的研究結果尚難互相映證，解釋起來相對困難，因此，關于多模態(tài)研究結果的文章極少。筆者相信，通過對這些技術的不斷完善及計算機技術的不斷發(fā)展，采用多模態(tài)、大樣本、多中心及縱向隨訪研究，將有助于進一步了解抑郁癥的發(fā)病機制及隨病情變化的病理生理改變。

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Research progress of magnetic resonance imaging in major depressive disorder

QIU Li-hua1,2, GONG Qi-yong1*1Huaxi MR Research Center (HMRRC), West China Hospital of Sichuan University, Chengdu 610041, China
2Department of Radiology, the Second People’s Hospital of Yibin, Yibin 644000, China

Major depressive disorder (MDD) is a common mental disease, but its etiology and pathogenesis is not clear. Along with the continuous development of MRI sequences and computer technology, some progresses have been made in the diagnosis, treatment and pathogenesis of MDD. In this paper, we summarized the application and progress of magnetic resonance structural and functional imaging in MDD, in order to reveal potential pathological basis and pathogenesis.

Depression; Magnetic resonance imaging, functional; Diffusion tensor imaging; Perfusion weighted imaging; Magnetic resonance spectroscopy; Blood oxygen level dependent

中國博士后科學基金第58批面上資助項目(編號：2015M582554)；四川省衛(wèi)生和計劃生育委員會科研課題(編號：150251)；宜賓市科技局重點項目(編號：2015SF030)

1.四川大學華西醫(yī)院臨床磁共振研究中心，成都 610041

2.宜賓市第二人民醫(yī)院放射科，宜賓644000

龔啟勇，E-mail：qygong05@126.com

2016-08-10

接受日期：2016-09-20

R445.2；R749.4

A

10.12015/issn.1674-8034.2016.10.014邱麗華, 龔啟勇. 磁共振成像在抑郁癥中的研究進展. 磁共振成像, 2016, 7(10): 791-796.

*Correspondence to: Gong QY, E-mail: qygong05@126.com

Received 10 Aug 2016, Accepted 20 Sep 2016

ACKNOWLEDGMENTS This work was supported by 58th batches Chinese Postdoctoral Science Foundation (No. 2015M582554); Sichuan provincial health and Family Planning Commission (No. 150251) and Science and Technology Bureau of Yibin city (No. 2015SF030).