p53參與代謝調(diào)控的研究進展

陳珂丁艷平王建林邵寶平

（1. 蘭州大學生命科學學院，蘭州 730000；2. 西北師范大學生命科學學院，蘭州 730070）

p53參與代謝調(diào)控的研究進展

陳珂1丁艷平2王建林1邵寶平1

（1. 蘭州大學生命科學學院，蘭州 730000；2. 西北師范大學生命科學學院，蘭州 730070）

p53作為腫瘤抑制因子，其不僅參與遺傳毒性應激調(diào)節(jié)，而且在代謝平衡調(diào)控中也發(fā)揮重要作用。當機體或細胞處于不同生理逆境時，活化的p53通過參與糖代謝、脂肪酸代謝、ROS水平等相關(guān)調(diào)節(jié)信號通路影響各種代謝途徑，進而通過誘導細胞周期阻滯、修復、衰老或凋亡的發(fā)生，最終調(diào)控機體或細胞產(chǎn)生代謝應激?？偨Y(jié)了近年來p53途徑的相關(guān)報道，對p53與癌癥、代謝綜合證的關(guān)系進行了闡述，以期為進一步理解p53參與的代謝調(diào)控提供參考。

p53；代謝應激；能量代謝；代謝調(diào)控

眾所周知，p53作為一個腫瘤抑制因子，在抑制癌癥的發(fā)生與發(fā)展的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用［1］。近年來，大量研究表明，p53作為細胞應激應答的關(guān)鍵組成部分，其將會被遺傳毒性損傷、癌基因活化、正常細胞間接觸減少、營養(yǎng)物質(zhì)匱乏或缺氧等應激信號激活［2］；且p53介導的應激應答效應取決于細胞類型、環(huán)境及應激的持續(xù)時間、程度和起源；而嚴重或持久不可逆的損傷應激，如極度基因毒性損傷或癌基因活化，會誘發(fā)p53調(diào)控的細胞死亡或衰老，這些應答將有效清除被損傷的細胞，限制可遺傳基因損傷的不良積累，進一步抑制惡性損傷的發(fā)展；但溫和的應激也會誘發(fā)p53介導的應激應答，包括修復和防止損傷，如p53將會降低ROS水平參與抗氧化應答，或誘導一個短暫的細胞周期阻斷而參與其DNA損傷修復，使細胞能在損傷修復之前安全地存活。此外，短暫的代謝應激，如可利用的氧和養(yǎng)分的波動也會引發(fā)更多p53參與的適應性反應，在該過程中，p53誘導代謝重構(gòu)并促進分解代謝，而協(xié)調(diào)減少細胞的增殖和生長［3，4］。

綜上所述，p53參與的代謝調(diào)控作為p53應答的重要部分不僅有助于維持正常細胞代謝的動態(tài)平衡，也有助于控制癌癥的發(fā)展。在整個生命進程中，通過代謝或其它應激信號激活p53的機制是復雜的，同樣，在代謝調(diào)控中p53的活化效應也是復雜的，其介導調(diào)控決定的細胞命運是通過轉(zhuǎn)錄依賴還是獨立反應調(diào)節(jié)，是根據(jù)p53的表達水平、轉(zhuǎn)錄后修飾以及與其他蛋白質(zhì)和轉(zhuǎn)錄因子的相互作用來判斷的。本綜述對p53參與的代謝過程，包括對糖代謝、脂肪酸代謝、ROS產(chǎn)生的調(diào)節(jié)進行討論，并闡述了p53與癌癥、代謝綜合癥的關(guān)系，旨為進一步探討癌癥和糖尿病、肥胖癥等代謝相關(guān)嚴重威脅人類健康疾病的發(fā)病機理提供理論依據(jù)。

1 p53的生理代謝調(diào)控

1.1 p53與細胞代謝感受器

p53與細胞代謝感受器mTOR互作，發(fā)揮其重要作用。mTOR蛋白是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，是細胞生長和增殖的正調(diào)節(jié)器，在糖尿病、衰老及癌癥的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用［5］。這一蛋白在細胞內(nèi)存在兩種多聚蛋白復合物亞型，即mTORC1和mTORC2［6］，其中mTORC1 由 mTOR蛋白和分別對復合體起正負調(diào)節(jié)作用的 Raptor 和Deptor 等附屬蛋白組成［7］。研究表明，mTORC1通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)翻譯合成、線粒體合成、脂質(zhì)合成及細胞自噬參與細胞生長和能量代謝的調(diào)控［8］。例如，mTORC1通過磷酸化S6K和4E-BP1控制蛋白質(zhì)合成可影響細胞增殖、生長和生存［9，10］。mTORC2應答生長因子，并在細胞骨架發(fā)生、細胞生存及細胞代謝的調(diào)控中發(fā)揮著重要作用［10］。mTORC1在適宜的生長環(huán)境（充足的營養(yǎng)、氧氣和能量）和促進細胞分裂的有絲分裂原中是較活躍的；反之，在營養(yǎng)、氧氣或能量缺乏并發(fā)生細胞應激時，mTORC1會被抑制，此時將會在細胞分裂中誘發(fā)遺傳毒性損傷［11］，在該過程中，p53應激信號通路不僅參與mTORC1活性的調(diào)控，而且與mTORC1信號途徑有多重交叉互作，為細胞穩(wěn)態(tài)提供了一個完整的調(diào)控網(wǎng)絡系統(tǒng)。

一般情況下，p53是通過活化來應答細胞應激的，活化的p53通過激活AMPK、抑制mTOR來關(guān)閉細胞的生長、分裂及其不利的能量損耗；在DNA損傷時，p53會活化下游的Sestrin1/2抑制mTORC1的效應器4E-BP1［12］；而p53刪除或失活增強mTOR活性［13］。除此之外，AMPK不僅在p53的下游，而且在其上游也發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，即在遺傳毒性損傷應激或非遺傳毒性損傷應激的p53激活中，AMPK不僅可被上游p53激活來抑制mTORC1；且在劇烈應激下，AMPK會在p53上游，通過Ser15磷酸化誘導mTORC1的抑制與AMPK依賴的p53活化同時發(fā)生作用［14］。在該信號通路中，存在一個p53依賴的G1-S檢驗點，即當細胞能量供給不足以維持細胞分裂的大量需求時阻止細胞進入S期，導致細胞周期阻滯。此外，AMPK可以通過各種機制激活p53［15］，作用于mTOR，其激活p53的能力與組織特異性和環(huán)境因素相關(guān)。同樣，mTORC1不僅在p53下游起作用，而且也可影響p53的活性［16］。AKT介導的衰老發(fā)生是由mTORC1依賴的p53翻譯和p53蛋白的穩(wěn)定性調(diào)控的［17］，其表明致瘤信號可以通過mTOR激活p53。當細胞處于強烈應激應答時，AMPK和mTOR共同參與的反饋機制等同于一個短暫的、自限性p53協(xié)同應答機制。例如，5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸（AICAR，一種AMPK激活劑）可以激活p53，表明該自限回饋回路在活化AMPK的同時也觸發(fā)了p53的快速活化（經(jīng)過Ser15絲氨酸磷酸化）和mTOR的抑制，最終關(guān)閉p53翻譯［18］。綜上所述，在不同應激狀態(tài)下和/或不同類型細胞中，p53和mTOR間的相互作用模式不同。

1.2 p53與碳代謝

p53參與糖酵解、氧化磷酸化及磷酸戊糖途徑的調(diào)節(jié)［19］。一方面，p53作為腫瘤抑制因子，通過多重機制減少需氧糖酵解和促進氧化磷酸化來抑制沃伯格效應。促進糖酵解途徑第三步的磷酸果糖酶是由糖代謝機制中各種代謝物變構(gòu)調(diào)節(jié)的，其代謝物包括ATP、檸檬酸鹽和乳酸，而磷酸果糖酶可直接抑制PFK1，而PFK1又可被AMP和果糖-2，6-二磷酸激活。p53在該信號通路中發(fā)揮著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，即p53通過上調(diào)TIGAR的表達而降低糖分解速率，同時促進糖酵解且將其中間產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到預定的磷酸戊糖途徑。此外，在該通路中p53對糖酵解酶具有抑制作用［20，21］。例如，在成纖維細胞中，p53不僅對促進3-磷酸甘油酯轉(zhuǎn)變成2-磷酸甘油酯的磷酸甘油酸酯變位酶具有下調(diào)作用［22］，而且對丙酮酸脫氫酶2的表達也有負調(diào)控作用，使丙酮酸脫氫酶活性降低，進一步使丙酮酸轉(zhuǎn)變成乙酰輔酶A［23］；p53與p10的共丟失會通過提高己糖激酶HK2的選擇性上調(diào)HK2介導的有氧糖酵解水平，而促進腫瘤發(fā)展［24］。另一方面，p53通過調(diào)節(jié)糖酵解酶而抑制葡萄糖的攝取降低胞內(nèi)葡萄糖水平。同時，p53還可直接下調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運體GLUT1和GLUT4的表達［25］，如在HCC細胞中，CD147可以通過PI3K/ Akt/MDM2途徑下調(diào)p53，即通過p53依賴性GLUT1的下調(diào)抑制糖酵解［26］；或者通過調(diào)節(jié)NF-κB通路來調(diào)節(jié)糖酵解通量［27］；且在缺氧條件下，由p53阻止乳酸外流誘發(fā)的單羧酸轉(zhuǎn)運體1表達的下調(diào)同樣會降低糖酵解速率［28］。此外，氧化應激是通過激活磷酸戊糖途徑來增加NADPH產(chǎn)物和增強抗氧化能力的，且其中間產(chǎn)物TIGAR在抗氧化應激［21］、代謝應激［29，30］及缺氧應激［31］中均發(fā)揮著重要作用。有趣的是，p53也可通過抑制癌細胞中PPP途徑來遏制自身生長和增殖必須基礎物質(zhì)的生產(chǎn)，而阻礙腫瘤的發(fā)展；能通過結(jié)合6-磷酸葡萄糖脫氫酶抑制PPP途徑［32，33］；p53參與氧化磷酸化核心組成成分細胞色素c氧化酶2合成的轉(zhuǎn)錄激活，并在細胞色素c氧化酶復合物組裝的調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而p53對糖酵解通量的限制與驅(qū)動氧化磷酸化的能力是平行的，其后者在線粒體完整的維持中發(fā)揮著重要作用［34］；除了促進氧化磷酸化之外，p53還可通過增加TCA循環(huán)速率及轉(zhuǎn)錄抑制蘋果酸酶1和酶2的表達，來抑制TCA循環(huán)的中間產(chǎn)物在下游生物合成途徑和NADPH產(chǎn)生中的利用［35］。p53限制糖酵解、增強氧化磷酸化的作用反映出它在溫和、短暫的代謝應激下幫助維持胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的功能。

1.3 p53與脂肪酸代謝

p53通過激活脂肪酸氧化和抑制脂肪酸合成而發(fā)揮負調(diào)控器作用，其中主要是通過作用于GAMT、AMPK、CPT-1等調(diào)控脂肪酸代謝［36］。在“胚胎成纖維細胞被誘導分化成脂肪細胞”模型系統(tǒng)中，p53作為一個脂肪生成負調(diào)節(jié)器發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)作用，其中p53的活化會抑制脂肪細胞的分化［37］，而p53的敲除會增加脂肪的積累［38］。然而，重要的是，在動物細胞中，p53作為核心因子之一參與了一個復雜的、受多方位干預的抗脂肪合成的作用機制。大量研究表明，脂代謝主要是由mTOR通路調(diào)控的，且該通路與提供脂質(zhì)合成基礎物質(zhì)的糖酵解和磷酸戊糖途徑密切相關(guān)。因此，p53可以通過干預mTOR通路及其相關(guān)代謝途經(jīng)而間接參與脂肪合成調(diào)控。同時，在蛋白和基因表達調(diào)控的脂代謝中，p53可以直接發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用［39］。例如，p53直接誘導負責將脂肪酸轉(zhuǎn)移到線粒體中進行脂肪酸氧化的肉堿乙酰轉(zhuǎn)移酶蛋白的表達［40］；p53調(diào)節(jié)負責參與決定細胞脂質(zhì)合成狀態(tài)基因表達的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子；在低糖應激應答中，p53可通過直接上調(diào)誘導GAMT的表達而促進脂肪酸氧化［41］。此外，RP-MDM2-p53通路在維持肝臟脂質(zhì)平衡的調(diào)控中發(fā)揮著重要作用，其中p53通過直接激活并作用于MCD，而使線粒體脂肪酸攝取增多［42］；而mTORC1的活性下調(diào)可使p53TSD/-鼠皮下脂肪減少［43］。

1.4 p53與ROS

在氧化應激中，無論是可修復的ROS損害還是不可修復而利用細胞清除的ROS損害，p53均參與了上述氧化損傷消除的調(diào)節(jié)，但其作用途經(jīng)是不同的。若損傷短暫可修復時，p53會起用一套抗氧化應答機制，其大多數(shù)與糖或脂代謝有關(guān)。例如，通過TIGAR活化的磷酸戊糖途徑產(chǎn)生NADPH促進細胞抗氧化劑谷胱甘肽的合成；有趣的是，p53也可在絲氨酸剝奪后的核苷酸合成中直接促進谷胱甘肽合成，而在代謝應激中積極控制ROS水平［4］。此外，p53作為轉(zhuǎn)錄因子，通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控激活抗氧化基因而修復ROS損傷。例如，p53可誘導sestrin家族成員［44］、乙醛脫氫酶［45］等抗ROS蛋白的表達；也可抑制NOS2［46］和COX2［47］親氧化蛋白的表達。

另一方面，當損傷不可修復時，p53會喚起親氧化劑功能及其它功能，確保受損傷細胞死亡［48］。例如，在該細胞凋亡過程中，p53能激活脯氨酸氧化酶而抑制鐵氧化還原蛋白還原酶類的蛋白表達直接或通過轉(zhuǎn)錄抑制而參與抗氧化反應［49］；在ROS誘導的應激中，p53也可以通過抑制胱氨酸吸收介導細胞死亡或凋亡［50］。雖然，一般而言“p53促氧化功能與增加細胞的死亡有關(guān)”；但是，p53調(diào)控的ROS水平卻被增殖或細胞死亡信號負反饋調(diào)控的ROS需求所復雜化。例如，p53激活產(chǎn)生ROS的一氧化氮合酶復合物的能力與調(diào)節(jié)細胞增值、生存的氧化還原敏感的信號轉(zhuǎn)導相關(guān)聯(lián)［51］。到目前為止，雖然應激導致不同p53依賴ROS應答的區(qū)別還尚未完全明晰，但p53和其他蛋白質(zhì)及轉(zhuǎn)錄因子的互作極有可能是調(diào)節(jié)這一過程的關(guān)鍵因素，且p53的轉(zhuǎn)錄后修飾或表達水平可能影響這種互作類型。例如，在生理狀態(tài)下，p53的低基礎水平可以增加過氧化氫酶活性并減少ROS；反之，p53被基因毒性壓力激活時抑制過氧化氫酶活性，成為親氧化劑狀態(tài)［52］。

2 p53的病理代謝調(diào)控

2.1 p53與瘤細胞代謝

近年來，研究表明代謝改變是腫瘤發(fā)展必不可少的重要環(huán)節(jié)，瘤細胞依賴代謝改變來重塑自身生長和生存的微環(huán)境［53，54］；且已有大量研究發(fā)現(xiàn)，p53參與糖酵解、氧化磷酸化、磷酸戊糖途徑、脂質(zhì)合成及活性氧生成的代謝調(diào)控是p53作為腫瘤抑制因子的核心機制［55］。例如，在p53缺失而表達p533KD的小鼠中，雖未能啟用p53依賴的細胞周期阻滯、凋亡及衰老的抑制調(diào)控，但因p533KD保留了WTp53的代謝功能，通過調(diào)節(jié)p53依賴的代謝靶基因如GLS2、GLUT3及TIGAR，而導致ROS水平、糖攝取及糖分解通量的降低，進一步抑制了早期腫瘤的發(fā)生［56］。重要的是，最近一項研究通過p53調(diào)節(jié)的TCA循環(huán)酶可強烈誘導細胞衰老，進一步強調(diào)p53在腫瘤抑制中經(jīng)典功能和代謝功能是相互依存的，但其代謝抑制更加重要［35］。然而，p53通過代謝調(diào)控是如何抑制腫瘤發(fā)生與發(fā)展的？到目前為止，已有研究表明，p53主要是通過調(diào)控相關(guān)代謝通路及途經(jīng)阻止遺傳毒性損傷的累積抑制腫瘤的。例如，p53通過調(diào)控mTOR和AMPK通路降低ROS水平、恢復氧化還原平衡能力以及活化自噬來清除衰老和發(fā)生機能障礙的細胞器，也通過IGF-1/AKT/mTOR通路對細胞生長起負調(diào)控作用［57，58］，進一步抑制細胞的生長和增殖；在甲狀腺瘤中，p53的激活可引發(fā)p53反應而抑制腫瘤發(fā)展；但p53的丟失會導致mTOR通路的顯著激活而促進腫瘤發(fā)展［59］。重要的是，p53可直接抵制惡性轉(zhuǎn)化和癌發(fā)展極為關(guān)鍵的代謝轉(zhuǎn)化。例如，p53可通過減弱糖酵解和促進氧化磷酸化直接抵消沃伯格效應；p53可通過調(diào)節(jié)磷酸戊糖途徑、反向脂肪酸合成及FAO的活動，直接抑制相關(guān)合成代謝而阻止更多脂肪的生成。

但是，在腫瘤細胞代謝調(diào)控中，p53作為一把雙刃劍，除了抑制腫瘤的發(fā)生與發(fā)展外，在部分代謝環(huán)節(jié)和部分類型腫瘤中可促進腫瘤細胞的存活和生長。例如，p53通過降低ROS水平而增強腫瘤細胞的抗氧化應激能力；p53也可通過限制糖酵解而促進糖酵解中間產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到有益于腫瘤細胞生長的合成代謝途徑，如磷酸戊糖途徑。同樣，在代謝應激條件下，p53誘導的細胞自噬會促進腫瘤細胞的存活，且p53可保護瘤細胞免受葡萄糖或絲氨酸匱乏引起的代謝應激損傷［3，4］。有趣的是，p53因靶蛋白的不同也具有雙重作用。例如，p53調(diào)節(jié)的CPT1C 的過表達會在葡萄糖匱乏或缺氧時增強癌細胞的存活能力［40］；p53調(diào)節(jié)的TIAGR在缺氧時會增強PPP和HK2的活性［31］，而進一步會抵抗放療引起的DNA損傷和衰老［60］。除此之外，p53會因自身堿基缺失、錯義突變等因素導致其功能喪失［61］，且p53突變是不同類型腫瘤發(fā)生的常見誘因之一［62］。p53的突變不僅導致該蛋白丟失經(jīng)典的腫瘤抑制功能，還可誘發(fā)獨立于p53的促癌功能，即通過促進腫瘤脂代謝、增強糖酵解、增強磷酸戊糖途徑及降低有氧呼吸［63］，而進一步促進瘤細胞增殖、入侵、轉(zhuǎn)移、血管生成和藥物抗性［64-66］。綜上所述，p53與瘤細胞代謝緊密相關(guān)，對其所參與代謝途徑的研究將促進對腫瘤這一疾病的防控。

2.2 p53與代謝綜合癥

p53在代謝疾病中的作用機制是復雜的，其與細胞所處的微環(huán)境密切相關(guān)。例如，在營養(yǎng)過剩后，高脂質(zhì)誘導氧化應激水平的上升會導致p53活化，該活化的p53通過增加脂質(zhì)分解而減少脂質(zhì)積累［39］；在肥胖相關(guān)的肝脂肪變性和慢性酒精肺病模型中，肝的p53水平是高的［67］，其進一步通過p53敲除或化學抑制均會減輕其臨床癥狀；在脂肪變性模型中，p53的抑制會減少甘油三酸脂的積累，而進一步促進肝臟的FAO［68］；且p53的抑制會提高遺傳性肥胖大鼠的胰島素敏感性；而在高脂肪飲食模型中，p53的缺失會導致肝臟脂肪積累的增加和身體肥大［38］；糖尿病鼠模型中，p53調(diào)節(jié)的葡萄糖代謝改變肝臟胰島素敏感性［69］。此外，最新研究表明高脂喂養(yǎng)模型中，p53 R72型（72位為精氨酸）鼠表現(xiàn)出更為嚴重的糖尿病癥狀，且p53的靶基因Tnf 和 Npc1/1均參與該過程的調(diào)節(jié)［70］。有趣的是，p53對于白色脂肪和肝臟中 ghrelin的活化是必須的，其可導致脂肪合成和脂肪基因表達水平的變化［71］。因此，p53在代謝疾病中的作用機制不僅具有組織特異性，而且還依賴多變的應激類型。

3 小結(jié)

綜上所述，p53在細胞處于逆境的代謝調(diào)控中發(fā)揮著獨特作用，其代謝功能不僅是抑制腫瘤還是維持正常胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)所必要的。盡管大量研究已表明，在應激狀態(tài)下，p53通過調(diào)節(jié)糖酵解速率、磷酸戊糖途徑來增加NADPH產(chǎn)物、增強抗氧化能力，也通過與細胞代謝感受器mTOR蛋白互作調(diào)控脂肪酸代謝及ROS水平，還通過與細胞中的關(guān)鍵信號通路（AMPK、Akt等）互作而活化p53靶蛋白來應答代謝應激；且p53抑制腫瘤的經(jīng)典功能與其促進細胞死亡或抑制細胞增殖有關(guān)；而調(diào)節(jié)多種代謝途徑，如平衡糖酵解及氧化磷酸化、限制ROS產(chǎn)生等作用均有助于細胞適應溫和代謝應激。但是，到目前為止，在正常生理應激狀態(tài)或病理狀態(tài)下，p53參與細胞代謝調(diào)控的分子機理仍需深層次探討，以p53為靶點的疾病治療藥物仍是研究熱點。

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（責任編輯 李楠）

Research Progress on p53-involved Metabolic Regulation

CHEN Ke1DING Yan-ping2WANG Jian-lin1SHAO Bao-ping1
（1. School of Life Sciences，Lanzhou University，Lanzhou 730000；2. School of Life Sciences，Northwest Normal University，Lanzhou 730070）

As a tumor suppressor，p53 not only is involved in the stress regulation of genetic toxicity，but also plays an important role in the regulation of metabolic balance. When the cells are in different physiological stresses，the activated p53 will affect various metabolic pathways by participating in the regulations of glucose metabolism，fatty acid metabolism，and ROS level. Consequently，the metabolic stress was generated by firstly inducing the occurrence of cell cycle arrest，repair，senescence or apoptosis and finally regulating the organisms and cells. This review summarized the current advances of p53 pathxxray, and discussed the role that p53 played in cancer and metabolic syndrome, which might benefit the study of p53 involved in metabolic regulation.

p53；metabolic stress；energy metabolism；metabolic regulation

10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2016.11.007

2016-07-04

國家自然科學基金項目（31000190，31060141），神經(jīng)科學國家重點實驗室開放課題（SKLN-20151305）

陳珂，女，碩士研究生，研究方向：高原神經(jīng)生物學；E-mail：chenk2014@lzu.edu.cn

邵寶平，副教授，碩士生導師，研究方向：高原動物適應性機理；E-mail：shaobp@lzu.edu.cn