結(jié)締組織病并發(fā)中毒性表皮壞死松解癥患者臨床特點(diǎn)

楊華夏，邊賽男，曾月平，趙麗丹，吳慶軍，張　烜，張奉春

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730)

中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)是重癥藥疹的一種，皮疹表現(xiàn)為紅斑，斑上發(fā)生大小不等的松弛性水泡及表皮松解，尼氏征陽(yáng)性。TEN與Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)為同一疾病譜的不同階段，若表皮剝脫范圍大于全身體表面積的30%，且有黏膜受累，則為TEN；皮膚受累范圍小于10%為SJS；10%～30%為TEN及SJS重疊[1]。TEN發(fā)病率低，死亡率高。結(jié)締組織病(connective tissue diseases，CTD)病情復(fù)雜，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)患者可有各種皮疹表現(xiàn)。皮損呈CTD的TEN樣皮膚表現(xiàn)或CTD伴發(fā)TEN，均給診斷及治療帶來困難。本研究回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院CTD并發(fā)TEN住院患者的臨床資料，尋找有意義的臨床特點(diǎn)，以利于早期診斷、早期治療和改善患者預(yù)后。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象

北京協(xié)和醫(yī)院1990年1月1日至2015年9月30日診斷為CTD合并TEN的住院患者。

TEN診斷標(biāo)準(zhǔn)：皮疹表現(xiàn)為紅斑，斑上發(fā)生大小不等的松弛性水泡及表皮松解，尼氏征陽(yáng)性。表皮剝脫范圍大于全身體表面積的30%，92%～100%患者有黏膜受累，通常在2個(gè)或更多部位(如口唇、眼部、生殖器)[1]。

CTD診斷標(biāo)準(zhǔn)：SLE(2009年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)修訂標(biāo)準(zhǔn))、原發(fā)性干燥綜合征(2012年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)分類標(biāo)準(zhǔn))、多發(fā)性肌炎(1975年Bohan和Peter診斷標(biāo)準(zhǔn))、未分化結(jié)締組織病(患者臨床癥狀及血清學(xué)檢查異常提示結(jié)締組織病，但不能滿足某一種結(jié)締組織病的診斷標(biāo)準(zhǔn))[2]。

研究方法

檢索北京協(xié)和醫(yī)院病案室1990年1月1日至2015年9月30日診斷為CTD并發(fā)TEN的住院患者?；仡櫺苑治龌颊叩牟±Y料，包括臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、治療及結(jié)局。

依據(jù)TEN評(píng)分判斷患者TEN嚴(yán)重程度，包括7個(gè)參數(shù)：(1)年齡>40歲；(2)心率>120次/min；(3)并發(fā)癌癥或血液系統(tǒng)腫瘤；(4)表皮剝脫>10%體表面積；(5)血尿素氮>10 mmol/L；(6)血糖>14 mmol/L；(7)血二氧化碳含量<20 mmol/L[3]。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié)　　果

一般資料

共納入7例CTD并發(fā)TEN患者，其中男性1例，女性6例，中位年齡42歲，四分位間距28～54歲。診斷SLE者3例(42.9%)，多發(fā)性肌炎1例(14.3%)，干燥綜合征1例(14.3%)，未分化結(jié)締組織病2例(28.6%)。CTD病程中位時(shí)間為12個(gè)月，IQR 6～36個(gè)月(表1)。

TEN與藥物相關(guān)性

發(fā)生TEN前，3例患者(42.9%)均有非甾體抗炎藥物使用史，2例患者(28.6%)有抗癲癇藥物使用史，2例患者(28.6%)有抗生素使用史，1例患者(14.3%)有抗病毒藥物使用史。使用可疑藥物至出現(xiàn)皮疹中位時(shí)間3 d，四分位間距1～10 d(表1)。

發(fā)生TEN時(shí)CTD活動(dòng)狀態(tài)

CTD活動(dòng)度方面，TEN發(fā)生時(shí)6例(85.7%)CTD病情穩(wěn)定，僅1例(14.3%)疾病活動(dòng)。2例未分化結(jié)締組織病患者及1例原發(fā)性干燥綜合征患者紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、免疫球蛋白等炎癥指標(biāo)基本正常，無明顯臟器受累，考慮疾病不活動(dòng)。僅1例多發(fā)性肌炎患者有肌痛、肌無力、肌酶升高和炎性指標(biāo)增高，處于疾病活動(dòng)狀態(tài)(表1)。

TEN嚴(yán)重度評(píng)估

7例患者的TEN評(píng)分為(2±1)分(表1)。

實(shí)驗(yàn)室檢查、治療和結(jié)局

7例患者中，抗核抗體(anti-nuclear antibody，ANA)陽(yáng)性6例(85.7%)，抗SSA陽(yáng)性4例(57.1%)。7例患者均接受大劑量激素及免疫球蛋白治療。5例(71.4%)好轉(zhuǎn)，2例(28.6%)死亡(死亡原因?yàn)橹匕Y感染)。TEN評(píng)分高者預(yù)后差(表1)。

討　　論

檢索PubMed，資料完整的CTD并發(fā)TEN病例共29例[1，4-21]，其中女性26例，男性2例，1例未知；中位年齡43歲，四分位間距26～53歲。CTD診斷包括SLE 27例(93%)，其中1例繼發(fā)干燥綜合征；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)2例(7%)；其中1例有肺鱗癌病史，考慮TEN為副腫瘤綜合征相關(guān)。8例(28%)在TEN起病前有藥物誘發(fā)因素，可能的誘發(fā)藥物包括抗生素(SLE，4例)、非甾體抗炎藥(SLE，3例，均同時(shí)使用抗生素)、抗結(jié)核藥(SLE，1例)、中藥(SLE，1例)、別嘌呤醇(SLE，1例，同時(shí)使用抗生素及非甾體抗炎藥)、阿達(dá)木單抗(RA，1例)、來氟米特(RA，1例)。糖皮質(zhì)激素和靜脈用人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulins，IVIG)為主要治療藥物。隨訪結(jié)局，25例好轉(zhuǎn)，3例死亡，1例不詳(表2)。

表1　7例CTD并發(fā)TEN患者臨床資料

續(xù)表1

CTD：結(jié)締組織?。籔M：多發(fā)性肌炎；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；UCTD：未分化結(jié)締組織?。籶SS：原發(fā)性干燥綜合征；SCORTEN：中毒性表皮壞死松解癥評(píng)分；IVIG：靜脈用人免疫球蛋白；ANA：抗核抗體；dsDNA：雙鏈DNA；抗RNP抗體：抗核糖體蛋白抗體；*以等量潑尼松計(jì)：潑尼松5 mg=氫化可的松20 mg=可的松25 mg=甲潑尼龍4 mg=地塞米松0.75 mg

TEN為藥疹中最重的一型，臨床少見但死亡率很高，TEN的死亡率在3.2%～90%[22]。CTD并發(fā)TEN相對(duì)少見，多為藥物誘發(fā)。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，導(dǎo)致SJS和TEN最常見的藥物為抗生素、非甾體抗炎藥類和抗癲癇藥[23]。有研究報(bào)道82例SJS和TEN患者的資料提示，常見藥物為非甾體抗炎藥類(38%)、抗癲癇藥(22%)、抗生素類(17%)，其中卡馬西平為最常見藥物(18%病例由該藥引發(fā))[24]。本研究總結(jié)7例CTD并發(fā)TEN患者的資料，3例在TEN前有非甾體抗炎藥使用史，2例有抗癲癇藥物使用史，2例有抗生素使用史，1例有抗病毒藥物使用史，與上述藥物譜相符。TEN評(píng)分能有效地反映TEN患者的預(yù)期死亡率，符合其中0～1個(gè)危險(xiǎn)因素提示死亡率為3.2%，2個(gè)危險(xiǎn)因素為12.1%，3個(gè)危險(xiǎn)因素為35.3%，4個(gè)危險(xiǎn)因素為58.3%，5個(gè)或更多危險(xiǎn)因素則為90%[3]。本組7例患者中2例死亡，TEN評(píng)分分別為2分和4分，TEN評(píng)分高者預(yù)后差。

CTD包括SLE、干燥綜合征、RA等多種疾病，本研究結(jié)果提示，并發(fā)TEN的CTD以SLE多見，與文獻(xiàn)報(bào)道[1，4-21]相一致。關(guān)于TEN與SLE的關(guān)系有待討論，TEN是SLE的皮膚表現(xiàn)或者TEN是SLE原發(fā)病基礎(chǔ)上因藥物誘發(fā)所致說法不一。皮膚紅斑狼瘡(cutaneous lupus erythematosus，CLE)是SLE僅次于關(guān)節(jié)的受累器官，通常CLE無重要內(nèi)臟器官受累，但是少部分仍可能致命。TEN樣的皮膚表現(xiàn)可統(tǒng)稱為表皮松解凋亡急性綜合征(acute syndromes of apoptotic Pan-epidermolysis，ASAP)，包括單純的TEN、TEN樣急性皮膚狼瘡(TEN-like ACLE)、TEN樣急性移植物抗宿主病(TEN-like acute GVSHD)和TEN樣假性卟啉病(TEN-like pseudoporphyria)[19]。TEN多由藥物或感染誘發(fā)，但若無上述因素則可能與疾病本身，如SLE有關(guān)[25]。SLE相關(guān)的大皰樣皮疹包括：(1)TEN樣急性皮膚狼瘡(TEN-like ACLE)，常與ANA、抗Ro、抗dsDNA有關(guān)；(2)TEN樣亞急性皮膚狼瘡(TEN-like SCLE)，常與抗SSA、抗SSB抗體有關(guān)；(3)發(fā)生于SLE的TEN[19]。臨床的準(zhǔn)確診斷依靠詳細(xì)的用藥史回顧及狼瘡活動(dòng)度評(píng)估，單純組織病理不能區(qū)分是由狼瘡原發(fā)病活動(dòng)或是由藥物所致[25]。TEN黏膜受累較TEN樣ACLE廣泛，且手掌、腳掌受累較TEN樣ACLE多見；TEN可并發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞升高，而TEN樣ACLE多并發(fā)抗體陽(yáng)性；TEN樣ACLE常由強(qiáng)烈紫外線暴露后引發(fā)[19]。文獻(xiàn)復(fù)習(xí)共29例CTD并發(fā)TEN患者，9例患者可能為藥物誘發(fā)。20例無明確高危藥物應(yīng)用史，均為TEN樣皮膚狼瘡表現(xiàn)。這與本研究總結(jié)的病例均為藥物誘發(fā)不同?？赡芘c本研究為單中心研究，病例數(shù)偏少有關(guān)。

表2　本研究病例與文獻(xiàn)報(bào)道病例特點(diǎn)比較

SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；ANA：抗核抗體；IVIG：靜脈用人免疫球蛋白；*以中位年齡(歲)表示

TEN治療的藥物選擇主要包括糖皮質(zhì)激素和IVIG，IVIG證據(jù)等級(jí)稍高，建議總量為2～3 gkg；沖擊或大劑量糖皮質(zhì)激素證據(jù)等級(jí)偏低，爭(zhēng)議較多，可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)[24，26]。北京協(xié)和醫(yī)院總結(jié)82例SJSTEN經(jīng)驗(yàn)提示，早期使用激素患者可獲益，激素聯(lián)合IVIG優(yōu)于單用激素，對(duì)TEN評(píng)分大于0的患者建議早期使用IVIG且總量超過2gkg[24]。本研究納入的病例在大劑量激素及IVIG使用后多數(shù)皮損恢復(fù)，并發(fā)嚴(yán)重感染者結(jié)局差。

[1]Yildirim Cetin G，Sayar H，Ozkan F，et al.A case of toxic epidermal necrolysis-like skin lesions with systemic lupus erythematosus and review of the literature[J]. Lupus，2013，22：839-846.

[2]Bodolay E，Csiki Z，Szekanecz Z，et al.Five-year follow-up of 665 Hungarian patients with undifferentiated connective tissue disease (UCTD)[J].Clin Exp Rheumatol， 2003，21：313-320.

[3]Bastuji-Garin S，F(xiàn)ouchard N，Bertocchi M，et al.SCORTEN：a severity score for toxic epidermal naerolysis[J].J Invest Dermatol，2000，115：149-153.

[4]Sato Y，Murata K，Sasaki A，et al.A case of antitubercular drug-induced toxicepidermal necrosis in a systemic lupus erythematosus patient during treatment for pulmonary tuberculosis[J]. Kekkaku，2014，89：807-812.

[5]Baker MG，Cresce ND，Ameri M，et al.Systemic lupus erythematosus presenting as Stevens-Johnson syndrometoxic epidermal necrolysis[J]. J Clin Rheumatol，2014，20：167-171.

[6]Rubio-González B，Angulo-Martínez L，Vanaclocha-SebastiánF，et al.Toxic epidermal necrolysis-like lesions as a manifestation of lupus erythematosus：the clinical picture of two cases[J]. Arthritis Rheumatol，2014，66：1607.

[7]Napolitano M，Giampetruzzi AR，Didona D，et al.Toxic epidermal necrolysis-like acute cutaneous lupus erythematosus successfully treated with a single dose of etanercept：report of three cases[J]. J Am Acad Dermatol，2013，69：303-305.

[8]Ryan E，Marshman G，Astill D.Toxic epidermal necrolysis-like subacute cutaneous lupus erythematosus[J]. Australas J Dermatol，2012，53：303-306.

[9]Mounach A，Rezqi A，Nouijai A，et al.Stevens-Johnson syndrome complicating adalimumab therapy in rheumatoid arthritis disease[J]. Rheumatol Int，2013，33：1351-1353.

[10] Ziemer M，Kardaun SH，Liss Y，et al.Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in patients with lupus erythematosus：a descriptive study of 17 cases from a national registry and review of the literature[J]. Br J Dermatol，2012，166：575-600.

[11] Konda S，F(xiàn)ernandez AP，Berman B，et al.Toxic epidermal necrolysis in the setting of systemic lupus erythematosus[J]. Int J Dermatol，2011，50：1270-1275.

[12] Lee HY，Tey HL，Pang SM，et al.Systemic lupus erythematosus presenting as Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis：a report of three cases[J]. Lupus，2011，20：647-652.

[13] Hemmige V，Jenkins E，Lee JU，et al.Toxic epidermal necrolysis (TEN) associated with herbal medication use in a patient with systemic lupus erythematosus[J]. J Hosp Med，2010，5：491-493.

[14] Torchia D，Caproni M，Massi D，et al.Paraneoplastic toxic epidermal necrolysis-like subacute cutaneous lupus erythematosus[J]. Clin Exp Dermatol，2010，35：455-456.

[15] Cisneros CG，Romiti R，Santi CG，et al.Toxic epidermal necrolysis-like cutaneous lupus erythematosus：A series of three patients[J]. Acta Derm Venereol，2010，90：175-178.

[16] Hassikou H，El Haouri M，Tabache F，et al.Leflunomide-induced toxic epidermal necrolysis in a patient with rheumatoid arthritis[J]. Joint Bone Spine，2008，75：597-599.

[17] Paradela S，Martínez-Gómez W，F(xiàn)ernández-Jorge B，et al.Toxic epidermal necrolysis-like acute cutaneous lupus erythematosus[J]. Lupus，2007，16：741-745.

[18] Simsek I，Cinar M，Erdem H，et al.Efficacy of plasmapheresis in the treatment of refractory toxic epidermal necrolysis-like acute cutaneous lupus erythematosus[J]. Lupus，2008，17：605-606.

[19] Ting W，Stone MS，Racila D，et al.Toxic epidermal necrolysis-like acute cutaneous lupus erythematosus and the spectrum of the acute syndrome of apoptotic pan-epidermolysis (ASAP)：a case report，concept review and proposal for new classification of lupus erythematosus vesiculobullous skin lesions[J]. Lupus，2004，13：941-950.

[20] Jongen-Lavrencic M，Schneeberger PM，van der Hoeven JG.Ciprofloxacin-induced toxic epidermal necrolysis in a patient with systemic lupus erythematosus[J]. Infection，2003，31：428-429.

[21] Mandelcorn R，Shear NH.Lupus-associated toxic epidermal necrolysis：a novel manifestation of lupus?[J].J Am Acad Dermatol，2003，48：525-529.

[22] 陳金波，王寶璽，王宏偉，等.Stevens-Johnson綜合征及中毒性表皮壞死松解癥61例回顧性分析[J].中華皮膚科雜志，2008，41：542-545.

[23] French LE.Toxic epidermal necrolysis and Stevens Johnson syndrome：our current understanding[J].AIlergol Int，2006，55：9-16.

[24] Chen J，Wang B，Zeng Y，et al.High-dose intravenous immunoglobulins in the treatment of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in Chinese patients：a retrospective study of 82 cases[J].Eur J Dermatol，2010，20：743-747.

[25] Obermoser G，Sontheimer RD，Zelger B.Overview of common，rare and atypical manifestations of cutaneous lupus erythematosus and histopathological correlates[J].Lupus，2010，19：1050-1070.

[26] Schwartz RA，McDonough PH，Lee BW.Toxic epidermal necrolysis：Part Ⅱ.Prognosis，sequelae，diagnosis，differential diagnosis，prevention，and treatment[J].J Am Acad Dermatol，2013，69：187.e1-16.