運(yùn)動(dòng)誘發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)3例

鄧　珊，尹　佳

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科，北京 100730)

運(yùn)動(dòng)誘發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)(exercise-induced ana- phylaxis，EIA)是一種少見但威脅生命的疾病。不同于經(jīng)典的過敏性疾病，該病無致敏原，運(yùn)動(dòng)是其誘發(fā)因素，常在運(yùn)動(dòng)中或運(yùn)動(dòng)結(jié)束后出現(xiàn)過敏癥狀。臨床表現(xiàn)為全身蕁麻疹，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)休克、上呼吸道阻塞而危及生命，需要緊急治療。作為臨床醫(yī)生應(yīng)充分了解該病的特點(diǎn)，提高對該病的認(rèn)識(shí)，從而在臨床工作中做出正確診斷并給予患者恰當(dāng)?shù)纳钪笇?dǎo)。

對象和方法

對象

回顧性分析2014年1月至2015年8月北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科門診診治的3例EIA患者的臨床資料。

方法

記錄每例患者的基本信息、發(fā)病年齡、病程、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)和治療等資料。

EIA診斷：嚴(yán)重過敏反應(yīng)僅由運(yùn)動(dòng)或體力活動(dòng)所誘發(fā)，臨床癥狀與其他原因所致嚴(yán)重過敏反應(yīng)一致，可表現(xiàn)為皮膚瘙癢、面部潮紅、蕁麻疹、惡心、腹痛腹瀉、喉頭水腫、血壓下降，甚至休克；除外能引起上述癥狀的其他疾病。

結(jié)　　果

臨床特點(diǎn)

3例EIA患者中男1例，女2例，確診EIA的年齡為25～35歲。3例患者均以運(yùn)動(dòng)后反復(fù)蕁麻疹為首發(fā)癥狀，1～7年后進(jìn)展為嚴(yán)重過敏反應(yīng)；其中2例出現(xiàn)暈厥、血壓下降，1例出現(xiàn)惡心、腹痛癥狀。3例患者平素均體鍵，無濕疹、季節(jié)性鼻炎和哮喘病史，無食物、藥物過敏史。

3例患者常見吸入和食物變應(yīng)原皮膚試驗(yàn)和特異性IgE檢測均為陰性；總IgE和基礎(chǔ)類胰蛋白酶水平在正常范圍(表1)。3例患者診斷明確后，遵醫(yī)囑調(diào)整運(yùn)動(dòng)習(xí)慣，未再發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)。

典型病例介紹

例1男，35歲，反復(fù)運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)樣皮疹10余次，視物不清3～5次，休克2次，于2014年9月在協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科門診就診。16年前，患者于冬天參加1千米長跑，約0.5 h后出現(xiàn)全身皮膚發(fā)紅、瘙癢、蕁麻疹，風(fēng)團(tuán)直徑大于1 cm，休息后皮疹消失。此后運(yùn)動(dòng)時(shí)反復(fù)出現(xiàn)上述癥狀，多在打籃球時(shí)出現(xiàn)，天冷季節(jié)易發(fā)作。9年前，患者于海水中游泳后出現(xiàn)蕁麻疹，暈厥，無抽搐及大小便失禁，約2～3 min后自行蘇醒，口服抗組胺藥物皮疹消失。6年前，患者于打籃球時(shí)再次出現(xiàn)暈厥，入急診測血壓很低(具體值不詳)，未服藥自行緩解?；颊咦栽V癥狀和飲食無相關(guān)性，晨起空腹運(yùn)動(dòng)也可誘發(fā)癥狀；與運(yùn)動(dòng)量大小有關(guān)，常在打籃球、游泳、短跑至一定運(yùn)動(dòng)負(fù)荷后發(fā)病，天冷時(shí)易發(fā)作?；颊咴鴶?shù)次嘗試在空腹情況下跑步，均在運(yùn)動(dòng)后0.5 h左右出現(xiàn)蕁麻疹，停止運(yùn)動(dòng)后癥狀逐漸消失?；颊呱眢w健康，無季節(jié)性鼻炎和哮喘病史，無食物、藥物過敏史；無特殊藥物服用史。否認(rèn)家族有類似疾病史。

查體：心肺腹及全身皮膚未見異常。貼冰試驗(yàn)陰性。常見食物(牛奶、雞蛋、花生、大豆、小麥、肉類、蔬菜類等)過敏原點(diǎn)刺試驗(yàn)均陰性；吸入物(花粉、塵螨、霉菌)及可疑食物過敏原(魚、蝦、谷物、堅(jiān)果、蔬菜、海鮮等)特異性IgE(specific IgE，sIgE)均為0級(jí)，總IgE 8.3 kU/L；類胰蛋白酶1.55 μg/L(無過敏癥狀時(shí)檢測)。

表1　3例運(yùn)動(dòng)誘發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)患者的臨床特點(diǎn)

患者每次發(fā)病前均處于運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，晨起空腹運(yùn)動(dòng)也可誘發(fā)癥狀，故與飲食無相關(guān)性，且食物點(diǎn)刺試驗(yàn)及sIgE(魚、蝦、谷物、蔬菜、海鮮、堅(jiān)果等)均為陰性。雖未對其進(jìn)行運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)，但患者曾自行嘗試數(shù)次空腹情況下跑步，均誘發(fā)出蕁麻疹等皮膚黏膜癥狀，停止運(yùn)動(dòng)后上述癥狀改善，因此診斷考慮為運(yùn)動(dòng)誘發(fā)過敏反應(yīng)。囑患者降低運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度；運(yùn)動(dòng)過程中如出現(xiàn)皮膚瘙癢、蕁麻疹等早期過敏癥狀，立即停止運(yùn)動(dòng)，口服抗組胺藥物，若癥狀繼續(xù)加重，腎上腺素肌肉注射治療。截至投稿時(shí)間，患者調(diào)整運(yùn)動(dòng)習(xí)慣后未再出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)。

討　　論

EIA是一少見過敏性疾病，常在運(yùn)動(dòng)過程中(或運(yùn)動(dòng)結(jié)束后短時(shí)間內(nèi))發(fā)生過敏癥狀。Sheffer和Austen[1]于1980年首次報(bào)道了16例患者在運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為全身蕁麻疹、血管性水腫、腹痛、低血壓，并首次提出運(yùn)動(dòng)誘發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的概念。目前，關(guān)于EIA發(fā)病率的報(bào)道較少，Aihara等[2]對76 229名日本中學(xué)生采用問卷調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，EIA發(fā)病率為0.031%，男女發(fā)病率無明顯差別。我國尚無EIA病例報(bào)道。

EIA常見于青壯年，可能與這部分群體運(yùn)動(dòng)量較大有關(guān)。典型癥狀表現(xiàn)為疲勞、皮膚瘙癢、面部潮紅、蕁麻疹[3]，當(dāng)出現(xiàn)這些早期過敏癥狀時(shí)，若停止運(yùn)動(dòng)，癥狀可改善。如果繼續(xù)運(yùn)動(dòng)，可進(jìn)展為惡心、腹痛腹瀉、喉頭水腫、血壓下降，甚至休克，如不及時(shí)搶救，可能危及生命。也有關(guān)于EIA出現(xiàn)支氣管痙攣的文獻(xiàn)報(bào)道，但發(fā)生率低于其他過敏性疾病[1]。有些患者會(huì)在發(fā)作后出現(xiàn)頭痛，癥狀可持續(xù)數(shù)小時(shí)或數(shù)天[1]。

EIA可發(fā)生在運(yùn)動(dòng)中或運(yùn)動(dòng)結(jié)束后，90%發(fā)生在運(yùn)動(dòng)開始后的30 min內(nèi)[3]。任何形式的運(yùn)動(dòng)均可以引發(fā)EIA，對EIA患者而言，沒有絕對安全的運(yùn)動(dòng)。然而，低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可能相對安全，這類運(yùn)動(dòng)所致過敏反應(yīng)占EIA不到2%[3]。EIA患者并非每次運(yùn)動(dòng)均出現(xiàn)癥狀，有些患者在幾年中僅發(fā)生1次，而有些則會(huì)在每個(gè)月都發(fā)作1次甚至更頻繁[4]。大多數(shù)患者在首次發(fā)作前已運(yùn)動(dòng)數(shù)年而未發(fā)生過敏癥狀。提示可能還有其他因素參與EIA的發(fā)病，如藥物(非甾體抗炎藥、阿司匹林)、溫度過冷[5]或過熱、濕度過高、處于月經(jīng)前期或排卵期等[6]。本組2例患者在低溫環(huán)境下運(yùn)動(dòng)易誘發(fā)癥狀。

關(guān)于EIA發(fā)病機(jī)制的研究較少。根據(jù)已有的研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)后的EIA患者皮膚活檢可見肥大細(xì)胞內(nèi)相鄰顆粒融合及顆粒與細(xì)胞膜發(fā)生融合，細(xì)胞內(nèi)顆粒數(shù)量明顯減少[7]；血清中組胺和類胰蛋白酶水平升高[7-8]。由此提示，肥大細(xì)胞活化、脫顆粒，釋放血管活性物質(zhì)介導(dǎo)了EIA臨床癥狀的發(fā)生。肥大細(xì)胞可通過IgE依賴和非IgE依賴(細(xì)胞因子、環(huán)境因素、感染、藥物、物理性刺激等)途徑活化。EIA患者無過敏原，肥大細(xì)胞活化只能通過非IgE依賴途徑。目前認(rèn)為可能是由于運(yùn)動(dòng)或運(yùn)動(dòng)聯(lián)合其他協(xié)同因素促使肥大細(xì)胞活化、脫顆粒，導(dǎo)致過敏發(fā)生，但具體機(jī)制尚不清楚。目前，主要有以下幾種假說：(1)運(yùn)動(dòng)時(shí)產(chǎn)生酸性代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致血液和肌肉組織pH值降低，可能增大肥大細(xì)胞活性：Saki等[9]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)微環(huán)境pH值降至7.0時(shí)，肥大細(xì)胞可發(fā)生脫顆粒。運(yùn)動(dòng)對血pH值影響較弱，只有在高強(qiáng)度，長時(shí)間運(yùn)動(dòng)后，血pH值才會(huì)降至7.0；但局部肌肉組織pH值在低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)下可以顯著下降[10]。(2)高滲環(huán)境促使肥大細(xì)胞活化、脫顆粒：體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，滲透壓升至340 mOsm時(shí)嗜堿粒細(xì)胞釋放組胺增加；運(yùn)動(dòng)后機(jī)體的生理變化(出汗、血流重新分布等)可促使皮膚、胃腸道的局部組織滲透壓升高，肥大細(xì)胞活化[11-13]。(3)運(yùn)動(dòng)后體內(nèi)內(nèi)啡肽、胃泌素生成增多，促使肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒[14-16]。可見，EIA患者運(yùn)動(dòng)后易發(fā)生肥大細(xì)胞活化，而正常人運(yùn)動(dòng)后不發(fā)生上述反應(yīng)。研究者推測，這可能是由于EIA患者體內(nèi)肥大細(xì)胞的自身缺陷導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒閾值下降，但其細(xì)胞和基因水平的機(jī)制尚不清楚，還有待進(jìn)一步研究。

EIA尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要依靠臨床癥狀和詳細(xì)的病史提供診斷線索，并排除可能引起上述癥狀的其他疾病。詳細(xì)的皮膚查體非常必要，可以發(fā)現(xiàn)隱匿的色素性蕁麻疹(肥大細(xì)胞增多癥特異性皮疹)；暈厥患者應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)的心臟聽診以除外心律失常等心源性疾病。所有疑診患者需檢測其基礎(chǔ)類胰蛋白酶水平，因?yàn)镋IA患者類胰蛋白酶是正常的，升高提示存在肥大細(xì)胞疾病。運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)由于缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和癥狀再現(xiàn)性，并不推薦作為診斷EIA的常規(guī)檢測[17]。本病需與以下疾病相鑒別：(1)膽堿能性蕁麻疹：膽堿能性蕁麻疹是由于深部體溫升高所致，常見誘因有運(yùn)動(dòng)、洗熱水澡、飲酒等。典型皮疹為2～4 mm的小風(fēng)團(tuán)，部分會(huì)融合成片。極少數(shù)病例可以出現(xiàn)全身癥狀，如血管性水腫、呼吸道痙攣和休克。膽堿能性蕁麻疹與EIA的區(qū)別在于：膽堿能性蕁麻疹的誘因很多，運(yùn)動(dòng)僅是其中一個(gè)因素；而運(yùn)動(dòng)是EIA發(fā)生的唯一誘因。(2)食物依賴運(yùn)動(dòng)誘發(fā)過敏反應(yīng)(food-dependentexercise-induced anaphylaxis，F(xiàn)DEIA)：FDEIA是食物過敏的一種特殊類型，單獨(dú)進(jìn)食或運(yùn)動(dòng)不會(huì)導(dǎo)致過敏反應(yīng)，只有兩者聯(lián)合才引起發(fā)病，皮膚試驗(yàn)和血清食物特異性IgE檢測常用于FDEIA的過敏原診斷。(3)系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥(systemic mastocytosis，SM)：由于肥大細(xì)胞在多系統(tǒng)異常增生和聚集，各種刺激包括運(yùn)動(dòng)都可能引起SM患者肥大細(xì)胞脫顆粒，其類胰蛋白酶持續(xù)>20 ng/ml。而過敏引起的類胰蛋白酶升高在癥狀完全消失后會(huì)降至正常水平。本組3例患者類胰蛋白酶水平在正常范圍，故不考慮SM可能。研究發(fā)現(xiàn)，90%以上SM患者存在c-KIT D816V密碼子的點(diǎn)突變，該基因編碼的受體與干細(xì)胞因子(stem cell factor，SCF)結(jié)合，調(diào)控肥大細(xì)胞的生長、分化、活化和凋亡，從而導(dǎo)致SM患者肥大細(xì)胞形態(tài)和功能異常，由于不斷克隆擴(kuò)增，細(xì)胞數(shù)量增多。(4)寒冷性蕁麻疹：皮損一般局限于寒冷條件下暴露部位或接觸寒冷物體的部位，但突然的全身受冷可引起血壓下降，甚至休克。貼冰試驗(yàn)陽性有助于該病的診斷。(5)運(yùn)動(dòng)性哮喘：由于運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘發(fā)作，癥狀僅局限在呼吸道，無蕁麻疹等其他系統(tǒng)表現(xiàn)。通過吸入短效β受體激動(dòng)劑或規(guī)律吸入激素治療，可以有效預(yù)防哮喘發(fā)作。

目前，EIA的治療主要通過避免可能的誘因以預(yù)防過敏發(fā)生，如避免在寒冷、高溫或潮濕的天氣進(jìn)行戶外運(yùn)動(dòng)。回顧性研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)前熱身對減少EIA發(fā)作是非常有益的[3]。EIA患者不要單獨(dú)運(yùn)動(dòng)；一旦出現(xiàn)早期癥狀，應(yīng)立即停止運(yùn)動(dòng)；如果癥狀加重，及時(shí)注射腎上腺素。該病總體預(yù)后較好，通過調(diào)整運(yùn)動(dòng)習(xí)慣，和對早期過敏癥狀的識(shí)別，可以顯著減少嚴(yán)重過敏反應(yīng)的發(fā)生率，改善生活質(zhì)量；對于曾經(jīng)有致命發(fā)作的患者，應(yīng)隨身攜帶腎上腺素，并學(xué)會(huì)正確使用。目前沒有可靠的藥物預(yù)防EIA發(fā)生，有文獻(xiàn)報(bào)道，在劇烈運(yùn)動(dòng)前服用抗組胺藥物可減輕過敏癥狀，但僅對部分患者有效。也有關(guān)于其他藥物的報(bào)道，如白三烯拮抗劑、米索前列醇、激素和抗IgE單抗[18]，但上述藥物均缺乏系統(tǒng)性研究證實(shí)其有效性。近年來，有學(xué)者認(rèn)為，適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)對運(yùn)動(dòng)性哮喘患者癥狀控制有保護(hù)作用[19]。研究發(fā)現(xiàn)，長期運(yùn)動(dòng)可促使免疫細(xì)胞表面Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)-4表達(dá)量下降，而TLR-4在天然免疫和適應(yīng)性免疫中發(fā)揮重要作用[20-21]。這一現(xiàn)象也許可以解釋反復(fù)運(yùn)動(dòng)如何誘導(dǎo)“免疫耐受”的產(chǎn)生。同時(shí)，長期運(yùn)動(dòng)促使肌肉強(qiáng)壯，線粒體數(shù)量增多，改善了運(yùn)動(dòng)時(shí)的組織缺氧和酸中毒，間接調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)[22]。由此推測，EIA患者可以通過適當(dāng)強(qiáng)度的反復(fù)運(yùn)動(dòng)獲得“免疫耐受”，從而減少過敏反正的發(fā)生。然而，仍待更多的研究證實(shí)其可行性。

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