卵巢腫瘤保守性手術(shù)后IVF助孕的安全性和有效性

張加苗，歐建平，楊一華*

(1. 桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院生殖中心，桂林　541001；2. 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院生殖中心，廣州　510620)

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·綜述·

卵巢腫瘤保守性手術(shù)后IVF助孕的安全性和有效性

張加苗1，歐建平2，楊一華1*

(1. 桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院生殖中心，桂林541001；2. 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院生殖中心，廣州510620)

隨著卵巢腫瘤篩查的普及和診治水平的提高，早期診斷和治療提高了該類患者的生存期以及生活質(zhì)量，同時也讓更多年輕的卵巢腫瘤患者保留了生育的機會。然而，由于手術(shù)及放、化療等原因，部分卵巢腫瘤患者術(shù)后常常出現(xiàn)不孕，需要尋求輔助生殖技術(shù)助孕治療。本文結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)及病例報道，對卵巢腫瘤患者術(shù)后體外受精(IVF)的時機、方案及安全性和有效性等方面進(jìn)行總結(jié)和綜述。

卵巢腫瘤；輔助生殖技術(shù)；體外受精；生殖力保存

(JReprodMed2016，25(8)：748-752)

卵巢腫瘤是婦科三大常見的腫瘤之一，是婦科腫瘤中引起死亡的主要原因[1]。近年來隨著卵巢腫瘤篩查的普及和診治水平的不斷提高，卵巢腫瘤的預(yù)后得到改善，一方面提高了患者的生存期以及生活質(zhì)量，另一方面也讓更多的年輕患者保留了生育的機會。然而，經(jīng)過手術(shù)及放療、化療后，部分卵巢腫瘤患者保守性治療后仍然出現(xiàn)不孕現(xiàn)象，需要尋求輔助生殖技術(shù)幫助以獲得妊娠[2]。因此，需要對這部分患者實施輔助生殖技術(shù)治療的安全性和有效性進(jìn)行全面評估，尤其評估是否增加患者腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險。近來有研究發(fā)現(xiàn)在體外受精(IVF)治療過程中大劑量使用促排卵藥物、反復(fù)穿刺卵巢取卵等操作，有可能增加近期或遠(yuǎn)期卵巢腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險[3]。然而，卵巢腫瘤保守性手術(shù)后進(jìn)行IVF治療的安全性如何，國內(nèi)外尚缺乏相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，僅有少數(shù)病例系列報道。本文結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)及病例報道，對卵巢腫瘤患者術(shù)后IVF的時機、方案及安全性、有效性等方面進(jìn)行總結(jié)和綜述。

一、卵巢腫瘤患者保留生育功能的方式及適應(yīng)證

卵巢腫瘤發(fā)病有年輕化的趨勢，Ayhan等[4]認(rèn)為隨著診斷方法的提高和定期的婦科體檢，絕經(jīng)前卵巢腫瘤診斷率逐年增加，而且往往是早期和高分化癌，可以通過保守性手術(shù)治療保留生殖功能。所謂保守性手術(shù)，即保留子宮及至少其中一側(cè)卵巢的部分皮質(zhì)。對年輕卵巢腫瘤患者保留生育功能的治療應(yīng)嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證，不同病理類型的卵巢腫瘤其臨床處理和預(yù)后也不盡相同，根據(jù)2015年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)最新指南，希望保留生育功能的極早期卵巢腫瘤患者或低風(fēng)險惡性腫瘤(早期上皮性卵巢癌、低度惡性潛能腫瘤、生殖細(xì)胞腫瘤或惡性性索間質(zhì)細(xì)胞瘤)可行保留生育功能手術(shù)，即行單側(cè)附件切除術(shù)，保留子宮和對側(cè)卵巢。但需進(jìn)行全面的手術(shù)分期以排除更晚期疾病，術(shù)后可行B超隨訪監(jiān)測，患者完成生育后可考慮接受根治性手術(shù)(2B級證據(jù))。在任何初始治療之前，有生育要求、需要行保留生育功能治療者必須轉(zhuǎn)診至合適的生殖專家，討論系統(tǒng)治療的目標(biāo)。

二、術(shù)后評價及卵巢腫瘤復(fù)發(fā)

1. 術(shù)后生育安全性評價：許多研究表明卵巢生殖細(xì)胞腫瘤在保守性手術(shù)治療后，生育力保存且妊娠結(jié)局良好[5]。交界性卵巢腫瘤復(fù)發(fā)常常發(fā)生在手術(shù)后兩年[6]，一般建議在此期間避免妊娠，因為妊娠會增加診斷早期復(fù)發(fā)的難度，但也有報道指出即使在術(shù)后兩年內(nèi)妊娠，也沒有發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)[7]。因此交界性卵巢腫瘤患者保守性手術(shù)后兩年可以考慮妊娠。為了減少腫瘤復(fù)發(fā)，在患者完成妊娠任務(wù)后可以考慮行卵巢切除手術(shù)[8]。大部分交界性卵巢腫瘤患者術(shù)后生育是安全的，為減少腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險，可以考慮分娩后行根治性手術(shù)。

2. 監(jiān)測卵巢腫瘤復(fù)發(fā)：患者考慮生育問題的同時一定要進(jìn)行監(jiān)測以排除腫瘤復(fù)發(fā)的情況。2015年NCCN指南指出腫瘤復(fù)發(fā)可以通過臨床癥狀(如盆腔痛、體重減輕)、生化指標(biāo)如癌胚抗原CA-125、甲胎蛋白(AFP)等的升高，和/或影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)。Zanetta等[9]分析了交界性卵巢腫瘤患者保守性手術(shù)后體格檢查、盆腔超聲、CA-125檢測在評價腫瘤復(fù)發(fā)中的作用，認(rèn)為腹部和經(jīng)陰道B超是最有價值的檢查方法。

3. 術(shù)后患者進(jìn)行IVF的時機：卵巢腫瘤手術(shù)后患者應(yīng)該長期隨訪和監(jiān)測。一般在治療后第1年，每3個月隨訪1次；第2年后每4～6個月隨訪1次；第5年后每年隨訪1次。一般認(rèn)為術(shù)后兩年，如臨床癥狀(盆腔痛、體重減輕等)、腫瘤標(biāo)志物生化指標(biāo)(CA-125水平等)、影像學(xué)檢查無明顯特殊的情況下，可以盡快考慮生育問題[10]?；颊攉@得妊娠后也需要持續(xù)隨訪，因為妊娠后也有腫瘤復(fù)發(fā)病例的報道[11]。

三、促排卵藥物與卵巢腫瘤

1. 促排卵藥物、方案與卵巢腫瘤的相關(guān)性：卵巢腫瘤的發(fā)生除受遺傳、環(huán)境、內(nèi)分泌等因素的直接或間接影響外，不孕和促排卵藥物的使用與卵巢腫瘤發(fā)生之間的關(guān)系也逐漸受到關(guān)注。輔助生殖用藥主要有5大類，分別是促性腺激素釋放激素類似物、促性腺激素(Gn)、克羅米芬(CC)、HCG，以及黃體支持類藥物如孕酮等。目前的研究一般認(rèn)為Gn、雌激素和雄激素是卵巢腫瘤的促癌因子，而孕激素則是卵巢腫瘤的抑癌因子[12]，因此卵巢腫瘤患者保守性手術(shù)后不孕癥治療過程中，長期使用促排卵藥物與腫瘤發(fā)生的風(fēng)險一直備受關(guān)注，許多研究者研究了卵巢腫瘤復(fù)發(fā)與促排卵藥物使用之間的關(guān)系，早期的一些研究認(rèn)為促排卵藥物會增加卵巢腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險[13-14]。Rossing等[15]隨訪了3 837位在1974～1985年間接受促排卵治療的不孕癥患者，觀察到交界性腫瘤發(fā)生的危險性增加，進(jìn)一步分析CC促排與非CC促排的不孕癥婦女，發(fā)現(xiàn)卵巢腫瘤患者的相對危險度隨著CC使用周期的增加而增高，同時發(fā)現(xiàn)人絨毛膜促性腺素(HCG)并未增加發(fā)生卵巢腫瘤的風(fēng)險。有體外培養(yǎng)實驗證實，雌激素及卵泡刺激素(FSH)對卵巢腫瘤細(xì)胞增殖無促進(jìn)作用，而HCG可抑制良性、交界性、惡性卵巢上皮細(xì)胞增長[16]；甚至有研究認(rèn)為，雌激素、孕激素或兩者一起均能抑制癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡[17]。胡小玲等[18]根據(jù)文獻(xiàn)總結(jié)了促排卵藥物促進(jìn)卵巢腫瘤發(fā)生的一些假說，如持續(xù)排卵假說、促性腺激素假說、激素假說和炎癥假說，這些假說有待進(jìn)一步臨床證據(jù)支持。

然而，另一些研究認(rèn)為促排卵藥物與卵巢腫瘤發(fā)生風(fēng)險關(guān)系不確切或者沒有影響。在Brinton等[19]的一項回顧性研究中納入了12 193位不孕女性，發(fā)現(xiàn)促排卵藥物并沒有顯著增加卵巢腫瘤發(fā)生的風(fēng)險，在隨訪≥15年時發(fā)現(xiàn)與從未使用促排卵藥物者相比，使用CC和Gn者卵巢腫瘤發(fā)生風(fēng)險有增加的趨勢，但是并沒有統(tǒng)計學(xué)意義。另一項大規(guī)模多中心的回顧性研究也得出類似結(jié)論，該研究納入9 825例在1965～1988年間進(jìn)行CC或Gn促排卵治療的不孕癥患者，于2010年觀察這部分人群卵巢腫瘤發(fā)生情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CC或Gn促排卵與卵巢腫瘤發(fā)生無顯著關(guān)聯(lián)，亞組分析發(fā)現(xiàn)使用CC促排卵后仍未孕的婦女卵巢腫瘤發(fā)生風(fēng)險顯著增加[20]。一項Cochrane Database系統(tǒng)綜述納入182 972位女性，該研究認(rèn)為不孕癥患者使用任何促排卵藥物治療均不增加浸潤性卵巢腫瘤發(fā)生的風(fēng)險，但不孕癥患者IVF治療有可能增加卵巢交界性腫瘤發(fā)生的風(fēng)險[21]。

此外，還有許多研究表明，不孕癥本身可能是卵巢腫瘤發(fā)生的獨立危險因素，而促排卵藥物的使用與卵巢腫瘤的發(fā)生無明顯相關(guān)性。Rossing等[22]研究發(fā)現(xiàn)，對未產(chǎn)婦卵巢腫瘤的發(fā)生與不孕史有明顯相關(guān)性，優(yōu)勢比為1.6(95%CI：1.0-2.6)，而經(jīng)產(chǎn)婦不存在此相關(guān)性。另一項研究也提示在原發(fā)性不孕和子宮內(nèi)膜異位的患者中，卵巢腫瘤的發(fā)生率增加[23]。

因此，現(xiàn)有證據(jù)尚不能確定促排卵藥物使用與卵巢腫瘤發(fā)生之間有因果關(guān)聯(lián)?？偟膩碚f，促排卵藥物使用與卵巢腫瘤發(fā)生的研究結(jié)果是讓人欣慰的，但有必要設(shè)計一些臨床和基礎(chǔ)實驗去了解促排卵藥物是否存在一定的致瘤作用。

2. 促排卵藥物的選擇：根據(jù)患者的卵巢儲備功能情況及促排卵目的不同，臨床上選擇不同的藥物組成不同的治療方案，如控制性促排卵(COH)方案主要有長方案、短方案、拮抗劑方案、微刺激方案和自然周期方案。目前尚缺乏明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提示促排卵藥物增加卵巢腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險。但反復(fù)或過量的促排卵藥物使用會促使過多的卵泡發(fā)育，產(chǎn)生非生理性的高雌激素狀態(tài)，有增加雌激素依賴性腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險。有文獻(xiàn)報道一些病例在反復(fù)的促排卵過程中出現(xiàn)了腫瘤復(fù)發(fā)[24]。因此，對于這部分病例建議以溫和刺激方案為主，來曲唑+Gn的微刺激方案被認(rèn)為對雌激素依賴性腫瘤患者是安全的[25]。

四、黃體支持及妊娠與卵巢腫瘤

1. 孕酮與卵巢腫瘤：在不孕癥治療的IVF方案中，補充孕酮是一個常規(guī)的黃體支持方案，然而關(guān)于孕酮對卵巢腫瘤發(fā)生的影響文獻(xiàn)報道不一，大部分文獻(xiàn)認(rèn)為孕酮能抑制卵巢腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡[26]；然而，也有少數(shù)研究認(rèn)為孕酮增加卵巢腫瘤發(fā)生的風(fēng)險。一項體外細(xì)胞實驗表明孕酮可以拮抗順鉑誘導(dǎo)卵巢腫瘤細(xì)胞(HO-8910)凋亡的作用，使癌細(xì)胞恢復(fù)遷移能力[27]。最近丹麥的一項回顧性病例對照研究納入了1963～2006年間就診的96 545位不孕癥患者，該研究分析了CC、Gn(包括HMG和FSH)、促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)、HCG和黃體酮對交界性卵巢腫瘤發(fā)生的影響，隨訪時間中位數(shù)為11.3年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有促排卵藥物均不增加交界性卵巢腫瘤發(fā)生的風(fēng)險，而使用孕酮進(jìn)行黃體支持卻增加了漿液性交界性卵巢腫瘤發(fā)生的風(fēng)險，如果孕酮使用≥4個周期則風(fēng)險將更高[28]。然而，該研究的作者也認(rèn)為黃體支持增加漿液性交界性卵巢腫瘤發(fā)生的風(fēng)險仍需要其他大樣本臨床研究支持。因此，IVF后短暫黃體支持會不會增加卵巢腫瘤發(fā)生的風(fēng)險尚無定論。

2. 妊娠與卵巢腫瘤：目前廣泛認(rèn)為妊娠對卵巢腫瘤的發(fā)生具有保護(hù)作用，可能與妊娠、哺乳期間不排卵，因此減少了Gn的分泌，增加了內(nèi)源性雌激素和孕酮水平有關(guān)[29]。孕激素已被推薦作為卵巢腫瘤發(fā)生的保護(hù)因素，它主要通過抑制上皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞分化和凋亡，因此可以去除卵巢腫瘤前病變細(xì)胞[12，30]。也有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)妊娠與腫瘤復(fù)發(fā)率并沒有顯著性關(guān)聯(lián)[31]。

五、卵巢腫瘤治療前搶救性促排取卵

卵巢腫瘤患者進(jìn)行放療或化療會破壞卵巢皮質(zhì)，對女性生育能力產(chǎn)生負(fù)面影響，這些患者應(yīng)該盡可能早地采取措施保存生育能力[32]。腫瘤治療前促排取卵并進(jìn)行胚胎或卵母細(xì)胞冷凍是行之有效的方法之一。目前，卵巢腫瘤治療前搶救性促排取卵已作為一個保留生育能力的首選策略，有研究證實其活胎出生率與沒有惡性疾病的女性活胎出生率相似[33-34]。

六、卵巢交界性腫瘤保守性手術(shù)后IVF治療結(jié)局

目前關(guān)于卵巢腫瘤保守性手術(shù)后IVF治療結(jié)局的臨床研究較少，尤其缺乏大樣本的病例對照研究。多數(shù)研究表明交界性卵巢腫瘤患者經(jīng)保守性手術(shù)治療后行IVF治療是一個相對有效和安全的選擇[10，35-36]。Park等[35]分析了1999～2005年間5位接受保守性手術(shù)治療的卵巢腫瘤患者的10個IVF周期，控制性卵巢刺激并IVF助孕后平均隨訪29.6個月，沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。另有一項回顧性研究分析了30位早期交界性卵巢腫瘤患者行保守性手術(shù)治療后IVF助孕，平均隨訪42個月，觀察到4位復(fù)發(fā)者，其中3位只采用了簡單的病灶切除術(shù)進(jìn)行治療；作者認(rèn)為在這些卵巢腫瘤患者中促排卵藥物是可以安全使用的[36]。施敏鳳等[10]回顧性分析了23例卵巢腫瘤保守性手術(shù)后行IVF/ICSI-ET治療的患者，平均隨訪時間23個月，僅觀察到1例復(fù)發(fā)，沒有觀察到與卵巢腫瘤相關(guān)的死亡。

綜上所述，目前的研究表明對于年輕的卵巢交界性腫瘤患者，當(dāng)腫瘤組織學(xué)未發(fā)生侵襲時，患者為保留生育能力可以選擇保守性手術(shù)治療[37]。術(shù)后進(jìn)行IVF助孕治療可以幫助患者受孕，并不增加腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險。因此，交界性卵巢腫瘤經(jīng)保守性手術(shù)治療后行IVF助孕治療是一個相對有效和安全的選擇，但是這一結(jié)果仍需要更多的臨床研究加以驗證。

七、展望

隨著卵巢腫瘤篩查的普及、診斷和治療方法的不斷改進(jìn)，早發(fā)現(xiàn)和早治療改善了該類患者的預(yù)后情況，越來越多的患者面臨術(shù)后的生育問題，因此，卵巢腫瘤患者生殖能力的保存是婦科腫瘤醫(yī)生和生殖醫(yī)生共同面對的難題。目前對于這些患者可以在腫瘤治療前行搶救性促排取卵，冷凍卵母細(xì)胞或者胚胎，或者在保守性手術(shù)治療后進(jìn)行IVF助孕治療，這兩種方式各有利弊，其安全性、有效性及腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險等仍需更多的臨床研究加以驗證。下一步希望對卵巢交界性腫瘤保守性手術(shù)后行IVF/ICSI的助孕情況開展多中心、大樣本及長時間的隨訪研究。同時，關(guān)于促排卵藥物是否影響卵巢腫瘤發(fā)生的風(fēng)險仍需要更多的基礎(chǔ)研究以證實。

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[編輯：郭永]

Safety and efficiency of IVF treatment on patients after conservative surgery of ovarian cancers

ZHANG Jia-miao1，OU Jian-ping2，YANG Yi-hua1*

1.ReproductiveMedicineCenteroftheAffiliatedHospital，GuilinMedicalUniversity，Guilin541001 2.ReproductiveMedicineCenteroftheFirstAffiliatedHospital，SunYat-senUniversity，Guangzhou510620

With development of ovarian cancer screening method and improvement of diagnosis and treatment of ovarian cancer，early diagnosis and treatment of ovarian cancer can improve survival rate and quality of life. Young women with ovarian cancer may also have the opportunity to preserve their fertility function. However，due to surgery，radiotherapy or chemotherapy，some patients with ovarian cancer become infertile after conservative treatment，and need to seek the help of assisted reproductive techniques for pregnancy. This paper reviewed the safety and efficiency of IVF treatment after conservative management of ovarian tumors.

Ovarian cancer；Assisted reproductive technology；IVF；Fertility preservation

2015-10-21；

2015-12-15

國家自然科學(xué)基金地區(qū)基金項目(81360386)；廣西自然科學(xué)基金青年基金項目(2013GXNSFBA019165)

張加苗，女，江蘇鹽城人，碩士研究生，生殖醫(yī)學(xué)專業(yè).(*

，Email：workyyh@163.com)

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.08.018