復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者的遺傳學(xué)多因素分析研究

張慶華，郝勝菊，閆有圣，胡秀琴，馮暄，梁濟(jì)慈，欒樺

(甘肅省婦幼保健院，1. 醫(yī)學(xué)遺傳中心；2. 婦產(chǎn)科，蘭州　730050)

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復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)患者的遺傳學(xué)多因素分析研究

張慶華1*，郝勝菊1，閆有圣1，胡秀琴1，馮暄1，梁濟(jì)慈1，欒樺2

(甘肅省婦幼保健院，1. 醫(yī)學(xué)遺傳中心；2. 婦產(chǎn)科，蘭州730050)

目的探討復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)(RSA)發(fā)生與多種遺傳學(xué)因素的相關(guān)性。方法收集928對(duì)RSA患者夫婦進(jìn)行染色體核型分析，其中染色體核型為Y染色體多態(tài)性的男性進(jìn)行Y染色體微缺失的多重連接探針擴(kuò)增(MLPA)檢測(cè)；同時(shí)對(duì)染色體核型正常的RSA女性患者進(jìn)行亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFRC677T)、凝血因子Ⅴ G1691A和凝血酶原Ⅱ G20210A等遺傳性易栓癥相關(guān)基因多態(tài)性的測(cè)序分析。結(jié)果(1)928對(duì)RSA夫婦中，染色體異常核型的檢出率為3.34%(31/928)，以染色體結(jié)構(gòu)異常中的平衡易位為主(檢出率2.37%)；染色體多態(tài)性核型的檢出率為8.62%(80/928)，其中以Y染色體多態(tài)性為主(61.25%)；(2)49例Y染色體多態(tài)性核型的男性中，Y染色體微缺失的異常檢出率高達(dá)10.20%(5/49)，以AZFc基因的微缺失和微重復(fù)為主；(3)153例染色體核型正常的RSA女性患者中，遺傳性易栓癥相關(guān)基因MTHFRC677T的多態(tài)性與RSA有關(guān)，且在顯性及隱性遺傳模式下，以隱性遺傳模式的風(fēng)險(xiǎn)更高。而凝血因子Ⅴ G1691A和凝血酶原Ⅱ G20210A位點(diǎn)均為GG純合基因型。結(jié)論RSA發(fā)生與染色體異常核型及多態(tài)性密切相關(guān)，尤其是其與Y染色體多態(tài)性的相關(guān)性不容忽視；另外，RSA的發(fā)生與遺傳性易栓癥相關(guān)基因MTHFRC677T的多態(tài)性亦有關(guān)。

復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)；染色體核型；Y染色體微缺失；遺傳性易栓癥基因多態(tài)性

【Abstract】

Objective： To evaluate the association between recurrent spontaneous abortion (RSA) and multiple genetic factors.

Methods： Chromosome karyotype of 928 RSA couples were analyzed. Among them，Y chromosome microdeletions of 49 male patients with Y chromosome heteromorphisms were detected by multiplex ligation-dependent probe amplification method (MLPA). Polymorphisms of hereditary thrombophilia-related genes (MTHFRC677T，factorⅤ G1691A andprothrombinⅡ G20210A) were analyzed for 153 female RSA patients with normal chromosome karyotype by sequencing.

Results： Among the 928 RSA couples，chromosomal abnormalities were detected in 3.14% of the couples (31/928) with chromosome balanced translocation as the major type (detection rate 2.4%). Chromosome heteromorphisms were detected in 8.62% of the couples (80/928)，and most of them were Y chromosome polymorphism (61.2%). Meanwhile，the frequency of abnormalities with Y microdeletion reached to 10.2% (5/49) in the 49 male patients with Y chromosome heteromorphisms，andAZFc microdeletion and microrepetition were the most frequently observed alteration. In the 153 female RSA patients with normal karyotypes，the polymorphisms ofMTHFRC677T gene maybe associated with the recurrent spontaneous abortion，and T polymorphism was one of risk factors for recurrent spontaneous abortion under recessive heredity models especially. BothfactorⅤ G1691A andprothrombinⅡ G20210A of the hereditary thrombophilia gene were GG homozygous genotype.

Conclusions： RSA is closely associated with chromosomal abnormalities and heteromorphisms，especially Y chromosome heteromorphisms. In addition，the occurrence of RSA is associated with hereditary thrombophilia related geneMTHFRC677T polymorphism.

(JReprodMed2016，25(8)：711-718)

復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)(RSA)指2次或2次以上連續(xù)發(fā)生的自然流產(chǎn)，是妊娠常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，在育齡人群中發(fā)病率約為3%～5%，約占全部妊娠的10%～15%[1]，其病因復(fù)雜，目前已知引起RSA的病因包括：遺傳學(xué)因素、生殖器官解剖因素、感染性因素、免疫學(xué)因素、內(nèi)分泌異常和血液供應(yīng)異常等。其中，染色體異常是已知導(dǎo)致RSA的主要遺傳學(xué)因素，在流產(chǎn)病因中占主導(dǎo)作用[2-3]。而染色體多態(tài)性，尤其Y染色體多態(tài)性及Y染色體微缺失(microdeletion)[4]，以及女性遺傳性易栓癥相關(guān)基因：亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)C677T位點(diǎn)多態(tài)性(rs1801133)、凝血因子V G1691A位點(diǎn)多態(tài)性(rs6025)和凝血酶原Ⅱ G20210A位點(diǎn)多態(tài)性(rs1799963)等[5-6]與RSA的相關(guān)性，雖然有一些相關(guān)研究，但仍然存在爭(zhēng)議[7-8]。

本研究主要通過(guò)對(duì)我國(guó)甘肅地區(qū)的928對(duì)RSA夫婦雙方的染色體核型、Y染色體多態(tài)性及微缺失、遺傳性易栓癥相關(guān)基因(MTHFR、凝血因子Ⅴ及凝血酶原Ⅱ)的多態(tài)性進(jìn)行分析，探討RSA與多種遺傳學(xué)因素的相關(guān)性，為RSA的遺傳學(xué)病因研究以及臨床遺傳咨詢提供參考，為RSA的早期診斷、預(yù)防和治療提供更全面、可行的理論依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

收集2012年5月至2013年5月間在我院確診為RSA的928對(duì)夫婦，其中女性患者年齡23～38歲，籍貫均為甘肅。納入標(biāo)準(zhǔn)：女性患者均無(wú)成功妊娠史，流產(chǎn)次數(shù)≥2次，且流產(chǎn)時(shí)孕周均<20周。排除以下可能導(dǎo)致RSA的情況：(1)生殖道解剖異常；(2)內(nèi)分泌異常；(3)生殖道感染；(4)血凝狀態(tài)異常；(5)自身免疫性異常。

二、研究方法

1. 染色體核型分析：分別采集RSA夫婦雙方的外周血，進(jìn)行淋巴細(xì)胞培養(yǎng)、制片、染色體中期分裂相的核型分析；染色體分析儀采用MetaSystems染色體自動(dòng)掃描分析系統(tǒng)(ZEISS，德國(guó))；以人類(lèi)遺傳學(xué)國(guó)際命名體制(ISCN 2009)[9]為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)染色體核型命名。

2. 多重連接依賴式探針擴(kuò)增(MLPA)檢測(cè)：采集、抽提RSA患者男方外周血的基因組DNA，采用荷蘭MRC-Holland生物公司的P360探針MLPA試劑盒進(jìn)行Y染色體微缺失檢測(cè)[10]。

3. 基因測(cè)序分析：采集、抽提RSA女性患者外周血的基因組DNA，采用美國(guó)ABI公司3500基因測(cè)序儀配套設(shè)備試劑，對(duì)3種遺傳性易栓癥相關(guān)基因：MTHFRC677T、凝血因子Ⅴ G1691A、凝血酶原Ⅱ G20210A的多態(tài)性進(jìn)行測(cè)序分析。PCR擴(kuò)增方法及測(cè)序引物參考文獻(xiàn)[11]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，樣本率的比較采用χ2檢驗(yàn)，并以相對(duì)危險(xiǎn)度的比值比(OR)及 95%可信區(qū)間(95%CI)表示與疾病的關(guān)系。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　　果

一、染色體核型與RSA

采用染色體核型分析技術(shù)對(duì)RSA的928對(duì)夫婦進(jìn)行分析，結(jié)果如下。

1. 染色體異常核型與RSA：所有夫婦中檢出染色體異常核型的31例，均為夫婦中的其中一方，占所有受檢夫婦的3.34%(31/928)，其中女性異常檢出17例(檢出率1.83%)，男性異常檢出14例(檢出率1.51%)，兩者的檢出率比較無(wú)顯著性差異(χ2=0.581，P>0.05)(表1)。同時(shí)，在異常染色體中，以染色體結(jié)構(gòu)異常中的平衡易位居多，共22例(檢出率2.37%)，占染色體異常核型總數(shù)的70.97%(22/31)，包括相互易位14例、羅氏易位7例和1例較少見(jiàn)的復(fù)雜易位(表1)。通過(guò)χ2檢驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)，染色體平衡易位與RSA的OR值為6.891，95%CI：2.668-17.798(P<0.001)，提示染色體平衡易位為RSA的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。其他類(lèi)型的染色體異常還包括：染色體倒位(12.90%)、染色體重復(fù)(3.23%)及染色體數(shù)目異常(12.90%)(表1)。

表1　31例異常染色體核型情況

注：*XX/XY：女性/男性，即女性3例，男性1例

2. 染色體多態(tài)性核型與RSA：所有夫婦中檢出80對(duì)夫婦中的其中一方為染色體多態(tài)性，占所有受檢夫婦的8.62%(80/928)(表2)，其中男性檢出率為7.33%(68/928)顯著高于女性的檢出率1.29%(12/928)(χ2=0.784；P<0.05);其中以Y染色體異染色質(zhì)變異(Yqh±)為主，占多態(tài)染色體的61.25%(49/80)。其他染色體多態(tài)性還包括：9號(hào)染色體臂間倒位(7.50%)、D/G組染色體隨體區(qū)變異(18.75%)、1，9，16號(hào)染色體次縊痕增加(1/9/16 qh+)(12.50%)(表2)。

二、Y染色體微缺失與Y染色體多態(tài)性及RSA

采用MLPA技術(shù)，結(jié)合P360探針試劑盒，對(duì)染色體核型為Y染色體多態(tài)性的49例男性進(jìn)行Y染色體AZF基因(a、b、c區(qū))的微缺失檢測(cè)，共檢出5例異常，主要集中在AZFC區(qū)域，包括：AZFC部分缺失(3例)、AZFC部分重復(fù)(1例)、AZFC部分缺失部分重復(fù)(1例)(圖1)。

三、遺傳性易栓癥相關(guān)基因多態(tài)性與RSA

采用測(cè)序法對(duì)隨機(jī)抽取的染色體核型正常的RSA女性患者(153例，病例組)進(jìn)行遺傳性易栓癥相關(guān)基因(MTHFRrs1801133、凝血因子Ⅴ rs6025和凝血酶原Ⅱ rs1799963)的多態(tài)性分析，同時(shí)與前期研究[11]的100例正常生育婦女(正常對(duì)照組)進(jìn)行相應(yīng)的3個(gè)基因位點(diǎn)多態(tài)性比較，結(jié)果如下。

1.MTHFR基因C677T多態(tài)性與RSA：經(jīng)計(jì)算本研究納入的正常對(duì)照組及病例組人群基因型頻數(shù)分布符合Hardy-Weinberg平衡定律(χ2=0.551，P>0.05)，具有群體代表性。MTHFR基因C677T存在CC、CT和TT等3種基因型。根據(jù)顯性遺傳模式，MTHFR基因C677T的T多態(tài)與RSA的OR=1.638，P<0.05；而根據(jù)隱性遺傳模式，其與RSA的OR=2.495，P<0.001，提示MTHFR基因C677T的T多態(tài)與RSA相關(guān)，且在隱性遺傳模式中的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)更高(表3)。

2. 凝血因子Ⅴ G1691A和凝血酶原Ⅱ G20210A基因多態(tài)性與RSA：凝血因子Ⅴ rs6025和凝血酶原Ⅱ rs1799963位點(diǎn)，均為GG純合基因型，未檢測(cè)到其他基因型(表3)。

表2　80例多態(tài)染色體核型

注：*XX/XY：女性例數(shù)/男性例數(shù)

表3　遺傳性易栓癥3個(gè)相關(guān)基因多態(tài)位點(diǎn)與RSA的關(guān)聯(lián)性分析

A：AZFC基因部分缺失；B：AZFC基因部分重復(fù)；C：AZFC基因部分缺失部分重復(fù)圖1　Y染色體微缺失的MLPA檢測(cè)

討　　論

一、染色體核型與RSA密切相關(guān)

1. 染色體異常核型：染色體異常是目前相對(duì)明確的引起RSA的遺傳學(xué)因素，其在RSA夫婦中的發(fā)生率高達(dá)2%～8%[12]，而在正常對(duì)照人群中的發(fā)生率僅為0.2%。所以，對(duì)RSA夫婦進(jìn)行染色體核型分析是進(jìn)一步診治前的檢查項(xiàng)目之一[13]。本研究對(duì)RSA夫婦進(jìn)行染色體核型分析以明確病因，并根據(jù)雙方染色體核型結(jié)果，對(duì)下次的妊娠風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行遺傳咨詢及評(píng)估指導(dǎo)。

本研究的928對(duì)RSA夫婦中，檢出染色體核型異常31對(duì)，均以夫婦中的1方為主。染色體異常的檢出率為3.14%，這與其它研究報(bào)道2%～8%的檢出率[12，14-15]相近。染色體核型異常中，以結(jié)構(gòu)異常多見(jiàn)，主要為染色體平衡易位，本研究所納入的研究對(duì)象中染色體平衡易位共22例，與RSA的OR高達(dá)6.891，提示其是RSA的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。這可能是由于平衡易位攜帶者，雖然沒(méi)有發(fā)生重要基因的丟失或擴(kuò)增，表型正常，但是其在妊娠的減數(shù)分裂過(guò)程中，會(huì)導(dǎo)致非平衡性染色體核型的配子產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致反復(fù)流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局[16]。本研究通過(guò)對(duì)RSA患者進(jìn)行染色體核型分析發(fā)現(xiàn)平衡易位攜帶者后，進(jìn)而根據(jù)不同類(lèi)型的染色體平衡易位結(jié)果，分類(lèi)進(jìn)行了遺傳風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估及指導(dǎo)：(1)14例相互易位，通常其在妊娠過(guò)程中有1/18的機(jī)率出生正常小孩和1/18的機(jī)率出生染色體平衡易位小孩，其余16/18的機(jī)率均易發(fā)生流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局。(2)6例非同源染色體羅氏易位，通常其在妊娠過(guò)程中有1/6的機(jī)率出生正常小孩和1/6的機(jī)率出生羅氏易位小孩，其余4/6的機(jī)率均易發(fā)生流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局，但是，當(dāng)其為涉及有第21號(hào)染色體的羅氏易位時(shí)，因具有生育易位型21-三體患兒的風(fēng)險(xiǎn)，一定要在妊娠過(guò)程中做好產(chǎn)前診斷工作以避免21-三體患兒的出生。(3)同源羅氏易位攜帶者，通常其妊娠后代中，多為流產(chǎn)或者出生易位型三體的患兒，建議此類(lèi)攜帶者不要生育，或接受贈(zèng)精或贈(zèng)卵[17]；但本研究中檢出的同源羅氏易位攜帶者核型為嵌合體：46，XX/45，XX，der(15；15) (q10；q10)，尚有出生正常孩子的機(jī)率。本研究亦發(fā)現(xiàn)其他類(lèi)型的染色體結(jié)構(gòu)異常，如4例染色體倒位，這類(lèi)染色體倒位攜帶者通常在妊娠過(guò)程中有1/4的機(jī)率出生正常小孩和1/4的機(jī)率出生染色體平衡易位小孩，其余2/4的機(jī)率均易發(fā)生流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局[18]。

對(duì)于RSA夫婦染色體異常的性別差異，以往的研究認(rèn)為RSA夫婦的染色體異常有明顯性別差異，女性中的發(fā)生率較男性要高[19]。但本研究結(jié)果中RSA夫婦中的染色體異常并無(wú)男女性差異。因此，在臨床遺傳咨詢建議中，RSA夫婦必須雙方共同進(jìn)行染色體檢查以明確病因；后續(xù)根據(jù)染色體異常的類(lèi)型，有針對(duì)性地進(jìn)行相應(yīng)的胚胎植入前診斷(PGD)及產(chǎn)前診斷，以減少流產(chǎn)及染色體異常胎兒出生等的機(jī)率[20]，積極預(yù)防流產(chǎn)及出生缺陷。

2. 染色體多態(tài)性：傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為它屬于正常變異，不會(huì)產(chǎn)生臨床效應(yīng)，但現(xiàn)在越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，染色體多態(tài)性與生殖方面的異常相關(guān)，可引起自然流產(chǎn)、胚胎停育等，自然流產(chǎn)患者中染色體多態(tài)性的發(fā)生率要高于普通人群[21-24]。本研究結(jié)果中RSA夫婦染色體多態(tài)性的檢出率為8.62%，與國(guó)內(nèi)其他研究結(jié)果[21-23]基本一致，并且比Akba等[24]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)的8.4%亦略高，提示染色體多態(tài)性可能與RSA有密切關(guān)系。故而，在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的遺傳學(xué)病因分析中不應(yīng)忽視染色體多態(tài)性的作用。

同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)RSA夫婦染色體多態(tài)性有性別差異，男性染色體多態(tài)性的檢出率高于女性，以Y染色體多態(tài)性為主，占多態(tài)染色體的61.25%(49/80)，提示Y染色體多態(tài)性可能與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)存在密切關(guān)系。

二、Y染色體多態(tài)性多可能由AZFc基因的缺失和重復(fù)所造成

Y染色體的多態(tài)性主要是由其長(zhǎng)臂遠(yuǎn)段異染色質(zhì)部分的長(zhǎng)度差異(Yqh±)造成的，該區(qū)Y染色體特有的串聯(lián)重復(fù)序列DNA的重復(fù)、缺失、易位或螺旋化程度的改變均可引起長(zhǎng)度的變異；從而影響相關(guān)精子分化和發(fā)育的基因正常表達(dá)。通常，在細(xì)胞水平進(jìn)行常規(guī)染色體核型分析，發(fā)現(xiàn)Y染色體多態(tài)性時(shí)，臨床工作中常無(wú)法判斷Y染色體是否在分子水平存在相關(guān)重要基因的缺失。因此，近年有學(xué)者建議對(duì)有流產(chǎn)史的Y染色體的多態(tài)性男性進(jìn)行Y染色體微缺失檢測(cè)，以明確Y染色體上攜帶的重要基因有否缺失[23]。

AZF基因定位于Y染色體長(zhǎng)臂上的Yq11，是與精子發(fā)生及性腺發(fā)育相關(guān)的主要基因。這一區(qū)域主要分為AZFa、AZFb和AZFc區(qū)，這3個(gè)區(qū)分別主導(dǎo)精子形成過(guò)程中的不同階段。目前研究發(fā)現(xiàn)，Y染色體AZF基因的微缺失多與男性不育明確相關(guān)，是導(dǎo)致男性生精障礙主要的遺傳學(xué)因素之一[25-26]；而其與RSA的相關(guān)研究較少，結(jié)論尚不一致[4，27-29]。本研究對(duì)49例男性行AZF基因微缺失分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AZF基因多發(fā)生微缺失微重復(fù)，且以AZFC區(qū)為主，其檢出率高達(dá)10.20%(5/49)，這為Y染色體多態(tài)性分子機(jī)制的闡述奠定了一定的分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，提示Y染色體多態(tài)性可能多由AZFc基因的微缺失微重復(fù)所造成。但尚不能確定Y染色體微缺失是否與RSA相關(guān)，后續(xù)將擴(kuò)大標(biāo)本量進(jìn)行相關(guān)性分析，以進(jìn)一步明確兩者之間可能存在的相關(guān)性。

三、遺傳性易栓癥相關(guān)MTHFR基因C677T的多態(tài)性可能與RSA相關(guān)

遺傳性易栓癥相關(guān)基因，包括MTHFRC677T、凝血因子Ⅴ G1691A和凝血酶原Ⅱ G20210A等，這類(lèi)基因發(fā)生突變，可造成持續(xù)高凝及血栓形成傾向，從而導(dǎo)致自然流產(chǎn)。在不同地域及人群，其與RSA的相關(guān)性存在差異[6-10]。

本研究中對(duì)3個(gè)遺傳性易栓癥相關(guān)基因的多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行基因測(cè)序分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)凝血因子Ⅴ G1691A位點(diǎn)和凝血酶原Ⅱ G20210A位點(diǎn)在我國(guó)婦女中均為GG純合基因型，未檢測(cè)到其他基因型，這雖與國(guó)外的研究結(jié)果[6-8]不同，但與國(guó)內(nèi)現(xiàn)有的研究結(jié)果[9]比較一致，提示其對(duì)我國(guó)婦女RSA的發(fā)病可能并未造成影響。而MTHFR基因C677T的多態(tài)性則可能與RSA具有相關(guān)性，且MTHFR基因T多態(tài)可能是我國(guó)甘肅省RSA女性患者的遺傳危險(xiǎn)因素之一，其增加了RSA發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；在顯性、隱性遺傳模式下，隱性遺傳模式的風(fēng)險(xiǎn)更高。同時(shí)，MTHFR作為葉酸和甲硫氨酸-同型半胱氨酸代謝循環(huán)中的關(guān)鍵酶，在其MTHFR基因第4外顯子的第677位核苷酸由胞嘧啶(C)突變?yōu)樾叵汆奏?T)時(shí)，丙氨酸轉(zhuǎn)變成纈氨酸，導(dǎo)致MTHFR的酶活性降低。MTHFR677的CT雜合子患者該酶活性下降35%，而MTHFR677的CT純合子患者該酶的活性則下降達(dá)70%，該酶活性的下降直接導(dǎo)致其產(chǎn)物甲基四氫葉酸濃度的降低，繼而破壞機(jī)體凝血與纖溶之間的平衡，導(dǎo)致自然流產(chǎn)的發(fā)生[30]。本研究結(jié)果為MTHFRC677T基因型進(jìn)行易感基因的篩選和個(gè)體化甲基四氫葉酸的干預(yù)、治療，提供了重要的分子生物學(xué)理論依據(jù)。

綜上，本研究對(duì)RSA患者相關(guān)的遺傳學(xué)多因素進(jìn)行了細(xì)胞遺傳學(xué)及分子遺傳學(xué)的綜合分析，以期進(jìn)一步明確RSA患者相關(guān)的遺傳學(xué)病因，為臨床開(kāi)展有針對(duì)性的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、植入前診斷及產(chǎn)前診斷提供基礎(chǔ)；為防治RSA，尤其是為甘肅省RSA人群的積極防治奠定了基礎(chǔ)。

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[編輯：辛玲]

Multiple genetic factors analysis in patients with recurrent spontaneous abortion

ZHANG Qing-hua1*，HAO Sheng-ju1，YAN You-sheng1，HU Xiu-qin1，F(xiàn)ENG Xuan1，LIANG Ji-ci1，LUAN Hua2

1.MedicalGeneticCenterofGansuProvincialMaternityandChild-careHospital，Lanzhou730050 2.ObstetricsandGynecologyDepartmentofGansuProvincialMaternityandChild-careHospital，Lanzhou730050

Recurrent spontaneous abortion；Chromosomal karyotype；Y chromosome microdeletion；Polymorphism of hereditary thrombophilia gene

2015-08-05；

2016-01-11

甘肅省自然基金資助項(xiàng)目(1107RJZA108)

張慶華，女，甘肅蘭州人，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)專(zhuān)業(yè).(*

，Email：0929zhangqh@163.com)

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.08.009