以二硫鍵連接的兩嵌段共聚物的制備新方法

張麗鑫, 王金濤, 楊永芳, 趙漢英

(1. 河北工業(yè)大學(xué)化工學(xué)院高分子科學(xué)與工程系, 天津 300130;

2. 南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院, 天津 300071)

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以二硫鍵連接的兩嵌段共聚物的制備新方法

張麗鑫1, 王金濤2, 楊永芳1, 趙漢英2

(1. 河北工業(yè)大學(xué)化工學(xué)院高分子科學(xué)與工程系, 天津 300130;

2. 南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院, 天津 300071)

摘要報道了一種制備二硫鍵連接的兩嵌段共聚物的新方法. 以可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移自由基聚合(RAFT)制備聚苯乙烯大分子鏈轉(zhuǎn)移劑(PS-RAFT), 經(jīng)伯胺還原得到巰基封端的PS(PS-SH). PS-SH與原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(ATRP)引發(fā)劑2-溴-2-甲基丙酸-2-(2-吡啶基二硫)乙酯發(fā)生交換反應(yīng), 得到含有二硫鍵的聚苯乙烯大分子ATRP引發(fā)劑(PS-S-S-Br). 以PS-S-S-Br引發(fā)甲基丙烯酸-2-羥基乙酯(HEMA)的ATRP聚合反應(yīng), 合成了由二硫鍵連接的兩嵌段共聚物PS-S-S-PHEMA. 將PS-S-S-PHEMA可在甲醇中自組裝形成以PS為核, PHEMA為殼的球形聚合物膠束, 為制備新型含二硫鍵聚合物提供了新的合成方法.

關(guān)鍵詞二硫鍵; 嵌段聚合物; 自組裝; 可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移自由基聚合; 原子轉(zhuǎn)移自由基聚合

近年來, 含有二硫鍵的聚合物作為基因和藥物等的載體在生物化學(xué)及醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用[1～5]. 二硫鍵在氧化性的細(xì)胞外環(huán)境中保持穩(wěn)定, 而在還原性的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境中容易發(fā)生斷裂. 研究發(fā)現(xiàn), 腫瘤細(xì)胞中的還原性谷胱甘肽含量比正常血液環(huán)境高1000倍以上. 因此將二硫鍵引入藥物控釋體系中, 可實現(xiàn)藥物的靶向釋放[6～8].

由于本體及溶液中豐富的相結(jié)構(gòu)及聚合物鏈的可斷裂性, 以二硫鍵鏈接嵌段聚合物的制備備受關(guān)注. Zhang等[9]利用開環(huán)聚合與可控自由基聚合相結(jié)合的方法制備了二硫鍵鏈接的嵌段聚合物, 但這種方法只局限于己內(nèi)酯及丙交酯等少數(shù)幾種單體, 因此在單體的選擇上受到極大限制. 本文結(jié)合可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移自由基聚合(RAFT)[10]和原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(ATRP)[11]方法制備了以二硫鍵鏈接的嵌段聚合物. 通過RAFT制備聚苯乙烯(PS-RAFT), 經(jīng)伯胺還原得到巰基封端的PS(PS-SH), 再通過巰基二硫鍵交換反應(yīng)在聚合物末端引入2-溴-2-甲基丙酸-2-(2-吡啶基二硫)乙酯小分子ATRP引發(fā)劑, 得到含有二硫鍵的PS大分子ATRP引發(fā)劑(PS-S-S-Br), 最后通過ATRP聚合制備嵌段點(diǎn)為二硫鍵的聚苯乙烯-嵌段-聚甲基丙烯酸-2-羥基乙酯(PS-S-S-PHEMA). 利用RAFT聚合制備第一個嵌段后, 在將其末端轉(zhuǎn)變?yōu)锳TRP引發(fā)劑的同時引入了二硫鍵, 然后通過ATRP聚合獲得了雙嵌段聚合物. 這種方法在聚合過程中不受單體活性大小的限制, 具有可用單體廣、反應(yīng)條件溫和以及聚合物結(jié)構(gòu)可控等優(yōu)點(diǎn).

1實驗部分

1.1試劑與儀器

苯乙烯(St, 分析純, 去除阻聚劑后使用)和溴化亞銅(CuBr, 分析純, 冰醋酸提純, 乙醚洗滌后使用), 上海國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司; 甲基丙烯酸羥基乙酯(HEMA, 純度≥98%, 除去阻聚劑后使用), 天津化學(xué)試劑批發(fā)公司; 偶氮二-4-腈基戊酸(ABCPA, 純度97%, 重結(jié)晶后使用)、N,N,N′,N″,N″-五甲基二乙基三胺(PMDETA, 純度99%)、二硫蘇糖醇(DTT, 純度98%)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC, 純度98%)、4-二甲氨基吡啶(DMAP, 純度98%)、巰基乙醇(純度98%)、2-溴異丁酸和二硫二吡啶(純度97%), Sigma-Aldrich 公司; 甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、無水乙醚、無水甲醇、冰醋酸和二氯甲烷, 分析純, 天津市化學(xué)試劑六廠; 甲苯和DMF干燥蒸餾后使用.

AvanceⅢ400型核磁共振譜(1H NMR)儀, 瑞士Bruker公司; Varian PL型凝膠滲透色譜(GPC)儀, 日本日立公司; UV-2450型紫外-可見(UV-Vis)分光光度計, 日本島津公司; Zetasizer Nano ZS電位儀, 英國馬爾文公司; Tecani G2F20 S-TWIN型高分辨率透射電子顯微鏡(TEM), 美國FEI公司.

1.2端基含有二硫吡啶基團(tuán)的小分子ATRP引發(fā)劑的制備

參照文獻(xiàn)[12,13]方法合成2-溴-2-甲基丙酸-2-(2-吡啶基二硫)乙酯, 反應(yīng)過程如Scheme 1所示. 將10 g(45 mmol)二硫二吡啶溶于90 mL甲醇和微量乙酸, 向其中緩慢滴入用10 mL甲醇稀釋的1.55 mL(22 mmol)巰基乙醇溶液, 室溫攪拌4 h. 反應(yīng)停止后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑, 再用乙酸乙酯溶解, 用高純水洗滌3次, 萃取有機(jī)相, 用無水MgSO4干燥過夜. 通過色譜柱進(jìn)行純化, 得到2-吡啶二硫乙醇3.13 g, 產(chǎn)率為76%. 將0.7 g(3.74 mmol)2-吡啶二硫乙醇、0.97 g(4.49 mmol) DCC和54.8 mg(0.45 mmol) DMAP溶于二氯甲烷中, 攪拌下加入0.75 g(4.49 mmol) 2-溴異丁酸, 室溫反應(yīng)24 h. 過濾后旋干濾液, 用色譜柱進(jìn)行純化, 得到端基含有二硫吡啶基團(tuán)的小分子ATRP引發(fā)劑2-溴-2-甲基丙酸-2-(2-吡啶基二硫)乙酯0.97 g, 產(chǎn)率為78%, 其結(jié)構(gòu)用1H NMR表征(圖S1, 見本文支持信息).

Scheme 1　Schematic illustration for the preparation of PS-S-S-PHEMA

1.3RAFT大分子鏈轉(zhuǎn)移劑PS-RAFT的制備

參照文獻(xiàn)[14,15]方法合成RAFT試劑4-腈基戊酸二硫代酯(CPADB), CPADB的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如Scheme 1所示. 以 CPADB為RAFT試劑, 偶氮二-4-腈基戊酸(ABCPA)為引發(fā)劑, 引發(fā)苯乙烯(St)的RAFT聚合[16]. 在Schlenk瓶中依次加入5.6 mg(0.2 mmol)CPADB, 0.8 mg(0.029 mmol)ABCPA, 13.8 mL(12.02 mmol)St和10 mL甲苯, 磁力攪拌使其溶解均勻. 反應(yīng)體系用液氮冷凍, 抽真空-通氬氣, 反復(fù)3次, 解凍后密封Schlenk瓶, 于85 ℃攪拌反應(yīng)24 h. 液氮冷凍以終止反應(yīng), 濃縮產(chǎn)物, 在甲醇中沉淀3次, 真空干燥1 d, 即得PS-RAFT.

1.4PS-S-S-Br的制備

用正己胺還原PS-RAFT大分子末端的二硫酯基團(tuán), 將二硫酯氨解還原為巰基, 得到PS-SH[17], PS-SH再與2-溴-2-甲基丙酸-2-(2-吡啶基二硫)乙酯通過巰基-二硫交換反應(yīng)制得PS-S-S-Br. 在Schlenk瓶中加入1 g(0.050 mmol)PS-RAFT, 用8 mL DMF溶解, 經(jīng)過3次冷凍-抽真空-通氬氣循環(huán), 常溫下解凍. 在氬氣保護(hù)下快速加入374 μL(2.5 mmol)正己胺, 密封Schlenk瓶, 于35 ℃攪拌反應(yīng)1 h. 在氬氣氛圍中濃縮反應(yīng)液, 將沉淀加入甲醇中以除去正己胺. 快速離心取固體真空干燥, 即得PS-SH.

在Schlenk瓶中加入0.101 g(0.3 mmol)ATRP引發(fā)劑和10 mL DMF, 磁力攪拌溶解, 經(jīng)液氮冷凍-抽真空-充氬氣-解凍除氧, 在氬氣保護(hù)下加入0.59 g(0.03 mmol)PS-SH, 密封反應(yīng)瓶, 于35 ℃加熱攪拌4 h. 在甲醇中沉淀以除去未反應(yīng)的ATRP引發(fā)劑, 干燥后即得PS-S-S-Br.

1.5PS-S-S-PHEMA嵌段聚合物的制備

以PS-S-S-Br為大分子引發(fā)劑, 在35 ℃下以CuBr/PMDETA作催化劑, 引發(fā)HEMA單體的ATRP聚合[18], 制備PS-S-S-PHEMA嵌段聚合物. 在Schlenk瓶中加入0.7 g(0.035 mmol)PS-S-S-Br和0.416 g(3.2 mmol)HEMA, 用10 mL DMF溶解. 在另一個Schlenk瓶中加入6 mg(0.035 mmol)PMDETA, 用0.5 mL DMF溶解. 將2個Schlenk瓶分別用液氮冷凍, 抽真空-通氬氣反復(fù)3次后解凍. 在氬氣保護(hù)下向溶有PMDETA的Schlenk瓶中加入4 mg(0.028 mmol)CuBr, 密封, 攪拌, 絡(luò)合1 h后將DMF溶解的銅鹽溶液轉(zhuǎn)移到單體溶液中, 再冷凍-抽真空-通氬氣循環(huán)3次后解凍. 密封Schlenk瓶, 于35 ℃攪拌反應(yīng)24 h. 通大氣以終止反應(yīng), 反應(yīng)液過硅膠柱除銅離子, 產(chǎn)物于無水乙醚中沉淀, 真空干燥至質(zhì)量恒定, 即得PS-S-S-PHEMA嵌段聚合物(0.887 g).

將30 mg(0.00045 mmol)干燥的PS-S-S-PHEMA溶于2 mL DMF中, 加入7 mg(0.045 mmol)DTT, 室溫攪拌反應(yīng)24 h, 使嵌段聚合物的二硫鍵斷開, 反應(yīng)后在高純水中沉淀, 干燥后用GPC測試分子量.

1.6PS-S-S-PHEMA的自組裝

將PS-S-S-PHEMA嵌段聚合物配成8 mg/mL的DMF 溶液, 攪拌下用蠕動泵向4 mL聚合物溶液中緩慢滴加20 mL甲醇, 攪拌12 h即得穩(wěn)定的聚合物膠束, 用DLS測量膠束粒徑的大小和分布.

將聚合物膠束用甲醇稀釋5倍后滴在鍍有碳膜的銅網(wǎng)表面, 在銅網(wǎng)上形成薄層液膜, 待溶劑揮發(fā)后將銅網(wǎng)放于培養(yǎng)皿中經(jīng)四氧化釕染色, 干燥后用TEM觀察膠束的形貌.

2結(jié)果與討論

2.1嵌段聚合物的表征

用1H NMR(CDCl3為溶劑)表征PS-RAFT, PS-SH和PS-S-S-Br的結(jié)構(gòu)(圖1). 圖1譜線a中δ7.85, 7.41和7.33 處(峰d, f, e)的吸收峰為PS-RAFT末端與二硫酯相鄰的苯環(huán)上5個質(zhì)子的特征峰, 峰面積比約為2∶1∶2, 說明RAFT試劑已連接到聚苯乙烯大分子上;δ6.3～7.2處(c峰)的吸收峰對應(yīng)聚苯乙烯苯環(huán)上氫的質(zhì)子峰. 由峰c和峰d的積分面積比可計算PS的聚合度(DPPS=187)和分子量(Mn,NMR=19448), 計算公式如下:

DPPS=2Ic/5Id,Mn,NMR=DPPS×MSt

Fig.1　1H NMR spectra of PS-RAFT(a), 　PS-SH(b) and PS-S-S-Br(c)

式中,Ic和Id分別為峰c和峰d的積分面積,MSt為St單體的分子量. 圖1譜線b中δ7.8～7.2處二硫酯末端苯環(huán)上5個質(zhì)子的特征峰消失, 表明PS-RAFT被還原為PS-SH. 此外, PS-SH的生成還可通過巰基與二硫二吡啶(PySSPy)反應(yīng)生成巰基吡啶得到證明. PySSPy與巰基的定量反應(yīng)是測定巰基含量的標(biāo)準(zhǔn)方法[19]. PS-SH或PySSPy在λ=370 nm處均無吸收峰. 將1×10-6mol PS-RAFT還原得到的PS-SH與等摩爾 PySSPy反應(yīng), 生成的巰基吡啶在370 nm處吸光度為0.657(圖2), 通過標(biāo)準(zhǔn)曲線計算可知生成的巰基吡啶為0.986×10-6mol, 即98%的PS-RAFT還原為PS-SH. 圖1譜線c中δ4.07處(峰h)是PS-S-S-Br上與酯鍵相連的亞甲基質(zhì)子的特征峰,δ3.5處(峰 g)是PS-S-S-Br上與二硫鍵相連的亞甲基質(zhì)子的特征峰, 而圖1譜線b中δ4.2～3.0處無峰, 表明已得到PS-S-S-Br. 將圖1譜線c中峰c的積分面積設(shè)為圖1譜線a中峰c的積分面積值, 由峰g和峰d的積分面積比可計算出95%的PS-RAFT轉(zhuǎn)換成了PS-S-S-Br引發(fā)劑.

Fig.2　UV-Vis Spectra of PS-SH(a), PySSPy(b) and mixture of PS-SH and Py-SS-Py(c)

Fig.3　1H NMR spectra of PS-S-S-PHEMA

用1H NMR(DMSO-d6為溶劑)對PS-S-S-PHEMA進(jìn)行表征(圖3), PS和PHEMA重復(fù)單元上的特征峰同時出現(xiàn). 其中,δ4.78, 3.89和3.56處的3個峰分別是PHEMA重復(fù)單元上羥基質(zhì)子的特征峰(h)、與酯基相連的亞甲基質(zhì)子的特征峰(f)及與羥基相連的亞甲基質(zhì)子的特征峰(g).δ1.98～1.66及1.13～0.67的信號峰則是PHEMA主鏈上質(zhì)子的特征峰(d, e). 通過峰h, f, g與δ7.24～6.25處的PS重復(fù)單元上苯環(huán)質(zhì)子特征峰c的峰面積的比值可計算出PS-S-S-PHEMA的嵌段比例為1∶2, 即PHEMA的平均聚合度為361.

Fig.4　GPC curves of PS-RAFT(a), PS-S-S-Br(b), PS-S-S-PHEMA(c) and block copo-lymer after DTT treatment(d)Mobile phase is DMF.

以PS為內(nèi)標(biāo), 以四氫呋喃(THF)為流動相時, PS-RAFT的GPC曲線見圖S2(見本文支持信息), 所測PS-RAFT分子量(表S1, 見本文支持信息)與1H NMR測定結(jié)果較為一致. 圖4為PS-RAFT, PS-S-S-Br, PS-S-S-PHEMA及經(jīng)DTT斷裂后的PS-S-S-PHEMA 的GPC曲線(DMF為流動相). 圖4中曲線a,b和c均為單峰分布, 且PS-S-S-PHEMA的峰位相對于PS-S-S-Br明顯移向相對分子量更大的位置(流出時間更短) , 說明制得了PS-S-S-PHEMA兩嵌段聚合物, 而不是 PHEMA 和PS兩種均聚物的混合物. DTT斷鏈后出現(xiàn)明顯的雙峰分布(曲線d), 且小分子量的峰對應(yīng)于初始PS的峰, 證明了PS-S-S-PHEMA嵌段點(diǎn)為二硫鍵, 且加入DTT后二硫鍵斷裂.

2.2PS-S-S-Br引發(fā)HEMA單體的聚合動力學(xué)行為

為了研究 PS-S-S-Br大分子ATRP引發(fā)劑的聚合效率, 以PS-S-S-Br為引發(fā)劑, CuBr/PMDETA為催化劑, 考察了HEMA單體進(jìn)行ATRP 聚合的動力學(xué)特性. 在不同的聚合時間進(jìn)行取樣, 冷凍終止反應(yīng), 得到不同的PS-S-S-PHEMA嵌段聚合物. PS-S-S-PHEMA嵌段共聚物的GPC曲線如圖5(A)所示. 圖5(B)給出數(shù)均分子量(Mn)及分子量分布(PDI)隨聚合反應(yīng)時間的變化關(guān)系. 由圖5(B)可見, 嵌段聚合物PS-S-S-PHEMA的Mn隨時間增加而呈現(xiàn)線性增長, PDI較窄, 說明聚合反應(yīng)具有活性特征.

Fig.5　GPC curves of PS-S-S-PHEMA at different polymerization time(A) and 　dependence of Mn and PDI on polymerization time(B)

2.3PS-b-PHEMA自組裝膠束的表征

Fig.6　DLS curves of PS-S-S-PHEMA micelles in methanol(a), PS-S-S-PHZMA micelles treated with DTT for 6 h(b) and 24 h(c)

圖6為PS-S-S-PHEMA在甲醇和DMF混合溶劑中自組裝成膠束的動態(tài)光散射(DLS)曲線. 嵌段共聚物在DMF中完全溶解, 而甲醇是PS鏈段的沉淀劑, 是PHEMA鏈段的良溶劑. 隨著甲醇的加入, 聚苯乙烯鏈逐漸塌陷, 而PHEMA鏈則始終保持伸展?fàn)顟B(tài), 因此形成聚合物膠束[20,21]. DLS結(jié)果表明, 聚合物膠束成單峰分布, 膠束尺寸為22 nm, PDI為0.086, 說明聚合物膠束尺寸分布很窄. 向膠束溶液中加入過量的DTT可使二硫鍵斷裂, 反應(yīng)6 h后的DLS結(jié)果表明, 膠束的直徑增大到32 nm, 并產(chǎn)生200～1000 nm的聚集體. 隨著斷鍵反應(yīng)的進(jìn)行, 膠束溶液逐漸渾濁. 24 h后, 聚集體的粒徑增大到1 μm以上. 這是因為隨著二硫鍵的斷裂, PHEMA鏈從膠束核上脫離, 破壞了聚合物膠束的穩(wěn)定性, 導(dǎo)致聚苯乙烯鏈段相互團(tuán)聚, 形成尺寸較大的聚集體.

圖7(A)是PS-S-S-PHEMA在甲醇溶液中的TEM照片. 可以看出, 在甲醇溶液中PS-S-S-PHEMA膠束呈現(xiàn)球形結(jié)構(gòu)且尺寸分布較窄. 膠束粒子的平均尺寸為20 nm左右, 與DLS測試結(jié)果相近. 用激光筆照射PS-S-S-PHEMA膠束溶液, 發(fā)現(xiàn)有明顯的丁達(dá)爾現(xiàn)象[如圖7(B)]. 加入DTT的膠束溶液可觀察到尺寸較大的膠束聚集體[如圖8(A)]. 斷鏈后的膠束溶液靜置24 h后, 形成肉眼可見的白色絮狀顆粒物沉淀, 上層溶液澄清透明[如圖8(B)]. 證明PS-S-S-PHEMA嵌段共聚物是通過二硫鍵相連接, 加入DTT后, 二硫鍵斷裂而導(dǎo)致膠束結(jié)構(gòu)破壞, 聚合物聚集成尺寸較大的聚集體.

Fig.7　TEM image of PS-S-S-PHEMA micelle in methanolInset: tyndall effect of PS-S-S-PHEM micelle in methanol.

Fig.8　TEM image of PS-S-S-PHEMA micelle in methanol after DTT treatmentInset: photograph of precipitation of PS-S-S-PHEMA.

綜上所述, 本文利用RAFT和ATRP聚合的方法, 制備了由二硫鍵連接的PS-S-S-PHEMA嵌段聚合物. 獲得分子量可控的兩親性嵌段共聚物. 兩親性嵌段共聚物在選擇性溶劑中可以自組裝形成膠束, 膠束是直徑約為20 nm且為粒徑分布較窄的球形結(jié)構(gòu). 當(dāng)用DTT將PS-S-S-PHEMA的二硫鍵斷鍵后, 膠束會被解體從而形成尺寸較大的聚集體. 這類聚合物組裝體可應(yīng)用于藥物控制釋放及生物顯影技術(shù)等方面.

支持信息見http://www.cjcu.jlu.edu.cn/CN/10.7503/cjcu20150570.

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Novel Method of Preparation of Diblock Copolymers with

Disulfide Bonds at Junction Points?

ZHANG Lixin1, WANG Jintao2, YANG Yongfang1, ZHAO Hanying2*

(1.InstituteofPolymerScienceandEngineering,SchoolofChemicalEngineeringandTechnology,

HebeiUniversityofTechnology,Tianjin300130,China;

2.CollegeofChemistry,NankaiUniversity,Tianjin300071,China)

AbstractSynthesis of diblock copolymers containing disulfides at the junction points was reported. Rever-sible addition-fragmentation chain transfer(RAFT) polymerization of styrene was employed to prepare polystyrene marco RAFT agent(PS-RAFT). The terminal RAFT agents of PS were reduced to sulfhydryl groups(PS-SH) in the presence of primary amine, and the atom transfer radical polymerization(ATRP) macroinitiator(PS-S-S-ATRP) was prepared by an exchange reaction between PS-SH and an ATRP initiator containing disulfide bonds. PS-S-S-ATRP was used to initiate the polymerization of 2-hydroxyethyl methacrylate(HEMA) and PS-S-S-PHEMA diblock copolymers with disulfides at the junction points were obtained. The structures and molecular weights of the diblock copolymers were characterized by proton nuclear magnetic resonance(1H NMR) and gel permeation chromatography(GPC). Kinetics study of ATRP of HEMA shows the characteristic of living polymerization. In methanol, the diblock copolymer self-assembles into polymeric micelle with PS cores and PHEMA coronae. Transmission electron microscopy and dynamic light scattering were used to study the morphology changes of the micelles after cleavage of the disulfide bonds. The result shows a new methd to prepare block copolymers with disulfide bonds at the junction points. The self-assenbly strecture of the copolymers will have a wide application in drug release and biological imaging techniques.

KeywordsDisulfide bond; Diblock copolymer; Self-assembly; Reversible addition-fragmentation chain transfer polymerization; Atom transfer radical polymerization

(Ed.: W, Z)

? Supported by the National Natural Science Foundation of China(No.51473079).

doi:10.7503/cjcu20150567

基金項目：國家自然科學(xué)基金(批準(zhǔn)號: 51473079)資助.

收稿日期:2015-07-22. 網(wǎng)絡(luò)出版日期: 2015-12-20.

中圖分類號O633.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

聯(lián)系人簡介: 趙漢英, 男, 博士, 教授, 主要從事聚合物的合成與應(yīng)用研究. E-mail: hyzhao@nankai.edu.cn