17β-雌二醇對骨骼肌代謝、發(fā)育以及功能的影響

辛俊池,王莉莉

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·綜述·

17β-雌二醇對骨骼肌代謝、發(fā)育以及功能的影響

辛俊池,王莉莉*

17β-雌二醇(17β-estradiol)是卵巢分泌的類固醇激素，其不僅對生殖和性功能有重要作用，也影響肌肉、骨骼等其他器官的發(fā)育和功能。骨骼肌存在著明顯的性別差異，17β-雌二醇是導(dǎo)致骨骼肌性別差異的主要因素之一。本文綜述了17β-雌二醇與骨骼肌內(nèi)糖與脂肪代謝，骨骼肌發(fā)育和17β-雌二醇與骨骼肌疾病之間的關(guān)系，并探討17β-雌二醇與骨骼肌目前研究未解決的問題及近期及遠期研究方向。

17β-雌二醇；骨骼??；代謝；發(fā)育

0　引言

17β-雌二醇(17β-estradiol)又稱雌二醇(Estradiol，E2)，是一種卵巢分泌的類固醇激素。17β-雌二醇不僅對生殖和性功能有重要作用，也影響骨骼、肌肉等其他器官的發(fā)育和功能。

骨骼肌屬于橫紋肌，主要分布于四肢和軀干。在骨骼肌纖維與肌膜之間有一種扁平有突起的細胞，稱肌衛(wèi)星細胞。當(dāng)肌纖維受損傷后，肌衛(wèi)星細胞可分化形成肌纖維。骨骼肌的構(gòu)成和大小存在著明顯的性別差異，骨骼肌可以表達雌激素受體ERα和ERβ[1]。骨骼肌細胞ER表達水平很高，并且大部分位于核外。在小鼠成肌細胞C2C12細胞中，雌激素可通過MAPK信號傳導(dǎo)通路使ER水平上調(diào)[2]。雌二醇還可通過影響運動神經(jīng)元間接調(diào)控肌肉的ERs。實驗證明，雄鼠閹割后，其球海綿體肌脊髓核(SNB)靶肌肉的ERα表達量增高，并對雌二醇的敏感性增加[3]。說明17β-雌二醇本身可以參與調(diào)控骨骼肌內(nèi)的ERs。雌激素在骨骼肌發(fā)育、骨骼肌損傷修復(fù)以及人類肌病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，本文綜述了17β-雌二醇對骨骼肌代謝、發(fā)育的作用及其與人類肌病的關(guān)系。

1　17β-雌二醇與骨骼肌內(nèi)糖和脂肪代謝

骨骼肌對糖和脂肪代謝以及調(diào)節(jié)糖和脂肪代謝的能力，對維持自身的葡萄糖穩(wěn)態(tài)十分重要，胰島素誘導(dǎo)的糖代謝中，有75%在骨骼肌中完成[4]。線粒體是骨骼肌底物代謝的關(guān)鍵細胞器，骨骼肌線粒體具有兩性異型性，與雄性大鼠相比，雌性的線粒體數(shù)量更多，功能更強[5]。脂聯(lián)素是胰島素敏化過程中的一種脂肪因子，可以促進血液中的葡萄糖進入肌肉或脂肪組織，提供人體所需的能量，其表達與線粒體功能有關(guān)。骨骼肌能夠表達脂聯(lián)素來影響其糖代謝。在女性體循環(huán)中，脂肪因子(脂聯(lián)素，瘦素等)含量較高[6]。有實驗表明、17β-雌二醇能緩解由卵巢切除術(shù)所引起的脂聯(lián)素表達水平降低，并能提高脂聯(lián)素受體1的表達水平，增強骨骼肌和肌管(L6E9)線粒體功能[5]。女性的體脂代謝率高于男性，骨骼肌攝取游離脂肪酸的能力更強，并能儲存更多的脂肪酸進入骨骼肌內(nèi)，合成肌細胞內(nèi)脂肪，擁有更高的β氧化效率[7]。與男性相比，脂肪因子在女性的靜息骨骼肌中表達水平升高。大鼠給予17β-雌二醇后，骨骼肌中脂肪酶升高[7]。此外，在人體試驗中，男性17β-雌二醇給藥8 d后，股外側(cè)肌的脂肪酸氧化代謝相關(guān)的β氧化酶中鏈酰基輔酶A脫氫酶，三功能蛋白α亞單位(HADHA)含量改變，脂肪代謝因子過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔酶活子-1α(PGC-1α)mRNA增高[7]。表明17β-雌二醇可能參與調(diào)控脂肪利用相關(guān)基因和酶的表達來調(diào)節(jié)骨骼肌中的脂肪代謝。有實驗表明，分別經(jīng)雌二醇、ERα激動劑和ERβ激動劑處理后的肝臟和骨骼肌，其脂肪合成能力下降，三酰甘油氧化能力增強，導(dǎo)致三酰甘油聚集明顯減少[8-9]。在肝臟和骨骼肌中，ERβ激動劑可使過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPAR-α)mRNA表達增加，促使骨骼肌對脂肪和糖利用能力增強[8]，提示在脂肪組織中17β-雌二醇可能是通過與兩種不同ER共同作用，實現(xiàn)脂肪生成基因和脂肪形成基因表達下調(diào)。Gonzalez等[10]研究發(fā)現(xiàn)，17β-雌二醇能夠上調(diào)雌性SD大鼠肌肉組織中胰島素受體的表達。經(jīng)卵巢切除，瘦素抵抗的ZOF大鼠給予17β-雌二醇治療后，其腓腸肌和比目魚肌的葡萄糖代謝量明顯增加。ERα激動劑能明顯增強其腓腸肌中葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4型(GLUT4)的表達[11]。還有實驗表明，直接激活ERα可以提高骨骼肌葡萄糖攝取和胰島素作用[12]。說明ERα通過調(diào)控胰島素受體的表達，參與由雌二醇介導(dǎo)的糖代謝，從而起到維持全身胰島素水平的作用。盡管如此，在對胰島素敏感的組織中，ERα調(diào)控作用具體機制暫不清楚。有實驗指出，超生理劑量的雌二醇可以通過PKC信號通路調(diào)節(jié)葡萄糖代謝[13]。此外，AMP依賴性蛋白激酶(AMPK)是生物能量代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵分子，負責(zé)保持細胞葡萄糖平衡。17β-雌二醇可通過ERα與AMPKα的βγ結(jié)合域(βγ-binding domain)直接結(jié)合，從而激活A(yù)MPK[14]。

綜合以上研究結(jié)果說明，17β-雌二醇能增強線粒體功能，是導(dǎo)致骨骼肌線粒體具有兩性異型性的主要效應(yīng)器。17β-雌二醇可通過兩種不同ER共同作用，參與調(diào)控脂肪代謝相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄和相關(guān)酶的表達，其中包括β氧化酶中鏈酰基輔酶A脫氫酶、HADHA、PGC-1α、PPAR-α等。17β-雌二醇還可參與調(diào)控糖代謝相關(guān)因子，包括胰島素受體、GLUT4、AMPK等，但部分調(diào)控作用只有ERα參與。

2　17β-雌二醇與骨骼肌發(fā)育

骨骼肌是雌激素的靶組織，骨骼肌細胞能表達有功能活性的雌激素受體，雌激素與其結(jié)合能夠促進骨骼肌細胞的增殖與分化，雌激素缺乏會導(dǎo)致部分肌肉發(fā)生病理變化[15]。女性17β-雌二醇的變化可影響骨骼肌的收縮強度與力量[16]。Galluzzo等[17]研究表明，17β-雌二醇可以提高大鼠成肌細胞L6GNR4中骨骼肌分化標(biāo)記物myogennin和myosin heavy chain(MHC)的表達。Piccone等[18]研究表明，卵巢切除不影響小鼠肌肉纖維形態(tài)，但IIx MHC的含量減少，而且，雌激素替代治療后會恢復(fù)IIx MHC的數(shù)量。但還有研究表明，17β-雌二醇可以抑制MHC、tropomyosin和myogennin的表達水平[19]。泛素特異性蛋白酶19(USP19)去泛素化酶可通過抑制未折疊蛋白反應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制肌細胞分化[20]。有實驗表明，17β-雌二醇可通過核內(nèi)ERα誘導(dǎo)USP19表達，達到抑制骨骼肌分化的目的[19]。以上研究結(jié)果說明，17β-雌二醇對骨骼肌成肌細胞分化的作用仍存在爭議，有待進一步研究。

骨骼肌衛(wèi)星細胞在出生后對肌肉生長和再生起到重要作用。骨骼肌擁有損傷后快速修復(fù)重建的能力，衛(wèi)星細胞在損傷的刺激下從休眠狀態(tài)增殖分化為成肌細胞，然后成肌細胞退出細胞循環(huán)，表達生肌調(diào)節(jié)因子(MRFs)和初期肌原纖維基因(fMHC)，最終分化的成肌細胞融合成多核的成熟肌纖維，促進骨骼肌修復(fù)。包括17β-雌二醇在內(nèi)的多種內(nèi)分泌因子在整個生命活動中影響著肌衛(wèi)星細胞的分化。有實驗表明，PI3K/Akt信號傳導(dǎo)通路參與介導(dǎo)雌激素激活肌衛(wèi)星細胞的過程[21]。PI3K信號通路還參與調(diào)節(jié)運動后依賴雌激素的肌衛(wèi)星細胞的激活和增殖[22]。其中，ERβ參與激活代謝傳導(dǎo)通路、衛(wèi)星細胞并調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，實現(xiàn)調(diào)控骨骼肌發(fā)育和再生的作用[23]。有實驗表明，骨骼肌對損傷應(yīng)答和炎癥修復(fù)的性別差異是由17β-雌二醇的水平差異造成的[24]。在受損傷骨骼肌再生反應(yīng)機制中，17β-雌二醇能激活受損肌纖維中的衛(wèi)星細胞并促使其分化[21]。有實驗表明，去勢大鼠應(yīng)用17β-雌二醇治療后，衛(wèi)星細胞總數(shù)、激活數(shù)和細胞增殖能力顯著提高[21]。老年人通過補充營養(yǎng)并結(jié)合適當(dāng)?shù)腻憻挘杉せ頔Rβ傳導(dǎo)通路，維持其骨骼肌肌量，促進骨骼肌修復(fù)。Enns等[25]同樣證明，運動后17β-雌二醇可通過ER提高肌衛(wèi)星細胞的數(shù)量，并參與運動后肌肉損傷恢復(fù)和白細胞浸潤。17β-雌二醇水平不同的女性有氧運動后，對靜脈血中骨骼肌損傷標(biāo)志物肌酸激酶(CK)和心肌損傷標(biāo)志物肌酸激酶同工酶(CK-MB)的測定發(fā)現(xiàn)，在有氧運動后24 h，卵泡中期的女性(17β-雌二醇水平較低)總CK濃度要高于黃體中期的女性(17β-雌二醇水平較高)，而CK-MB無明顯差異[26]。黃體中期與卵泡中期的女性相比，經(jīng)過長時間有氧運動后，骨骼肌損傷程度更低[27]。說明高濃度雌二醇對骨骼肌具有保護作用。但有實驗表明，劇烈運動后，雄性大鼠骨骼肌雌二醇水平升高，而雌性大鼠無明顯變化[28]。說明運動后骨骼肌損傷修復(fù)過程是否存在性別差異還不清楚。在分化的C2C12細胞中，雌二醇處理后會導(dǎo)致肌纖維增加，這種改變可以被雌激素受體拮抗劑所抑制，而雄激素受體拮抗劑無此作用。對C2C12肌管使用ERα和ERβ選擇性配體進行處理后發(fā)現(xiàn)，ERβ選擇性配體可以誘導(dǎo)肌纖維增加。說明雌二醇可通過ERβ誘導(dǎo)肌肉肥大[29]。但是，還有一些實驗表明，絕經(jīng)期婦女接受雌二醇治療后，肌蛋白合成率沒有明顯改變[30]。

綜合以上研究結(jié)果說明，17β-雌二醇參與調(diào)控肌衛(wèi)星細胞的骨骼肌損傷修復(fù)過程，特別是ERβ在此過程中起到重要作用。

研究17β-雌二醇對骨骼肌線粒體與細胞凋亡的作用過程中發(fā)現(xiàn)，17β-雌二醇能增加熱休克蛋白27(HSP27)mRNA和蛋白質(zhì)的表達。HSP27與ERβ在線粒體中共定位，并存在相互作用，但在處于細胞凋亡狀態(tài)的細胞中觀察不到這種現(xiàn)象[15]。La等[31]實驗表明，17β-雌二醇通過雌激素受體抑制H2O2激活蛋白激酶Cδ(PKCδ)和c-Jun氨基末端激酶(JNK)，進一步抑制線粒體適配器蛋白p66Shc磷酸化和轉(zhuǎn)運，保護線粒體內(nèi)膜，起到抗細胞凋亡作用。結(jié)果表明，經(jīng)H2O2處理過的骨骼肌細胞會觀察到細胞骨架破碎，線粒體再分布和核碎裂。而經(jīng)17β-雌二醇預(yù)處理過的骨骼肌不會出現(xiàn)上述細胞凋亡的形態(tài)學(xué)特征，再次使用ERK或p38 MAPK阻斷劑，則再次出現(xiàn)細胞凋亡。在線粒體水平，ERK和p38 MAPK可介導(dǎo)17β-雌二醇起到抗細胞凋亡作用[32]。研究表明，17β-雌二醇通過線粒體參與調(diào)控MnSOD基因，在骨骼肌成肌細胞中發(fā)揮抗細胞凋亡作用[33]。

3　17β-雌二醇與骨骼肌疾病

雌性肌肉受到年齡增長和更年期卵巢激素分泌功能下降的雙重影響，可能是絕經(jīng)期女性和去勢后的嚙齒動物骨骼肌肌力下降速度加快的主要原因[34]。女性在絕經(jīng)后數(shù)年，易發(fā)生肌肉萎縮并可引發(fā)少肌癥。少肌癥是指在老年人中，不能自行恢復(fù)的骨骼肌肌量和肌力的喪失，會導(dǎo)致身體虛弱，死亡率升高，應(yīng)用激素替代治療可以預(yù)防這種肌病[8,35]。在女性骨骼肌中，經(jīng)雌二醇治療能夠緩解骨骼肌肌力喪失。Meta分析顯示，經(jīng)雌二醇類激素治療的絕經(jīng)后女性和經(jīng)雌二醇治療的卵巢切除鼠比缺乏該激素的個體更強壯[34]。雌激素和雌激素類激素治療有助于維護和增強骨骼肌肌量、肌力和結(jié)締組織，特別是有利于絕經(jīng)期婦女肌肉萎縮和肌肉損傷的修復(fù)[36]。與使用17β-雌二醇替代治療的去勢雌鼠相比，卵巢切除鼠喪失了重新完整修復(fù)骨骼肌肌量的能力。提示17β-雌二醇能夠降低廢用性肌萎縮的患病幾率。與該結(jié)果類似，臨床上絕經(jīng)后婦女肌肉損傷恢復(fù)過程中患少肌癥的幾率高于絕經(jīng)前，而使用激素替代療法能預(yù)防肌萎縮的發(fā)生[21]。氯離子通道(Voltage-gated chloride channel，CIC-1)對于調(diào)節(jié)肌肉興奮十分重要。氯離子通道疾病先天性肌強直在男性患者中表現(xiàn)更為嚴重，在女性懷孕期間經(jīng)常發(fā)生惡化。有研究表明，高濃度17β-雌二醇通過非基因組作用在小鼠骨骼肌中能夠快速調(diào)節(jié)CIC-1，參與調(diào)節(jié)先天性肌強直的肌肉表型[37]。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)表現(xiàn)為上呼吸道狹窄和上呼吸道收縮肌功能不全，至今沒有特效療法。研究表明，17β-雌二醇能使慢性間歇性缺氧條件下的去勢大鼠頦舌肌ERα水平上調(diào)，并且對疲勞抗性起到較好的保護作用[38]。此外，運動損傷和雌激素水平密切相關(guān)。女性足球和籃球運動員前十字韌帶損傷幾率高于男性，而青春期前的男孩與女孩的損傷幾率相近。青少年女性發(fā)育急速期下肢發(fā)育速度加快，股四頭肌肌力增加，膝關(guān)節(jié)松弛度增加，膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定性減少，并導(dǎo)致前交叉韌帶損傷風(fēng)險增加[39]。這種損傷更容易出現(xiàn)在卵泡期和排卵期。在排卵期，股直肌的肌肉牽張反射反應(yīng)的反應(yīng)期最低，提示性激素可能是女性運動員十字韌帶損傷的重要因素[40]。偏心收縮是骨骼肌在產(chǎn)生作用力的條件下同時伸展。這種現(xiàn)象普遍發(fā)生在體育運動中，可引起急性肌肉損傷。損傷恢復(fù)在一定程度上取決于促炎過程，例如中性粒細胞在損傷處的滲透作用，雌激素可影響這一過程。Fulkerson等[41]研究證明，在受損骨骼肌中，雌激素能增加結(jié)締組織和骨骼肌中的7/4抗原，尤其是當(dāng)這些肌纖維缺乏7/4時作用更為明顯。染料木黃酮在結(jié)構(gòu)上與17β-雌二醇相似，具有17β-雌二醇的活性基團-二酚羥基，因此染料木黃酮具有類雌激素活性。攝入染料木黃酮可以減輕大鼠比目魚肌神經(jīng)源性肌萎縮的程度[42]。但是還有研究表明，攝入染料木黃酮的糖尿病大鼠，不能改善葡萄糖體內(nèi)平衡,減輕氧化應(yīng)激,或增加骨骼肌代謝[43]。以上研究結(jié)果說明，17β-雌二醇對絕經(jīng)期女性骨骼肌起到保護作用，可以減緩肌萎縮癥狀。對于先天性肌強直和OHAHS起到一定的治療作用。17β-雌二醇還可促進體育運動中骨骼肌損傷的修復(fù)過程。

17β-雌二醇通過參與調(diào)控脂肪代謝相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄、相關(guān)酶的表達和糖代謝相關(guān)因子，可以增強線粒體功能，調(diào)節(jié)體內(nèi)的糖和脂肪代謝。17β-雌二醇還可抑制骨骼肌細胞凋亡，促進損傷修復(fù)。17β-雌二醇對骨骼肌成肌細胞分化的作用存在爭議。17β-雌二醇可以減緩肌萎縮癥狀。對于先天性肌強直和OHAHS起到一定的治療作用，促進體育運動中骨骼肌損傷修復(fù)過程。17β-雌二醇對于調(diào)節(jié)骨骼肌肌肉興奮起到一定作用。其中包括17β-雌二醇的非基因組作用，例如PI3K/Akt傳導(dǎo)通路和MAPKs傳導(dǎo)通路，但具體調(diào)節(jié)機制尚未明確。此外，17β-雌二醇對于一些肌病有治療作用，包括肌萎縮、少肌癥、先天性肌強直、骨骼肌缺血再灌注損傷等。在這些疾病治療中如何利用雌二醇設(shè)計更加高效、合理的個體化治療方案將是未來研究的焦點。17β-雌二醇本身也存在不良反應(yīng)，包括乳腺癌、子宮癌、男性女性化等。近期研究包括17β-雌二醇對骨骼肌分化的影響，PI3K/Akt傳導(dǎo)通路和MAPKs傳導(dǎo)通路與骨骼肌ERα和ERβ之間的關(guān)系，闡明17β-雌二醇對骨骼肌的作用機制。遠期研究包括17β-雌二醇對于肌病的治療，例如肌萎縮、少肌癥等，也包括遺傳性肌病，例如馬蹄內(nèi)翻足、先天性肌強直等。由于17β-雌二醇本身具有不良反應(yīng)，如何避免其不良反應(yīng)如染料木黃酮等植物性雌激素的應(yīng)用具有一定研究價值。

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Impact of 17β-estradiol on the metabolism,growth and function of skeletal muscle

XIN Jun-chi,WANG Li-li*

(Medical Research Center,Shengjing Hospital of China Medical University,Benxi 117004,China)

17β-estradiol is a human sex hormone and steroid.Estradiol is essential for the development and maintenance of female reproductive function but it also has important effects on many other functions including bone and muscle.17β-estradiol is one of the main factors which can cause the gender differences of the skeletal muscle.We reviewed the relationship between 17β-estradiol and the glycometabolism and lipometabolism in skeletal muscle,skeletal muscle growth,17β-estradiol and skeletal disease,and explored the problems unsolved in present study and the recent and future research direction.

17β-estradiol;Skeletal muscle;Metabolism;Growth

2016-05-04

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院研發(fā)中心，遼寧 本溪 117004

國家自然科學(xué)基金(81471466)；遼寧省高等學(xué)校優(yōu)秀人才支持計劃(LR2015066)

10.14053/j.cnki.ppcr.201609031