依達拉奉注射液與3種晶體液配伍穩(wěn)定性考察

馬　靜,賈燕花,王曉青,郭代紅*

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依達拉奉注射液與3種晶體液配伍穩(wěn)定性考察

馬靜1,賈燕花2,王曉青2,郭代紅1*

目的考察依達拉奉注射液與轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液、鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液、復方電解質(zhì)注射液3種晶體液配伍使用的穩(wěn)定性。方法考察配伍液的外觀、pH值和不溶性微粒，同時采用高效液相色譜法測定配伍液中依達拉奉的含量。結果室溫下，依達拉奉注射液與3種晶體液在6 h內(nèi)，外觀、pH值和不溶性微粒無明顯變化，依達拉奉含量穩(wěn)定。結論依達拉奉注射液分別與轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液、鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液、復方電解質(zhì)注射液3種晶體液配伍使用6 h內(nèi)穩(wěn)定，但是在使用過程中仍需謹慎。

依達拉奉；晶體液；配伍；穩(wěn)定性

0　引言

腦血管疾病是目前致殘和致死率都較高的常見疾病和多發(fā)疾病，且不受年齡限制[1]。依達拉奉是強效的自由基清除劑，是目前新型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，對于急性腦梗死和腦出血患者起到神經(jīng)保護的作用[2-3]。然而對于急性顱腦損傷的患者，其腦脊液和血液中的離子和微量元素含量均下降[4]，晶體液對于補充丟失的細胞外液是非常適當和有效的，大量輸注晶體液不僅可以維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，還有降低顱內(nèi)壓和腦水含量的作用[5]。在臨床醫(yī)療工作中，為增強藥物療效、減少臨床液體用量以及提高患者治療順應性，常將晶體液與其他藥物聯(lián)合應用，然而藥物之間可能存在配伍禁忌，尤其一些添加了離子和糖的復合電解質(zhì)和平衡液等，使得部分遇離子不穩(wěn)定的藥物的使用安全性受到影響，藥物配伍后出現(xiàn)渾濁、沉淀甚至增強毒副反應等禁忌反應和嚴重不良反應[6]，同時，由于說明書不完善，缺乏明確指導，從而造成臨床盲用、亂用現(xiàn)象嚴重，危害用藥安全。本文根據(jù)依達拉奉注射液的臨床用量，選取轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液、鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液、復方電解質(zhì)注射液3種晶體液進行配伍，考察配伍液的外觀、pH值、不溶性微粒和含量，以期為臨床安全用藥提供實驗性依據(jù)。

1　儀器與試藥

1.1儀器Waters 2695-2487高效液相色譜儀；InerSustain?C18柱(4.6 mm×250 mm,5 μm)；賽多利斯BT125D電子天平；賽多利斯PB-10酸度計；天津天河儀器有限公司GWJ-8JD型微粒檢測儀。

1.2試藥與試劑依達拉奉對照品(中檢院，批號：100620-201202)；依達拉奉雜質(zhì)Ⅰ對照品(中檢院，批號：101256-201201)；依達拉奉注射液(吉林省博大制藥有限責任公司，規(guī)格：20 mL∶30 mg，批號：01-140810)；轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液(揚子江藥業(yè)集團-上海海尼藥業(yè)有限公司，規(guī)格：500 mL，批號：1509074)；鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：500 mL，批號：14110948)；復方電解質(zhì)注射液(山西振東泰盛制藥有限公司，規(guī)格：500 mL，批號：1408301)；磷酸二氫銨、磷酸均為分析純；甲醇為色譜純。

2　方法與結果

2.1配伍溶液的配制在室溫避光條件下，模擬臨床依達拉奉用量，將30 mg依達拉奉分別與250 mL轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液、鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液、復方電解質(zhì)注射液進行配伍，得到配伍液A、B、C。

2.2外觀及pH值考察將“2.1”項下配伍液室溫避光下放置，分別于0、1、2、4、6 h對外觀性狀、pH值進行考察。依達拉奉與以上3種晶體液配伍后，在6 h內(nèi)，外觀性狀均為無色澄明液體，未見顯著性變化；pH值在6 h內(nèi)比較穩(wěn)定，未見顯著性變化，具體結果見表1。

2.3不溶性微粒考察參照《中國藥典》2015年版四部通則0903不溶性微粒檢查法第一法，規(guī)定標示裝量為100 mL以下的靜脈用注射液、靜脈注射用無菌粉末、注射用濃溶液及供注射用無菌原料藥除另有規(guī)定外，每個供試品容器(份)中含10 μm及10 μm以上的微粒數(shù)不得過6 000粒，含25 μm及25 μm以上的微粒數(shù)不得過600粒。研究結果表明，依達拉奉與3種晶體液配伍后，不溶性微粒6 h內(nèi)測定結果均符合規(guī)定。對“2.1”項下各配伍液進行不溶性微粒數(shù)考察，結果見表2。

表1　依達拉奉與3種晶體液配伍后的pH值

表2　依達拉奉與3種晶體液配伍后的不溶性微粒數(shù)

2.4含量測定

2.4.1色譜條件[7]色譜柱為InerSustain?C18柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)；以0.05 mol/L磷酸二氫銨溶液(用20%磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值至3.5)-甲醇(50∶50)為流動相；檢測波長為245 nm，進樣量10 μL。

2.4.2溶液的制備供試品溶液的制備：取“2.1”項下配伍溶液作為供試品溶液。對照品溶液的制備：精密稱取依達拉奉對照品適量，加流動相溶解并定量稀釋制成每1 mL中約含1.2 mg的溶液，作為對照品儲備液；精密量取對照品儲備液1 mL至10 mL容量瓶中，用流動相稀釋至刻度，混勻，作為對照品溶液。

2.4.3系統(tǒng)適用性實驗分別取依達拉奉與雜質(zhì)Ⅰ對照品適量，加甲醇溶解并稀釋制成每1 mL中各約含1.2 μg的混合溶液，取10 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖，依達拉奉與雜質(zhì)Ⅰ峰的分離度>8.0，系統(tǒng)適用性良好，且轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液、鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液、復方電解質(zhì)注射液在檢測波長處均無干擾，見圖1。

圖1　依達拉奉高效液相色譜圖

2.4.4線性關系考察分別精密量取依達拉奉對照品儲備液0.6、0.8、1、1.2、1.4 mL置10 mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻。分別精密量取10 μL注入高效液相色譜儀，按“2.4.1”項下色譜條件測定，記錄色譜圖。以濃度C(mg/mL)為橫坐標，峰面積A為縱坐標進行線性回歸，計算回歸方程為：A=41 991 625.0 C+5 845.4(r=0.999 9，n=5)。結果表明，依達拉奉在0.072～0.168 mg/mL范圍內(nèi)線性關系良好。

2.4.5精密度試驗取依達拉奉對照品溶液，重復進樣5次，每次10 μL，測得峰面積，結果顯示，RSD為0.59%(n=5)，試驗結果表明精密度良好。

2.4.6穩(wěn)定性實驗取依達拉奉對照品溶液，按照“2.4.1”項下色譜條件分析，分別在0、2、4、6、8 h測定依達拉奉峰面積結果顯示，RSD值為0.53%(n=5)，說明依達拉奉在8 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.4.7回收率試驗分別精密量取依達拉奉對照品約24、30、36 mg至25 mL容量瓶中，用轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液定容至刻度，混勻，分別精密量取1 mL至10 mL容量瓶中，用轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液定容至刻度，混勻，即得供試液，每個濃度制備3份。同法，制備鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液、復方電解質(zhì)注射液的回收率供試液。精密量取供試液10 μL注入液相色譜儀分析測定，記錄色譜圖，結果見表3～表5。

表3　轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液回收率試驗結果

表4　鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液回收率試驗結果

表5　復方電解質(zhì)注射液回收率試驗結果

2.4.8配伍液的含量測定依達拉奉與3種晶體液配伍后0～6 h內(nèi)的含量測定結果見表6，依達拉奉與以上3種晶體液配伍，在6 h內(nèi)含量均未見明顯變化，試驗結果中依達拉奉含量值RSD均小于2.0%，配伍穩(wěn)定性良好。

3　討論

轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液、鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液和復方電解質(zhì)注射液是3種復方晶體液，在臨床上主要用于治療一些伴有水和電解質(zhì)紊亂的疾病，從而維持患者體液平衡。這3種復方晶體液的臨床應用豐富了糖類和電解質(zhì)類輸液產(chǎn)品的種類，為臨床提供了更多的選擇，而且在臨床上作為溶媒應用。將治療藥物與功能性的晶體液配伍是目前臨床常見的治療疾病的給藥方式，但是對于一些要求稀釋溶媒不含電解質(zhì)或糖類的藥物，這些復方制劑就不能作為溶媒使用[8-9]。依達拉奉注射液說明書中標示依達拉奉與各種含有糖分的輸液混合時，可使依達拉奉的濃度降低。本文初步考察了依達拉奉注射液與三種含糖的復方晶體液的配伍穩(wěn)定性，研究結果表明，依達拉奉在室溫條件下6 h內(nèi)穩(wěn)定性良好，為依達拉奉在臨床上與轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液、鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液和復方電解質(zhì)注射液配伍應用提供初步的實驗依據(jù)。根據(jù)參考文獻報道的依達拉奉不良反應情況[10]，臨床在使用時需慎重。

表6　依達拉奉與3種晶體液配伍后的含量考察

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[2]王一沙,趙麗巍,郭婉姝.依達拉奉對急性腦梗死患者神經(jīng)功能及血清超敏C反應蛋白水平的影響[J].實用藥物與臨床,2012,15(9):541-543.

[3]賈春紅,張鴻.依達拉奉對急性腦梗死神經(jīng)功能的保護作用[J].實用藥物與臨床,2009,12(1):11-12.

[4]王守軍,閻慶華,朱美麗,等.顱腦損傷后腦脊液、血液中碳酸氫根、糖、電解質(zhì)、微量元素含量的研究[J].中華神經(jīng)醫(yī)學雜志,2004,3(1):31-34.

[5]張志捷,楊建軍,艾青,等.不同晶體液對腦損傷兔血清電解質(zhì)、酸堿平衡和腦水腫的影響[J].臨床麻醉學雜志,2008,24(4):325-327.

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[7]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社,2015.

[8]王歐明.含果糖制劑的臨床合理應用[J].中國醫(yī)院藥學雜志,2009,29(4):330-331.

[9]蔣瑩,艾厚喜,孫芳玲,等.復方電解質(zhì)注射液的配伍禁忌[J].中國新藥雜志,2013,22(16):1978-1980.

[10]王淑潔,張建華,李俊英,等.依達拉奉不良反應的文獻分析[J].實用藥物與臨床,2009,12(6):446-447.

Stability of edaravone injection used together with three kinds of crystalloid solution

MA Jing1,JIA Yan-hua2,WANG Xiao-qing2,GUO Dai-hong1*

(1.Chinese PLA Medical School,Beijing 100853,China;2.Department of Pharmacy,First Affiliated Hospital of PLA General Hospital,Beijing 100048,China)

ObjectiveTo determine the stability of edaravone injection used together with invert sugar electrolyte injection,sodium potassium,magnesium and calcium dextrose injection,and compound electrolyte injection.MethodsThe appearance,pH and insoluble particles of the mixed solution were observed,and the edaravone content of the three kinds of mixed solutions was determined by high performance liquid chromatography.ResultsAt room temperature,the appearance,pH value and insoluble particles had no significant change in 6 h,and the content of edaravone injection of the three kinds of crystalloid solution were stable.ConclusionEdaravone injection used together with invert sugar electrolyte injection,sodium potassium,magnesium and calcium dextrose injection,and compound electrolyte injection are stable within 6 h,but we still need to be cautious in the clinical application.

Edaravone;Crystalloid solution;Compatibility;Stability

2016-02-24

1.解放軍醫(yī)學院，北京 100853；2.解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科，北京 100048

10.14053/j.cnki.ppcr.201609027