奧沙利鉑神經毒性反應的防治及護理進展

申　思, 呂春梅, 馮海燕, 于莉佳, 徐一丹, 盛成霞

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 門診化療科, 黑龍江 哈爾濱, 150081)

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綜述

奧沙利鉑神經毒性反應的防治及護理進展

申思, 呂春梅, 馮海燕, 于莉佳, 徐一丹, 盛成霞

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 門診化療科, 黑龍江 哈爾濱, 150081)

奧沙利鉑; 神經毒性; 防治; 護理

奧沙利鉑作為第3代鉑類抗腫瘤藥物，有著抗瘤譜廣、副作用小等優(yōu)點，已成為治療消化道腫瘤的首選藥物之一。奧沙利鉑主要的不良反應是神經毒性，有報道[1]稱，92%患者在使用奧沙利鉑后會出現外周神經毒性，不但增加患者的痛苦，還嚴重影響患者的生活質量，甚至可導致治療終止，因此防治奧沙利鉑的神經毒性尤為重要，現就目前臨床上有關奧沙利鉑致神經毒性的防治及護理進展綜述如下。

1　奧沙利鉑的神經毒性

奧沙利鉑最常見的神經毒性反應是劑量限制性毒性，包括急性神經系統(tǒng)毒性和慢性神經系統(tǒng)毒性。① 急性神經系統(tǒng)毒性：通常發(fā)生在用藥過程中或用藥后1～2 d，具有自限性，通?？稍跀敌r或數天內緩解[2]，以快速發(fā)生的冷刺激誘發(fā)的遠端肢體感覺麻木或異常為主要特征，85%～95%的患者在使用后可發(fā)生短暫的急性神經毒性[3]。② 慢性神經系統(tǒng)毒性：表現為肢體麻木感覺異常持續(xù)存在于相鄰治療周期間，隨藥物累積劑量的增多感覺異常持續(xù)時間越長。奧沙利鉑誘發(fā)的神經毒性在治療停止后易恢復，有報道[4]稱42%的患者在停藥后6～8個月時完全消失。也有文獻[5]報道，奧沙利鉑可出現少見的中樞神經系統(tǒng)毒性，表現為低頭曲頸觸電樣征、本體感覺缺失、泌尿系潴留。

2　奧沙利鉑所致神經毒性機制

目前奧沙利鉑所致神經毒性的發(fā)生機制尚不明確，現有的可能機制歸納起來主要有兩方面，一方面認為是鉑本身蓄積造成的，另一方面則認為是由其主要代謝產物草酸鹽引起的[6]。Adelsberger等[7]研究表明，急性毒性的產生可能與一過性的鈣依賴的鈉通道功能失調有關，近期數據顯示奧沙利鉑可能作用于電壓門控鈉離子(Na+)通道的特殊亞型，從而增加感覺神經元的興奮性。類似于其他鉑類藥物，慢性神經毒性的機制，其靶點后根神經節(jié)，可能是奧沙利鉑抑制了感覺神經元包體核仁核糖體核糖核酸的合成，從而抑制蛋白質合成，造成感覺神經元細胞發(fā)生異常形態(tài)變化和相應功能損傷[8]。

3　奧沙利鉑所致神經毒性的防治

3.1西醫(yī)藥物防治

3.1.1鈣鎂合劑：奧沙利鉑的代謝物草酸鹽可與鈣鎂合劑螯合，增加胞外鈣離子濃度影響細胞膜超極化，促使離子通道關閉，可減少神經毒性[9]。周禮鯤等[10]的meta分析顯示，鈣鎂合劑較安慰劑在預防奧沙利鉑所致神經毒性上差異有統(tǒng)計學意義。鈣鎂合劑能有效預防奧沙利鉑所致神經毒性，與谷胱甘肽聯用可能增加療效。

3.1.2鈉離子通道阻滯劑：奧沙利鉑誘發(fā)的急性神經病變與瞬間Na+通道改變有關，多項研究已證實鈉離子通道阻滯劑可減輕其毒性作用?？R西平主要應用于癲癇的治療，但在草酸鉑神經毒性機制的臨床前期研究中發(fā)現，卡馬西平能夠改善草酸鉑導致的周圍感覺神經病變[11]。

3.1.3還原型谷胱甘肽：還原型谷胱甘肽在預防周圍神經毒性方面有一定意義。苑珩珩等[12]將106例結腸癌患者隨機分為2組，實驗組在奧沙利鉑化療前后應用還原型谷胱甘肽，對照組不用，經8周期觀察分析發(fā)現實驗組急性神經毒性總發(fā)生率為88.8%，對照組為90.3%，2組差異無統(tǒng)計學意義，而實驗組慢性神經毒性總發(fā)生率為88.9%，顯著低于對照組的100%(P<0.05)，說明在奧沙利鉑化療前后給予還原型谷胱甘肽可以降低慢性神經毒性的發(fā)生率和程度，但對急性神經毒性無影響。

3.1.4神經節(jié)苷脂：神經節(jié)苷脂是含唾液酸的一類鞘糖脂總稱，對神經系統(tǒng)的發(fā)育和再生有重大促進作用[13]。近年研究[14-17]顯示，由于具有高效的神經保護和修復作用，神經節(jié)苷脂對化療藥物導致的周圍神經毒性有一定預防和治療作用。王南瑤等[17]指出，神經節(jié)苷脂對奧沙利鉑致末梢神經毒性有預防作用，與鈣鎂合劑作用相似。

3.1.5甲鈷胺：甲鈷胺作為維生素B12的衍生物，外源性用藥可進入神經細胞，提高蛋氨酸合成酶的活性，促進髓鞘的形成，從而有效改善周圍神經病變的癥狀，加快神經傳導速度，有效預防奧沙利鉑相關神經毒性的發(fā)生[18]。

3.2中醫(yī)防治

奧沙利鉑所致的周圍神經病變屬于中醫(yī)認為的“血痹”范疇。目前中醫(yī)臨床治療奧沙利鉑引起的周圍神經毒性主要以益氣活血、活血化瘀、溫經通絡、補腎益氣、柔肝熄風及調和營衛(wèi)等為根本大法[19]。近年來，國內許多學者應用內服黃芪桂枝五物湯[20]、當歸四逆湯[21-22]、補陽還五湯[23-24]等多種中醫(yī)經典方劑防治奧沙利鉑的神經毒性，均取得良好效果。中藥注射劑是傳統(tǒng)醫(yī)藥理論與現代生產工藝相結合的產物，突破了中藥傳統(tǒng)的給藥方式，是中藥現代化的重要產物，相比他中藥劑型，有療效確切、作用迅速、生物利用度高等特點。臨床研究顯示，參麥注射液[25-26]、參附注射液[27]、黃芪注射液[28-29]等能有效防治奧沙利鉑的神經毒性。金瑛等[30]應用中藥熏蒸聯合十二經脈拍打操對奧沙利鉑周圍神經毒性進行干預并觀察效果，結果干預組在第2、3、4周期后神經毒性發(fā)生率分別為37.5%、57.5%、74.4%，低于對照組的65.0%、84.2%、94.7%，說明隨著干預時間的增加，預防治療奧沙利鉑周圍神經毒性的效果越強。史麗民等[31]認為云南白藥能活血化瘀，可疏通經絡、消炎去腫、鎮(zhèn)痛，在穿刺成功后、輸入奧沙利鉑前5 min，將云南白藥噴灑在10 cm×15 cm的4層紗布墊上，敷在觀察組患者穿刺點上方5 cm處，對照組則給予33%的硫酸鎂濕敷，均保持濕潤，至奧沙利鉑輸注完畢30 min取下，48 h后，觀察組感覺異常、感覺遲鈍(遇冷)、麻木、畏寒敏感、怕觸痛等癥狀均顯著輕于對照組(P<0.05)。梁飛紅[32]則運用中醫(yī)綜合療法結合中醫(yī)內服、中藥靜脈滴注、中藥泡洗及溫針灸治療法，有效降低了神經毒性的發(fā)生率。

4　奧沙利鉑神經毒性反應的護理

4.1健康教育

在患者首次應用奧沙利鉑前，護士應給予詳盡的健康指導，包括用藥目的、給藥途徑、給藥方法、主要毒副作用及自我防護方法等。如用藥過程中最重要的是避涼，用藥期間應佩戴手套，避免接觸金屬物品及床欄，以免冷刺激誘發(fā)肢端麻木和喉痙攣，洗漱應使用溫開水，水果加溫后再食用。建議患者夏天盡量不吹電扇、空調，冬季注意保暖，尤其是手腳，可穿戴厚襪子、手套。同時給予患者心理護理，減輕其焦慮、恐懼，增強戰(zhàn)勝疾病的信心。金瑛等[33]建立微信群，采用微信一對一教育和群聊2種方式向患者及家屬普及奧沙利鉑周圍神經毒性相關知識及健康保健知識，定期指導患者正確的康復鍛煉方法，并監(jiān)督患者護理效果，成效顯著，值得臨床推廣。

4.2藥物配置

輸液過程中要注意配伍禁忌，奧沙利鉑不能與堿性藥物或介質、氯化物、堿性制劑等一起使用，也不能使用含鋁的靜脈注射器具[34]。因此，配置奧沙利鉑必須使用5%葡萄糖注射液，且需在輸注前后用5%葡萄糖注射液沖管。邱瀾等[35]研究發(fā)現，伴有糖尿病的腫瘤患者可選擇5%葡萄糖注射液加胰島素和5%果糖注射液2種方式配置奧沙利鉑，但不宜與木糖醇注射液配伍使用[3]。

4.3輸液途徑

選擇合適的輸液途徑，不僅可以減輕患者痛苦，還可增加舒適度，有利于患者順利完成治療。周欣華等[36]研究表明，靜脈輸注奧沙利鉑應首選PICC，其次是CVC，避免使用外周靜脈，可明顯減輕藥物對周圍血管、神經的損傷，減少藥物的局部不良反應。同時中心大靜脈對冷的液體還有加溫作用，可避免對外周神經末梢冷的刺激[37]。丁彩艷等[38]對奧沙利鉑致外周神經毒性的癥狀特性及變化趨勢進行縱向研究，結果顯示使用奧沙利鉑期間感覺神經損傷率高于運動神經，且程度較重，隨著劑量的累積，外周神經毒性癥狀越來越嚴重。醫(yī)護人員應鼓勵患者使用中心靜脈導管給藥，從而有效避免化療前期肢體感覺異常，延緩外周神經毒性癥狀的加重。若必須經外周靜脈輸注奧沙利鉑，應選擇彈性好、粗直、便于穿刺和觀察的上肢靜脈，盡量避免使用下肢靜脈。建議使用靜脈留置針代替鋼針進行穿刺，可有效降低藥物外滲的風險。張雪嬌等[39]在輸入奧沙利鉑后采用對側手臂重新穿刺輸入其他組液體的雙靜脈通路法，相較單靜脈通路，可減輕奧沙利鉑的神經毒性反應，但由于此方法樣本較少，臨床效果有待進一步驗證。蔡飛霞[40]和陳艷紅等[41]分別在化療中及出現神經毒性反應后應用康惠爾水膠體透明貼和超薄水膠體敷料(安普貼)，在穿刺點上方及毒性反應區(qū)域貼敷，有效預防和減輕了奧沙利鉑所致外周神經毒性。

4.4輸液速度

通常250～500 mL溶液輸注2～6 h，靜點前15 min宜慢，滴速在30滴/min，隨后控制在50～60滴/min。臨床調查[42]證明，靜脈輸注奧沙利鉑的時間與奧沙利鉑所引發(fā)的神經毒性的強度成反比。奧沙利鉑引起的速發(fā)型感覺異常與注射過程中藥物的血漿峰值相關[43]，藥物代謝動力學顯示130 mg/m2連續(xù)輸注2 h其血漿藥物濃度達峰值[44]。吳朝暉等[45]觀察了奧沙利鉑不同輸注速度下外周神經毒性的發(fā)生情況，發(fā)現減慢輸注速度，將輸注時間延長至5～6 h來避免峰值，能有效降低奧沙利鉑所致外周感覺神經毒性反應的發(fā)生率。

5　小　結

綜上所述，奧沙利鉑神經毒性反應的高發(fā)生率，在一定程度上限制了其使用劑量的增加，同時也加重了患者的痛苦，然而目前學術界對奧沙利鉑所致神經毒性的發(fā)生機制尚不十分明確。雖然醫(yī)護人員對此進行了不斷探索，亦在臨床試驗中取得初步成效，但仍缺少確實的證據和大量臨床研究支持某些藥物或護理措施的有效性，故仍需臨床醫(yī)護人員進一步探索觀察，不斷總結經驗。

[1]謝德榮, 林顯敢.消化系統(tǒng)腫瘤循證化學治療學[M].廣州：廣東科學技術出版社, 2008: 187-188.

[2]李凱.奧沙利鉑周圍神經系統(tǒng)毒性的預防與治療[J].國際腫瘤學雜志, 2006, 33(7): 508-509.

[3]李紅英.奧沙利鉑的不良反應及其防治[J].華北田防醫(yī)藥, 2006, 18(4): 293-294.

[4]姚智東, 吳洪斌.臭沙利鉑的安全性評價[J].中國新藥雜志, 2003, 12(7): 567-569.

[5]Taieb S, Trillet-Lenoir V, Rambaud L, et al.Lhermitte sign and urinary retention atypical presentation of oxaliplatin neurotoxicity in four patients[J].Cancer, 2002, 94(9): 2434-2440.

[6]曲卓慧, 孟春, 王耀輝.奧沙利鉑神經毒性的機制及防治方法[J].中國全科醫(yī)學, 2008, 11(1B): 139-141.

[7]Adelsberger H, Quasthoff S, Grosskreutz J, et al.The chemotherapeutic oxaliplatin alters voltage-gated Na+ channel kinetics on rat sensory neurons[J].Eur J Pharmacol, 2000, 406(1): 25-32.

[8]覃日清.奧沙利鉑急性神經毒性的防治進展[J].中華現代護理雜志, 2010, 16(14): 1732-1733.

[9]婁彥妮, 賈立群.奧沙利鉑周圍神經毒性的發(fā)生機制及防治[J].中日友好醫(yī)院學報, 2007, 21(4): 250-252.

[10]周禮鯤, 胡珊珊, 喬磊, 等.鈣鎂合劑預防奧沙利鉑所致神經毒性的系統(tǒng)評meta分析[J].中國腫瘤臨床, 2012, 39(23): 1921-1925.

[11]馬藝, 王鑫.草酸鉑周圍神經毒性機制研究進展[J].國外醫(yī)學: 腫瘤學分冊, 2005, 32(3): 234-237.

[12]苑珩珩, 白玉賢, 孫秀威, 等.還原型谷胱甘肽預防奧沙利鉑所致神經毒性的臨床觀察[J].實用臨床醫(yī)藥雜志, 2011, 15(11): 47-50.

[13]李社會.神經節(jié)苷脂佐治手足口病合并病毒性腦炎療效觀察[J].中華全科醫(yī)學, 2010, 8(8): 1004 -1005.

[14]曹夢苒, 華海清, 秦叔逵.神經節(jié)苷脂對長春新堿所致周圍神經毒性的預防作用觀察[J].山東醫(yī)藥, 2013, 53(18): 57-59.

[15]莊少雄, 黃瑞紅, 王永南, 等.單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂鈉治療化療后末梢神經炎的臨床療效觀察[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導報, 2013, 19(8): 1143-1145.

[16]何陳云, 張羽, 何愛琴.神經節(jié)苷脂對紫杉醇鉑類治療宮頸癌卵巢癌所致神經毒性的預防作用[J].交通醫(yī)學, 2012, 26(6): 652-654.

[17]王南瑤, 王瓊, 費燕華, 等.神經節(jié)苷脂預防奧沙利鉑致末梢神經毒性30例臨床研究[J].藥物研究, 2014, 23(23): 28-29.

[18]朱西平, 喻永龍, 胡艦, 等.甲鈷胺和谷胱甘肽預防奧沙利鉑所致神經毒性的效果分析[J].實用臨床醫(yī)藥雜志, 2014, 18(13): 116-118.

[19]王浩, 朱瑩杰.中醫(yī)藥防治奧沙利鉑所致周圍神經毒性研究進展[J].解放軍醫(yī)藥雜志, 2015, 27(4): 76-79.

[20]劉慧, 周之毅, 吳麗英, 等.黃芪桂枝五物湯治療奧沙利鉑周圍神經毒性的臨床觀察[J].上海中醫(yī)藥雜志, 2011, 45(3): 44-47.

[21]陳宇鵬.加味當歸四逆湯預防治療奧沙利鉑所致神經毒性35例臨床觀察[J].臨床醫(yī)藥實踐, 2009, 2(3): 1507-1508.

[22]彭仁通.當歸四逆湯合陽和湯防治奧沙利鉑所致神經毒性療效觀察[J].中醫(yī)臨床研究, 2015, 7(12): 88-90.

[23]文漢英, 朱創(chuàng)洲.“補陽還五湯加味”防治奧沙利鉑所致外周神經毒性反應30例臨床觀察[J].江蘇中醫(yī)藥, 2010, 42(3): 42-43.

[24]孫一予, 賈英杰, 黃敏娜, 等.補陽還五湯加減防治化療后外周神經病變的臨床觀察[J].光明中醫(yī), 2008, 23(7): 958-959.

[25]朱紅麗, 穆曉燕, 張華平.參麥注射液在預防奧沙利鉑所致周圍神經毒性中的應用[J].中國實用神經疾病雜志, 2013, 16(11): 36-38.

[26]方鳳奇, 張潔, 于佩瑤.參麥注射液防治含奧沙利鉑化療方案所致神經毒性效果的臨床觀察[J].中國醫(yī)院藥學雜志, 2012, 32(12): 965-967.

[27]王靜.參附注射液對奧沙利鉑神經毒性的預防作用[J].現代中西醫(yī)結合雜志, 2012, 21(24): 2659-2660.

[28]彭杰, 唐樹彬, 黃思思.黃芪注射液聯合鈣鎂合劑預防奧沙利鉑所致神經毒性的療效觀察[J].現代預防醫(yī)學, 2012, 39(9): 2354-2355.

[29]崔慧娟, 李歐靜, 譚煌英, 等.黃芪注射液防治含奧沙利鉑化療方案所致神經毒性效果的臨床觀察[J].藥物不良反應雜志, 2009, 11(4): 249-252.

[30]金瑛, 蘇琴, 陳霞君, 等.中藥熏蒸聯合十二經脈拍打操對奧沙利鉑周圍神經毒性的影響[J].中華現代護理雜志, 2015, 21(11): 1316-1318.

[31]史麗民, 鄭海燕, 王瑛, 等.云南白藥外敷預防奧沙利鉑致末梢神經炎的觀察與護理[J].承德醫(yī)學院學報, 2012, 29(1): 54-55.

[32]梁飛紅.中醫(yī)綜合療法防治奧沙利鉑所致外周神經毒性的臨床觀察及護理[J].廣西中醫(yī)藥大學學報, 2014, 17(4): 106-108.

[33]金瑛, 呂翔燕, 蘇琴, 等.微信教育管理在奧沙利鉑周圍神經毒性患者治療依從性中的應用[J].中醫(yī)藥管理雜志, 2015, 23(10): 152-154.

[34]孫燕, 周際昌.臨床腫瘤內科手冊[M].第4版.北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2007: 826-827.

[35]邱瀾, 呂景燕, 莊茜.腫瘤伴糖尿病患者使用的奧沙利鉑與兩種輸液配伍穩(wěn)定性試驗[J].藥物研究, 2010, 19(8): 26-27.

[36]周欣華, 王亦素, 林海玉, 等.奧沙利鉑不同靜脈輸注途徑的不良反應對比分析[J].中華現代護理雜志, 2015, 21(6): 719-720.

[37]荊秋芳, 趙玉英, 柳玉花.PICC導管對減輕奧沙利鉑神經毒副反應的效果分析[J].齊魯護理雜志, 2012, 18(24): 87-88.

[38]丁彩艷, 薛嵋, 吳洪斌, 等.奧沙利鉑致外周神經毒性癥狀特性及變化趨勢的縱向研究[J].護理學雜志, 2014, 29(17): 1-6.

[39]張雪嬌, 戴新亞.雙靜脈通路減輕奧沙利鉑的神經毒性反應的護理[J].醫(yī)學信息, 2010, 23(5): 203-203.

[40]蔡飛霞.康惠爾水膠體透明貼預防奧沙利鉑相關外周神經毒性及靜脈炎的臨床觀察[J].海峽醫(yī)學, 2010, 22(9): 92-93.

[41]陳艷紅, 孫永, 江瑞, 等.水膠體敷料外貼減輕奧沙利鉑末梢神經毒性反應效果觀察[J].山東醫(yī)藥, 2015, 55(22): 93-94.

[42]鄭薇薇.奧沙利鉑輸注速度與輸注肢體疼痛程度的相關性研究[J].護理研究: 下旬版, 2008, 22(5C): 1374-1375.

[43]周際昌.實用腫瘤內科學[M].第2版.北京: 人民衛(wèi)生出社, 2003: 29-30.

[44]周紅, 趙軍, 曾曉玲, 等.奧沙利鉑為主聯合化療治療晚期大腸癌的觀察及護理[J].四川省衛(wèi)生管理千部學院學報, 2003, 22(1): 71-72.

[45]吳朝暉, 余慧茜, 葉雪微.奧沙利鉑不同輸注速度外周神經毒性反應發(fā)生情況比較[J].護理學報, 2006, 13(4): 70-71.

2015-12-20

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A

1672-2353(2016)10-197-04

10.7619/jcmp.201610069