運(yùn)用中醫(yī)陰陽理論闡述腫瘤微環(huán)境與免疫系統(tǒng)的動態(tài)關(guān)系*

胥孜杭　胡潔淼　朱詩國　鄒純樸　陳　曉

上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院(上海 201203)

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·學(xué)術(shù)探討·

運(yùn)用中醫(yī)陰陽理論闡述腫瘤微環(huán)境與免疫系統(tǒng)的動態(tài)關(guān)系*

胥孜杭胡潔淼▲朱詩國鄒純樸陳曉△

上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院(上海 201203)

目的：運(yùn)用傳統(tǒng)的中醫(yī)陰陽理論來闡述腫瘤微環(huán)境與免疫系統(tǒng)的動態(tài)關(guān)系。方法：運(yùn)用中醫(yī)陰陽理論闡釋腫瘤的發(fā)生發(fā)展規(guī)律，以及闡明免疫系統(tǒng)在腫瘤微環(huán)境中起到的動態(tài)變化作用。結(jié)果：運(yùn)用陰陽理論不僅可以闡述人體免疫系統(tǒng)與腫瘤微環(huán)境的動態(tài)關(guān)系，而且還可以指導(dǎo)應(yīng)用中醫(yī)藥的雙向調(diào)節(jié)作用治療腫瘤的臨床實(shí)踐。

主題詞醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)/中醫(yī)藥療法陰陽免疫

“陰陽”系中醫(yī)學(xué)里的哲學(xué)術(shù)語，是一種方法論，亦是中醫(yī)基礎(chǔ)理論的核心。全面合理地理解和詮釋陰陽理論是開啟中醫(yī)學(xué)研究之門的鑰匙，誠如張景岳所云：“設(shè)能明徹陰陽，則醫(yī)理雖玄，思過半矣?！比缃衲[瘤的發(fā)生有越演越烈之勢，其賴以生存和發(fā)展的腫瘤微環(huán)境成為了大家研究的新“靶點(diǎn)”，而人體最強(qiáng)有力的保衛(wèi)屏障——免疫系統(tǒng)在糾正腫瘤微環(huán)境中起到至關(guān)重要的作用。故筆者欲應(yīng)用中醫(yī)陰陽理論闡釋腫瘤微環(huán)境與免疫系統(tǒng)之間的動態(tài)作用關(guān)系。

1從陰陽理論角度看腫瘤的發(fā)生近年來惡性腫瘤已成為導(dǎo)致人類死亡的主要原因，是威脅人類生命健康的頭號殺手。現(xiàn)在除了手術(shù)、放療、化療等傳統(tǒng)療法外，中醫(yī)學(xué)在腫瘤治療中的作用日益凸顯。從中醫(yī)陰陽理論的角度來說，人體是一個(gè)陰陽對立統(tǒng)一的有機(jī)整體，構(gòu)成人體的基因、細(xì)胞、組織等皆包含陰與陽對立統(tǒng)一的矛盾運(yùn)動規(guī)律，因此惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展也可以用陰陽理論來認(rèn)識。有研究證實(shí)腫瘤的發(fā)生發(fā)展與癌基因和抑癌基因的動態(tài)平衡破壞有著密切的關(guān)系。細(xì)胞在增殖、分化及凋亡的過程中受到體內(nèi)正性和負(fù)性兩類信號的調(diào)控。癌基因調(diào)控，如c-myc、c-fos、H-ras、k-ras c-abl、c-sis等，為正性信號，使細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，抑制其分化；而抑癌基因調(diào)控，如P53、Rb、APC、BRCA-1、BRCA-2等，則為負(fù)性信號，抑制細(xì)胞增殖，并促進(jìn)其成熟和分化。按照中醫(yī)陰陽理論，具有不斷生長、增殖特性的，屬于“陽”；具有抑制生長、增殖特性的，屬于“陰”。故正性信號(癌基因)屬“陽”，負(fù)性信號(抑癌基因)屬“陰”，癌基因與抑癌基因的動態(tài)平衡也是陰陽之間平衡，所謂“一陰一陽之謂道”，腫瘤的發(fā)生屬基因中陰陽失衡的結(jié)果[1]。

2免疫系統(tǒng)的陰陽屬性在腫瘤進(jìn)展中的動態(tài)作用癌基因或抑癌基因發(fā)生突變，二者獲得功能或喪失功能都屬強(qiáng)烈的腫瘤易感因素[2]。但除了癌基因與抑癌基因這對在癌變道路上的主角在起作用以外，人體的最大的保衛(wèi)屏障——免疫系統(tǒng)在腫瘤的發(fā)展進(jìn)程中具有舉足輕重的作用，比如各種免疫細(xì)胞(T 細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、骨髓來源的抑制性細(xì)胞等)、各種免疫細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞所分泌的細(xì)胞因子(γ-干擾素、腫瘤壞死因子、白介素-12、白介素-2、血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β等)、各條信號通路(MAPK信號通路、Notch信號通路、JAK/STAT信號通路)等等發(fā)生異常，其中這些因素又都包含抑制免疫而促進(jìn)腫瘤生長的，屬“陽”的部分，以及增強(qiáng)免疫而抑制腫瘤生長的，屬“陰”的部分，并且它們同樣也會隨著環(huán)境的變化而發(fā)生性質(zhì)的轉(zhuǎn)變，即任何參與在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的因素都具有各自的陰陽屬性，而所有這些因素所作用的事件是在一個(gè)龐大而又精密的復(fù)雜系統(tǒng)中進(jìn)行——腫瘤微環(huán)境。

3腫瘤微環(huán)境的概念根據(jù)著名的“種子與土壤”學(xué)說，即將腫瘤細(xì)胞看作種子，腫瘤微環(huán)境看作土壤[3]。腫瘤細(xì)胞(種子)是腫瘤微環(huán)境(土壤)中的核心，而腫瘤微環(huán)境(土壤)為腫瘤細(xì)胞(種子)的生長提供條件，而且還是腫瘤細(xì)胞與其進(jìn)行相互作用的場所[4]。腫瘤微環(huán)境主要由腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、血管組織及細(xì)胞外基質(zhì)等共同構(gòu)成的局部穩(wěn)態(tài)環(huán)境。腫瘤微環(huán)境不同于正常細(xì)胞與其周圍組織所形成的微環(huán)境，研究表明腫瘤細(xì)胞周圍充斥著各種炎性因子，低氧、低PH、低營養(yǎng)是其特點(diǎn)，而慢性炎癥和免疫抑制是其核心特征，故如何將受抑制的免疫系統(tǒng)恢復(fù)至正常水平，是解決問題的關(guān)鍵之一[5]。目前，對腫瘤微環(huán)境的研究熱點(diǎn)主要集中于調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)中的缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、血小板衍生因子(PDGF)等細(xì)胞因子的分泌釋放 以及改善細(xì)胞的缺氧和酸性微環(huán)境[6-7]?？梢娫谀[瘤的發(fā)展進(jìn)程中離不開機(jī)體免疫系統(tǒng)的參與，且免疫系統(tǒng)的動態(tài)調(diào)控作用將貫穿腫瘤發(fā)展的始終。

4運(yùn)用陰陽理論詮釋腫瘤微環(huán)境之免疫系統(tǒng)的動態(tài)變化在腫瘤微環(huán)境這個(gè)大環(huán)境下，免疫系統(tǒng)與腫瘤細(xì)胞的相互作用一般情況下可分為免疫監(jiān)視、免疫清除、免疫編輯、免疫逃逸四個(gè)階段?？v觀全局，在處于免疫監(jiān)視、免疫清除階段時(shí)，相對完善的免疫系統(tǒng)會給予進(jìn)攻的腫瘤細(xì)胞以強(qiáng)烈反擊，使其發(fā)展遭到遏制，但到了免疫編輯、免疫逃逸階段時(shí)，免疫系統(tǒng)已經(jīng)受到重創(chuàng)處于無力還擊的狀態(tài)，從而讓腫瘤細(xì)胞占了上風(fēng)。就此從陰陽理論的角度來說，免疫監(jiān)視和免疫清除階段屬于“陰”，而免疫編輯和免疫逃逸屬于“陽”。如果二者能夠達(dá)到陰陽平衡，那么就是我們所期望的免疫平衡及腫瘤細(xì)胞的休眠狀態(tài)。每一個(gè)階段能夠向下一階段發(fā)展(陰降陽升)，其需要處在每個(gè)階段里的陰陽平衡不斷被打破，即每個(gè)階段都有各自的陰陽屬性，當(dāng)穩(wěn)態(tài)不斷被沖破，則病情進(jìn)一步發(fā)展。

免疫監(jiān)視和免疫清除階段時(shí)，當(dāng)正常細(xì)胞受到外來危險(xiǎn)信號如:病毒、慢性炎癥、輻射等外邪內(nèi)傷作用于機(jī)體時(shí)，微環(huán)境中的免疫細(xì)胞首先起到監(jiān)視作用，先探測發(fā)現(xiàn)這些外來的危險(xiǎn)因素，當(dāng)其發(fā)現(xiàn)并識別信號中的病原體及抗原后，機(jī)體的免疫衛(wèi)士，如CD8+T細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK)、殺傷性T細(xì)胞(NK T cell)、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(DC)等開始發(fā)揮直接和/或間接殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，即通過機(jī)體的固有免疫和獲得性免疫產(chǎn)生的γ-干擾素(IFN-γ)、白介素-12(IL-12)、腫瘤壞死因子(TNF)、自然殺傷細(xì)胞受體(NKG2D)等細(xì)胞因子和受體通過直接和/或間接殺腫瘤細(xì)胞的作用，使受威脅的細(xì)胞轉(zhuǎn)危為安。在這個(gè)過程中外來的危險(xiǎn)信號屬陽，而免疫細(xì)胞屬陰，在一定限度里，陽欲強(qiáng)盛而陰未衰，陰仍能抑陽，使陰陽重新恢復(fù)至平衡狀態(tài),這種陰陽平衡的狀態(tài)也稱為免疫平衡狀態(tài)[8]。在這種狀態(tài)下，免疫平衡狀態(tài)實(shí)際上就是一種“帶瘤生存”的陰陽動態(tài)平衡狀態(tài)。如果在免疫清除階段中，腫瘤細(xì)胞未能被免疫細(xì)胞一網(wǎng)打盡，即陰不抑陽，或者處在免疫平衡狀態(tài)下的腫瘤細(xì)胞，其基因也有可能會發(fā)生變化，而這種基因突變產(chǎn)生的“積累效應(yīng)”達(dá)到一定程度時(shí)，就可能打破平衡，使病情進(jìn)一步惡化，進(jìn)入免疫編輯階段。此時(shí)，免疫細(xì)胞紛紛使出看家本領(lǐng)，釋放出各種免疫激活因子(如IFN-γ、IL-12、TNF等)，在這個(gè)階段如果免疫細(xì)胞仍無法徹底逆轉(zhuǎn)陽盛陰衰的局面，再加上還有大量毛細(xì)血管新生，不斷地為腫瘤細(xì)胞提供營養(yǎng)物質(zhì)，使陽更盛陰更衰。而腫瘤細(xì)胞自身也在增殖過程中不斷地為自己尋找更適合的生存環(huán)境——缺氧、低PH的腫瘤微環(huán)境。此時(shí)屬“陽”的腫瘤細(xì)胞數(shù)量越來越多，也越來越狡猾，一方面它們自身抗原低表達(dá)將自己偽裝起來，使屬“陰”的免疫活性細(xì)胞很難識別，同時(shí)產(chǎn)生大量免疫抑制因子，如轉(zhuǎn)化生長因子-β1( TGF-β1) 、前列腺素 E2( PGE2) 、血管內(nèi)皮生長因子( VEGF) 、白細(xì)胞介素-10( IL-10)和環(huán)氧合酶( COX-2) 等，還將屬“陰”的免疫原性細(xì)胞也轉(zhuǎn)化為屬“陽”的免疫抑制細(xì)胞，最終達(dá)到免疫逃逸的目的。

在腫瘤微環(huán)境中，無論處于免疫監(jiān)視、免疫清除階段、還是處于免疫編輯、免疫逃逸階段，每個(gè)階段都有各自的陰陽屬性，即陰陽中復(fù)有陰陽，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展就是每一個(gè)階段的陰陽平衡不斷被打破的過程。當(dāng)然在這些階段的發(fā)展過程中如果有強(qiáng)有力的治療手段及藥物的干預(yù)，如手術(shù)、放療、化療、免疫療法、中醫(yī)藥治療等，亦可以扭轉(zhuǎn)乾坤，達(dá)到清除腫瘤細(xì)胞或使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入休眠狀態(tài)，最終讓機(jī)體重新恢復(fù)至陰陽平衡，此時(shí)腫瘤發(fā)展將停止。

5腫瘤的治療應(yīng)做到無“太過”也無“不及”有研究證明，常用的肺癌化療藥如阿霉素、順鉑、紫杉醇、環(huán)磷酰胺等雖然直接抑瘤的效果都很明顯，但是其對正常細(xì)胞的殺傷作用還大于腫瘤細(xì)胞,所以抑陽亦不能太過[9]。但是若扶陰太盛亦有反作用，免疫細(xì)胞在某些疾病中是大功臣，但在某些疾病中卻又成了罪魁禍?zhǔn)祝热缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、原發(fā)性血小板紫癜等自身免疫性疾病，此時(shí)的免疫系統(tǒng)已經(jīng)不僅殺死敵人，而且還將自己本應(yīng)保護(hù)的主人當(dāng)成了敵人，最后變成了自相殘殺，其后果也是非常嚴(yán)重。同理，在腫瘤中的治療也是如此，若一味地增強(qiáng)免疫后果也可能不堪設(shè)想，比如在白血病的治療中，骨髓移植療法被認(rèn)為是非常有效的，其通過增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的功能(扶陰抑陽)，抑制腫瘤效果很好，但是很多臨床研究卻發(fā)現(xiàn)，雖然患者的腫瘤被控制住了，但是他們的生存期并沒有延長，原因就是外來的免疫細(xì)胞不僅把腫瘤細(xì)胞消滅了，而且把患者的正常細(xì)胞也都?xì)⒌盟o幾—宿主抗移植物反應(yīng)，同時(shí)還可能導(dǎo)致一些其他嚴(yán)重的并發(fā)癥[10]。

6中醫(yī)藥對免疫系統(tǒng)的干預(yù)探討近年來調(diào)整腫瘤微環(huán)境是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腫瘤治療新熱點(diǎn)，而傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)除了能夠減輕腫瘤放療化療后的毒副反應(yīng)、改善患者生活質(zhì)量及延長生存期以外，而且確實(shí)有大量研究可證明中醫(yī)藥可以通過調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能而達(dá)到改善腫瘤微環(huán)境的效果，比如中醫(yī)復(fù)方玉屏風(fēng)在小鼠非小細(xì)胞肺癌模型中，可以明顯提高自然殺傷細(xì)胞NK的數(shù)量，以及其介導(dǎo)的殺傷能力，并且還可顯著下調(diào)促癌因子TGF-β、IDO、IL-10的分泌和上調(diào)抑癌因子IL-2的釋放[11-12]。此外，根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果，在鼻咽癌患者中，玉屏風(fēng)結(jié)合放、化療能明顯減低患者體內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞以及透明質(zhì)酸的含量[13]。研究表明調(diào)節(jié)性T細(xì)胞通過抑制其他T細(xì)胞的功能而達(dá)到抑制免疫反應(yīng)的作用；而透明質(zhì)酸屬細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分之一，在細(xì)胞增殖和遷移發(fā)揮重要作用，與一些惡性腫瘤的演進(jìn)有關(guān)。故由上而知玉屏風(fēng)可通過調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，增強(qiáng)其抗腫瘤作用。

中醫(yī)藥的雙向調(diào)節(jié)作用是指既可使機(jī)體從亢進(jìn)狀態(tài)向正常轉(zhuǎn)化，也可使機(jī)體從功能低下狀態(tài)向正常轉(zhuǎn)化，因機(jī)體所處病理狀態(tài)不同而產(chǎn)生截然相反的藥理作用，最終使機(jī)體達(dá)到平衡[14]。如常用的抗腫瘤中藥半枝蓮，其主要活性成分為黃酮類化合物，而半枝蓮黃酮的主要單體為芹菜素、木犀草素。有實(shí)驗(yàn)研究表明芹菜素體外對小鼠脾細(xì)胞和肉瘤S180細(xì)胞增殖均起到抑制作用；木犀草素體外促進(jìn)脾細(xì)胞增殖、而抑制肉瘤S180細(xì)胞增殖[15]。說明半枝蓮本身包含類似于陰陽對立制約的兩種成分,在機(jī)體免疫功能偏低時(shí),可使其提高,偏高時(shí)又可使其抑制,表現(xiàn)了雙向免疫調(diào)節(jié)作用。又如，三七的有效活性成分三七總皂苷在心肌缺血復(fù)合腫瘤的病理環(huán)境下，用藥組與對照組相比,用藥組的CD34與vWF(微血管密度)的表達(dá)量顯著降低,提示治療組腫瘤組織微血管減少，而同時(shí)心肌組織的CD34與vWF的表達(dá)量顯著上調(diào),提示用藥組心肌組織微血管增加，說明三七對腫瘤也具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用[16]。除了單味中藥外，中藥復(fù)方也具有類似的雙向作用。如血府逐瘀湯在高濃度時(shí)可降低免疫超常小鼠過高的IL-2(IL-2又稱為T細(xì)胞生長因子，可促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞等的增殖，具有多種免疫增強(qiáng)效應(yīng))含量至正常水平，在低濃度時(shí)可使免疫低下的小鼠血清IL-2含量增高至正常水平，而對免疫功能正常狀態(tài)小鼠IL-2含量無影響[17]。由此可見中藥的雙向調(diào)節(jié)作用可受到劑量、濃度的影響，此外，中藥的配伍、炮制、采收季節(jié)、采摘部位及機(jī)體所處的生理病理狀態(tài)等都是雙向調(diào)節(jié)作用的影響因素，此可為中醫(yī)藥研究腫瘤提供多靶點(diǎn)新線索。

對于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)來說，中醫(yī)陰陽理論不僅僅是哲學(xué)思想，它更是方法論，可以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。八綱辨證、中藥的四氣五味及其雙向調(diào)節(jié)作用等都是它的具體應(yīng)用，在臨床治療時(shí)要求陰陽無太過也無不及，正如《素問·至真要大論》所說：“謹(jǐn)察陰陽所在而調(diào)之，以平為期?！钡嗅t(yī)藥成分復(fù)雜，很多研究雖發(fā)現(xiàn)其具有免疫調(diào)節(jié)作用，并可通過此而達(dá)到改善腫瘤微環(huán)境的效果，但具體是怎么調(diào)節(jié)，通過什么途徑等，還待深入研究。

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(收稿2016-04-06；修回2016-06-03)

*上海市中醫(yī)學(xué)一流學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目(P3130302)

▲美國德州大學(xué)安德森癌癥研究中心兒科

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10.3969/j.issn.1000-7369.2016.09.056