膿毒癥患者血漿可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體水平與心功能的關(guān)系

張孌孌,王奇坤,陳德,周榮

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膿毒癥患者血漿可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體水平與心功能的關(guān)系

張孌孌,王奇坤,陳德,周榮

摘要

關(guān)鍵詞膿毒癥；利鈉肽，腦；心臟功能試驗(yàn)；糖基化終產(chǎn)物，高級

作者單位：730000，甘肅省蘭州市，蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 急診科

Relationship Between Plasma Levels of Soluble Receptor of Advanced Glycosylation End Products and Cardiac Function in Patients With Sepsis

ZHANG Luan-luan, WANG Qi-qun, CHEN De, ZHOU Rong.
Department of Emergency, First Hospital of Lanzhou University, Lanzhou (730000), Gansu, China
Corresponding Author: ZHOU Rong, Email: zhourong99@163.com

Abstract

Objective: To explore the relationship between plasma levels of soluble receptor of advanced glycation end products (sRAGE), brain natriuretic peptide (BNP) and cardiac function in patients with sepsis.

Methods: A total of 83 sepsis patients treated in our hospital from 2014-01 to 2015-06 were studied. Plasma levels of sRAGE, BNP were examined at 24 h after admission and they were evaluated by APACHEII scores. According to BNP levels, the patients were divided into 2 groups: Normal cardiac function group, the patients with BNP<500 pg/ml, n=32 and Cardiac dysfunction group, the patients with BNP ≥ 500 pg/ml, n=51. The cardiac function as stroke volume (SV), LVEF, minute volume, E/A were examined by echocardiography. The above indexes were analyzed and compared between 2 groups, the relationship between plasma levels of sRAGE and the occurrence of sepsis was assessed by Logistic regression analysis.

Results: Compared with Normal cardiac function group, the patients in Cardiac dysfunction group presented decreased SV, LVEF, minute volume and E/A; increased APACHEII scores and sRAGE, all P<0.01. Plasma levels of sRAGE in sepsis patients were positively related to BNP (r=0.90, P<0.05) and APACHEII scores (r=0.85, P<0.05). Logistic regression analysis indicated that plasma levels of sRAGE (OR=1.019, 95% CI 1.004-1.035, P<0.05) was independently related to cardiac function in patients with sepsis.

Conclusion: Plasma levels of sRAGE were independently related to cardiac function in patients with sepsis.

Key words Sepsis; Natriuretic peptide, brain; Heart function tests; Glycosylation end product, advenced

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:73.)

膿毒癥是指由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），為重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）常見疾病之一，占ICU疾病種類的10%[1]，其死亡率占發(fā)達(dá)國家總死亡率的9%，成為死亡率僅次于心臟疾病與癌癥后排名第三的疾病[2]。膿毒癥所致心肌損傷（SIMD）在膿毒癥早期即可出現(xiàn)，心臟為膿毒癥易損靶器官之一[3]。Landesberg等[4]考慮從血液的炎癥因子找出SIMD的發(fā)生機(jī)制，但結(jié)果并未找到與膿毒癥患者心功能障礙密切相關(guān)的炎癥因子。可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（sRAGE）是晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）的內(nèi)源分泌型，缺乏胞內(nèi)段和膜鑲嵌區(qū)，通過與配體競爭性結(jié)合，從而減少促炎、促凝和生物氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用，并且可以通過阻礙血管通透性增加和氧化應(yīng)激反應(yīng)，對機(jī)體的多種病理狀態(tài)具有保護(hù)作用[5]?，F(xiàn)已有大量研究表明sRAGE參與炎癥反應(yīng)同時(shí)亦涉及心功能診斷及預(yù)后[6，7]，但對于血漿sRAGE水平與膿毒癥患者心功能的關(guān)系研究較少且具有爭議性。APACHEⅡ評分為目前大量研究表明與重癥患者病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)、在ICU使用頗廣的評分系統(tǒng)之一[8，9]。本研究對2014-01 至2015-03收治于我院ICU的83例膿毒癥患者的sRAGE、B型利鈉肽（BNP）水平、APACHEⅡ評分及每搏輸出量、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、每分輸出量和舒張?jiān)缙谘鞣逅俣?舒張晚期血流峰速度（E/A）比值進(jìn)行分析，探討血漿sRAGE水平與膿毒癥患者心功能的關(guān)系。

1　資料與方法

資料：選取2014-01至2015-06收治于我院ICU的膿毒癥患者90例，納入標(biāo)準(zhǔn)：患者近期有感染或高度可疑感染病史且入住ICU前4 h內(nèi)臨床指標(biāo)符合以下各項(xiàng)中的兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上者即可診斷為膿毒癥：（1）體溫>38℃或<36℃；（2）呼吸頻率>20次/min（或動(dòng)脈血二氧化碳分壓<32 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）或機(jī)械通氣；（4）外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>12×109/L或4×109/L，或未成熟粒細(xì)胞>10%。90例患者中外科創(chuàng)傷合并感染9例、肺部感染44例、重癥胰腺炎8例、消化道穿孔6例、導(dǎo)管源性感染理，計(jì)量資料結(jié)果采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）的形式表示，比較兩組獨(dú)立配對資料樣本采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采取卡方檢驗(yàn)，采用Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)分析判斷血漿sRAGE水平與BNP水平、APACHEⅡ評分之間的相關(guān)性和血漿BNP水平與每搏輸出量、LVEF、每分輸出量、E/A比值各數(shù)值之間的相關(guān)性，以二元Logistic回歸分析探討血漿sRAGE水平與膿毒癥患者心功能的關(guān)系。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。8例、泌尿系統(tǒng)感染6例、血液系統(tǒng)疾病合并感染4例、肝硬化5例。90例患者均依照《2012年嚴(yán)重膿毒癥與膿毒癥休克治療國際指南》進(jìn)行治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1） 年齡<18歲；（2）既往有高血壓、冠心病、心臟器質(zhì)性病變、肺栓塞、慢性腎功能障礙、慢性心力衰竭、長期服用激素和行器官移植患者；（3）近期（7 d）出現(xiàn)各種原因引起心肌損傷標(biāo)志物升高患者；（4）入住ICU后24 h內(nèi)死亡、出院或臨床資料不完整患者。90例患者中有3例患者入院后24 h內(nèi)死亡，4例患者臨床資料不完整，最終納入研究83例膿毒癥患者中，男49例，女34例，年齡22～80歲，平均年齡（59.1±17.2）歲。

sRAGE的測定：抽取患者入院后24 h內(nèi)空腹靜脈血3 ml，置入含肝素抗凝劑的真空抗凝管中混勻抗凝，30 min內(nèi)1 000 r離心15 min，取上清液即可作為檢測標(biāo)本。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）定量檢測血清中的sRAGE，酶聯(lián)試劑盒購自上海高創(chuàng)化學(xué)科技有限公司。

BNP的測定及分組：BNP測定采用Biosite公司的BNP-TRIAGE快速定量床旁檢測患者入院24 h內(nèi)血漿BNP值。根據(jù)BNP水平，將膿毒癥患者分為心功能正常組：BNP<500 pg/ml（n=32)，心功能障礙組：BNP≥500 pg/ml（n=51)。

心功能的測定：采用德國西門子公司脈沖多普勒超聲心動(dòng)圖測得二尖瓣口舒張期流速E/A比值，M型超聲心動(dòng)圖測得左心室舒張末期容積（Vd）、收縮末期容積（Vs），得出每搏輸出量=Vd-Vs，每分輸出量=每搏輸出量×心率，LVEF=(Vd-Vs)/ Vd。上述測定過程及步驟均嚴(yán)格按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處

2　結(jié)果

兩組患者臨床資料的比較（表1）： 兩組患者性別比例（χ2=0.787；P>0.05）、年齡、體重指數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；與心功能正常組比較，心功能障礙組超聲心動(dòng)圖四項(xiàng)指標(biāo)均降低，APACHEⅡ評分及sRAGE則升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

表1　兩組患者臨床資料的比較（?±s）

sRAGE水平、BNP水平及APACHEⅡ評分之間的相關(guān)性分析：患者sRAGE水平與BNP水平、APACHEⅡ評分均呈正相關(guān)（r=0.90 ，P<0.05；r=0.85，P<0.05）； BNP水平與APACHEⅡ評分呈正相關(guān)（r=0.76，P<0.05）；每搏輸出量（r=-0.66，P<0.05）、LVEF（r=-0.74，P<0.05）、每分輸出量（r=-0.68，P<0.05）、E/A比值（r=-0.65，P<0.05）與BNP水平呈負(fù)相關(guān)。

二元Logistic回歸分析（表2）：BNP取500 pg/ml為切點(diǎn)，以心功能是否正常為因變量，sRAGE為自變量，并調(diào)整年齡、體重指數(shù)、性別、APACHEⅡ評分及相關(guān)超聲心動(dòng)圖指標(biāo)進(jìn)行二元Logistic回歸分析示：血漿sRAGE水平與膿毒癥心功能有顯著的正關(guān)聯(lián)[比值比（OR）=1.019，95%可信區(qū)間（CI）:1.004～1.035，P<0.05）]。

表2　以B型利鈉肽為因變量的二項(xiàng)Logistic回歸分析結(jié)果

3　討論

膿毒癥即膿毒血癥，現(xiàn)已成為威脅人類健康的大問題，其發(fā)生發(fā)展機(jī)制仍未完全明確，為ICU最常見且死亡率較高的疾病[10]。SIMD為公認(rèn)的膿毒癥常見的器官損傷，Marton等[11]通過膿毒癥小鼠模型發(fā)現(xiàn)血漿炎性細(xì)胞因子的增加可促進(jìn)膿毒癥小鼠心肌損傷。Waisbren等[12]首先報(bào)道膿毒癥可導(dǎo)致以收縮功能障礙為主的心肌抑制。近年來研究發(fā)現(xiàn)，SIMD在膿毒癥患者中發(fā)生率超過40%，且導(dǎo)致膿毒癥患者死亡率高達(dá)70%[13]，因此對于膿毒癥患者心肌損傷生物標(biāo)志物的合理選擇對膿毒癥患者的早期診斷及預(yù)后的評估具有重大的意義。

RAGE是多配體的細(xì)胞表面免疫球蛋白超家族受體成員，通過與多配體結(jié)合參與機(jī)體炎癥及免疫反應(yīng)，是SIMD的重要危險(xiǎn)因素[14]，而sRAGE可拮抗RAGE與多種配體的結(jié)合而對機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)作用。Zhou等[15]通過對40例SD大鼠SIMD的研究發(fā)現(xiàn)，降低血漿促炎因子水平可減少SIMD的發(fā)生。Hamasaki等[7]研究發(fā)現(xiàn)，sRAGE水平的增加與膿毒癥嚴(yán)重程度相關(guān)，表明sRAGE水平可作為膿毒癥的新發(fā)生物標(biāo)志物。同時(shí)Prasad等[6]研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者血漿sRAGE水平與對照組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明sRAGE可考慮作為心血管疾病的生物學(xué)指標(biāo)。本研究納入BNP作為膿毒癥患者心功能障礙的界定指標(biāo)雖有一定局限性，但作為膿毒癥患者預(yù)測心功能及判斷預(yù)后的指標(biāo)已得到公認(rèn)。有研究發(fā)現(xiàn)，BNP可作為預(yù)測膿毒癥嚴(yán)重程度及判斷預(yù)后的指標(biāo)；同時(shí)BNP可用來評估膿毒癥患者經(jīng)治療后心功能改善情況；早前巫雪飛等[16]研究結(jié)果表明，膿毒癥患者BNP水平與患者心功能狀況具有密切相關(guān)性。超聲心動(dòng)圖為常用無創(chuàng)檢測心功能方法，每搏輸出量、每分輸出量、LVEF、E/A比值均為常用心血管功能指標(biāo)，其中LVEF為反映左心室收縮功能的常用指標(biāo)，具有很重要的臨床指導(dǎo)價(jià)值[17]，而E/A比值多用來評價(jià)左心室舒張功能，但其具有一定的局限性。

本研究所納入患者年齡、性別、體重在兩組間無明顯差別（P>0.05），結(jié)果顯示APACHEⅡ評分、sRAGE、每搏輸出量、LVEF、每分輸出量和E/A比值在膿毒癥患者心功能正常組與心功能障礙組間均有顯著性差異，說明上述指標(biāo)均與膿毒癥患者心功能相關(guān)。在相關(guān)性分析中，血漿sRAGE水平與APACHEⅡ評分呈正相關(guān)（r=0.85，P<0.05），表明血漿sRAGE作為生物大分子，與反映膿毒癥患者病情嚴(yán)重的指標(biāo)具有相關(guān)性。分析其原因?yàn)檠装Y時(shí)RAGE通過RAGE-配體軸產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子，主要通道為直接作用于配體-RAGE-MAPK- NF-κB -促炎因子形成正反饋調(diào)節(jié)環(huán)，導(dǎo)致RAGE生成進(jìn)一步增加，增多的RAGE通過RAGE pre-mRNA基因剪接及金屬蛋白酶的水解使血漿sRAGE生成增多，以防御性阻止RAGE-配體軸對細(xì)胞產(chǎn)生損傷。故血漿sRAGE水平與體內(nèi)炎癥程度具有相關(guān)性。血漿sRAGE水平與血漿BNP水平存在明顯正相關(guān)（r=0.90，P<0.05），而每搏輸出量、LVEF、每分輸出量和E/A比值及APACHEⅡ評分與BNP水平相關(guān)系數(shù)分別為（r=-0.66，P<0.05；r=-0.74，P<0.05；r=-0.68，P<0.05；r=-0.65，P<0.05；r=0.76，P<0.05），表明血漿sRAGE水平較超聲心動(dòng)圖指標(biāo)及APACHEⅡ評分與膿毒癥患者心功能具有更好的相關(guān)性，考慮原因可能為：一方面膿毒癥早期心臟一定的代償功能使心臟器質(zhì)性病變并不明顯，另一方面目前超聲心動(dòng)圖多用于左心室收縮功能的評價(jià)，而對心臟舒張功能的診斷靈敏性并不高，且部分患者出現(xiàn)的心臟節(jié)律紊亂等因素均可影響其診斷，而APACHEⅡ評分作為膿毒癥嚴(yán)重程度密切相關(guān)的指標(biāo)，患者年齡、血漿滲透壓、血乳酸等多項(xiàng)指標(biāo)，可影響其對于膿毒癥患者心功能的反映。最后在以BNP為因變量的二元Logistic回歸分析中得出血漿sRAGE相關(guān)回歸系數(shù)為0.019（95%CI），P<0.01，表明血漿sRAGE水平與膿毒癥患者心功能指標(biāo)具有獨(dú)立相關(guān)性。而LVEF作為評價(jià)左心室收縮功能最常用的無創(chuàng)指標(biāo)，回歸系數(shù)為-2.811，P>0.05，看似相悖，考慮其原因：一方面在二元Logistic回歸分析中，由于各參數(shù)間共線性相互影響，水平顯著增高的變量可能降低顯著性次于其的變量的顯著性，從而最終顯示顯著性最高的變量，而未表現(xiàn)出其與膿毒癥患者心功能指標(biāo)的獨(dú)立相關(guān)性，且前面相關(guān)性可知其與BNP相關(guān)性仍顯著；另一方面可能為所選擇標(biāo)本量少、疾病種類多、隨機(jī)性較大、參考指標(biāo)的局限性及膿毒癥早期表現(xiàn)為心肌受損和低灌注，多表現(xiàn)為高排低阻型心力衰竭，因此其收縮功能損傷表現(xiàn)并不完全。綜上所述，并不能以此說明其對膿毒癥早期心功能障礙無判斷意義。

綜上所述，血漿sRAGE水平與膿毒癥患者心功能具有獨(dú)立的關(guān)聯(lián)，或可為進(jìn)一步研究膿毒癥早期心功能的診斷指明新方向，方便臨床醫(yī)師盡早采取合適的治療方案，降低患者死亡率。本研究的不足之處在于，一方面由于患者年齡、性別、炎癥、腎功能損傷等均可影響膿毒癥患者BNP測定，使BNP作為診斷和檢測膿毒癥患者心功能的絕對指標(biāo)仍存在一定缺陷，另一方面由于本研究為小樣本分析，且未能對患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)追蹤分析，這決定了本研究結(jié)果具有一定局限性，同時(shí)未能對血漿sRAGE水平聯(lián)合BNP水平對膿毒癥心功能的診斷加以研究，有待進(jìn)一步完善。

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（編輯：曹洪紅）

基礎(chǔ)與實(shí)驗(yàn)研究

收稿日期:（ 2015-08-17）

中圖分類號(hào)：R541

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1000-3614（2016）01-0073-04

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016. 01.016

作者簡介：張孌孌 住院醫(yī)師 碩士研究生 主要從事膿毒癥急診醫(yī)學(xué)研究 Email：1044190637@qq.com 通訊作者：周榮 Email： zhourong99@163.com

目的：通過監(jiān)測膿毒癥患者血漿可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（sRAGE）、B型利鈉肽（BNP）水平的關(guān)系，探討血漿sRAGE水平與膿毒癥患者心功能的關(guān)系。

方法：選擇2014-01至2015-06就診于蘭州大學(xué)第一醫(yī)院的膿毒癥患者83例。測定患者人院后24 h內(nèi)血漿sRAGE 、BNP水平 ，進(jìn)行APACHEⅡ評分，同時(shí)通過彩色多普勒超聲心動(dòng)圖進(jìn)行心功能測定，記錄每搏輸出量、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、每分輸出量和舒張?jiān)缙谘鞣逅俣?舒張晚期血流峰速度（E/A）比值四項(xiàng)指標(biāo)。按照BNP水平，將83例患者分組：BNP<500 pg/ml為心功能正常組（n=32），BNP≥500 pg/ml為心功能障礙組（n=51）,比較兩組血漿sRAGE水平及每搏輸出量、LVEF、每分輸出量、E/A比值及APACHEⅡ評分，并進(jìn)行相關(guān)性分析，采用二元Logistic回歸分析血漿sRAGE水平與膿毒癥患者心功能的關(guān)系。

結(jié)果：與心功能正常組比較：心功能障礙組心臟超聲心動(dòng)圖四項(xiàng)指標(biāo)均降低，APACHEⅡ評分及sRAGE則升高，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。膿毒癥患者sRAGE水平與BNP水平（r=0.90，P<0.05）、APACHEⅡ評分（r=0.85，P<0.05）均呈顯著正相關(guān)。二元Logistic回歸分析顯示，sRAGE水平[比值比(OR）=1.019，95%可信區(qū)間（CI）:1.004～1.035，P<0.05）]與膿毒癥患者心功能有獨(dú)立的相關(guān)性。

結(jié)論：血漿sRAGE水平與膿毒癥患者的心功能有獨(dú)立的關(guān)聯(lián)。