紅細(xì)胞分布寬度在急性肺血栓栓塞癥患者長期隨訪中的作用

奚群英，王勇，柳志紅，趙智慧，羅勤，顧晴，熊長明，倪新海

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紅細(xì)胞分布寬度在急性肺血栓栓塞癥患者長期隨訪中的作用

奚群英，王勇*，柳志紅，趙智慧，羅勤，顧晴，熊長明，倪新海

摘要

關(guān)鍵詞肺血栓；高血壓，肺性；紅細(xì)胞分布寬度

作者單位：100037 北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心內(nèi)科

Effect of Red Cell Distribution Width on Long-term Follow-up Study in Patients With Acute Pulmonary Thromboembolism

XI Qun-ying, WANG Yong, LIU Zhi-hong, ZHAO Zhi-hui, LUO Qin, GU Qing, XIONG Chang-ming, NI Xin-hai.
Department of Cardiology, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China
Corresponding Author: LIU Zhi-hong, Email:liuzhihong@fuwai.com

Abstract

Objective:To explore the effect of red blood cell distribution width (RDW) on long-term follow-up study in patients with acute pulmonary thromboembolism (APE).

Methods: A total of 214 consecutive patients with the first episode of APE admitted in our hospital from 2009-01 to 2012-12 were enrolled. The patients were divided into 2 groups: RDW≤15% group, n=202 and RDW>15% group, n=12. Baseline RDW was measured at admission, the follow-up study was conducted at 3, 6, 12 months thereafter, and then at once per year. The major primary end point was chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH). The independent predictor for CTEPH occurrence was studied by uni- and multivariate logistic regression analysis and the predictive capability of RDWwas evaluated by ROC curve.

Results: All patients finished the follow-up study at the mean of (31±17) months. The overall occurrence rate of CTEPH was 7.5% (16/214), which was higher in RDW>15% group than that in RDW≤15% group (33.3% vs 5.9%, P=0.002). Multivariate logistic regression analysis indicated that with adjusted clinical data and other predictors, RDW>15% was still the strong predictor for CTEPH occurrence (OR=7.916, 95% CI 1.474-42.500, P=0.016). Adding RDW to the evaluating model, the predictive capability could be significantly improved by ROC curve (AUC increased from 0.856 to 0.901, P< 0.01).

Conclusion: Elevated RDW is the independent predictor for CTEPH occurrence in APE patients, which is helpful to estimate the prognosis and treatment strategy in APE patients.

Key words Pulmonary embolism; Hypertension, pulmonary; Red blood cell distribution width

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:65.)

慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）定義為：在有效抗凝至少3個月后，（1）右心導(dǎo)管檢查平均肺動脈壓≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）， 同時肺毛細(xì)血管楔壓≤15 mmHg，肺血管阻力>2 wood單位； （2） 彈性肺動脈（包括主肺動脈及葉、段、亞段肺動脈）中存在多發(fā)慢性/機(jī)化的血栓/栓子[1]。根據(jù)不同研究者的報道，急性肺血栓栓塞癥（APE）事件后發(fā)生CTEPH的幾率為0.4%～5.1%[2， 3]，而在反復(fù)發(fā)作的肺血栓栓塞癥（PE）患者此比例上升至10%[4]。CTEPH是PE事件的不良結(jié)局，可引起進(jìn)行性的右心功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致死亡[5]。既往的研究提示，對APE患者進(jìn)行強(qiáng)化的抗凝治療可能減少后續(xù)CTEPH的發(fā)生[6]?？煽康腃TEPH預(yù)測因子可幫助臨床醫(yī)生監(jiān)測和識別可能發(fā)生CTEPH的高?；颊?，這部分患者有可能在強(qiáng)化的治療中獲益。

紅細(xì)胞分布寬度（RDW）是反映紅細(xì)胞異質(zhì)性的一個參數(shù)，在血液常規(guī)檢查中即可獲得，通常用于貧血的鑒別診斷。近期的一系列研究表明，RDW是多種心肺血管疾病如冠心病[7]、心力衰竭[8]、肺動脈高壓[9， 10]、PE[11，12]的預(yù)后預(yù)測因子。既往的研究表明，入院時RDW增高是APE短期死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子[11，12]。RDW在APE后的長期隨訪事件中的預(yù)測能力尚不明確。

1　資料與方法

篩選了2009-01至2012-12在阜外醫(yī)院心內(nèi)科肺血管病房住院的首次APE患者214例，平均年齡（61±14）歲， 男性97例（45%）。根據(jù)RDW是否增高分為RDW≤15%組（n=202）和RDW>15%組（n=12）。PE的診斷依據(jù)為病史、體征、胸部X線片、心電圖、動脈血?dú)夥治觥⑾轮?、計算機(jī)斷層攝影術(shù)（CT）肺血管成像結(jié)果。診斷標(biāo)準(zhǔn)為CT肺血管成像見至少1段以上的肺動脈內(nèi)充盈缺損。診斷流程按照既往報道的方法進(jìn)行[13]。有危險因素的APE定義為患者有以下因素：惡性腫瘤、長期制動史、慢性心力衰竭、慢性呼吸衰竭、近期內(nèi)大創(chuàng)傷、近期內(nèi)外科手術(shù)、妊娠、口服避孕藥或激素替代治療，無上述因素的患者定義為不明原因的APE。排除標(biāo)準(zhǔn)： （1）既往有PE、深靜脈血栓病史； （2）預(yù)期壽命<6個月； （3）3個月內(nèi)的輸血史； （4）正在接受血液透析治療。資料收集包括基線臨床特征、病史、實(shí)驗(yàn)室檢測數(shù)據(jù)、接受的治療方案和終點(diǎn)事件。研究經(jīng)阜外醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

APE診治：明確為APE或有中、高度PE可能性的患者即給予低分子量肝素或普通肝素抗凝。明確診斷APE且同時有心原性休克或持續(xù)存在的低血壓時，如無溶栓禁忌證，予以重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA，50 mg或100 mg 靜脈內(nèi)輸注2 h）溶栓治療。溶栓治療后繼續(xù)口服維生素K拮抗劑，使國際標(biāo)準(zhǔn)化比值在2.0～3.0。有危險因素的APE患者至少抗凝3個月；不明原因的APE患者至少6個月。隨訪時間為APE后第3、6、12個月，此后每年1次。如患者有任何癥狀或體征提示CTEPH，則接受進(jìn)一步的檢查（包括超聲心動圖、肺通氣/灌注掃描、右心導(dǎo)管檢查及肺動脈造影、CT肺血管成像），以明確是否存在CTEPH。

實(shí)驗(yàn)室檢測：患者在入院時或次日早晨抽血。經(jīng)肘前靜脈抽取血液樣本注入乙二胺四乙酸抗凝管或普通生化管中。常規(guī)血液學(xué)指標(biāo)包括RDW由自動血液分析儀XE-2100 （Sysmex公司， 日本）取得。大內(nèi)皮素-1、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）均以酶聯(lián)免疫試劑盒（Biomedica Medizinprodukte GmbH& Co KG公司， 奧地利）檢測。其他生化指標(biāo)由自動生化分析儀（Beckman Coulter公司，美國）檢測。我院實(shí)驗(yàn)室的RDW正常參考值為10%～15%。

統(tǒng)計學(xué)分析：數(shù)據(jù)分析均采用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件。連續(xù)性資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，分類資料以數(shù)量和所占比例表示。兩組間分類資料的比較采用卡方檢驗(yàn)，連續(xù)性資料的比較采用student’s t檢驗(yàn)。單變量和多變量Logistic回歸分析確定CTEPH的獨(dú)立預(yù)測因子。Kaplan- Meier 生存分析比較兩組的存活率。受試者工作特征 （ROC） 曲線評價RDW的預(yù)測能力。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

兩組患者的基線臨床資料情況（表1）：RDW>15%組患者的呼吸頻率（P=0.044）、血尿酸水平（P=0.012）、惡性腫瘤病史比例（P=0.009）均高于RDW ≤ 15%組。

隨訪終點(diǎn)事件：全部患者完成隨訪，平均隨訪時間（31±17）個月，CTEPH 的發(fā)生率是7.5% （16/214）。RDW>15%組CTEPH發(fā)生率（P=0.002）、全因死亡率（P<0.001）均明顯高于RDW≤15%組（表2）。RDW值異常增高與全因死亡增加相關(guān)（風(fēng)險比=7.370，95%可信區(qū)間：1.291～42.066，P=0.025）。Kaplan-Meier分析顯示，RDW≤15%組患者的生存率明顯高于RDW>15%組（P<0.001）。

表1　兩組患者基線臨床資料情況（?±s）

表2　兩組患者隨訪終點(diǎn)事件情況[例（%）]

單變量Logistic回歸分析（表3）：RDW>15% 與CTEPH發(fā)生顯著相關(guān)（P=0.001）。與CTEPH發(fā)生相關(guān)的其他因素包括癥狀出現(xiàn)至就診的時間較長（P=0.044），就診時平均動脈壓較低（P=0.003） ，NT-proBNP水平 （P=0.009） 、紅細(xì)胞壓積（P=0.035）、血肌酐（P=0.006） 、血尿酸（P=0.008） 異常等。

表3　發(fā)生CTEPH的單變量Logistic回歸分析結(jié)果

多變量Logistic回歸分析（表4）：在校正臨床資料和其他預(yù)測因素后，RDW>15%仍是強(qiáng)有力的發(fā)生CTEPH獨(dú)立預(yù)測因子（P=0.016）。發(fā)生CTEPH的其他獨(dú)立預(yù)測因子包括異常的NT-proBNP水平（P=0.001）、癥狀出現(xiàn)至就診的時間較長（P=0.034）、就診時平均動脈壓較低（P=0.028）等。

表4　發(fā)生CTEPH的多變量Logistic回歸分析結(jié)果

ROC曲線下面積：以RDW單獨(dú)預(yù)測發(fā)生CTEPH的ROC曲線下面積為0.730（95%可信區(qū)間：0.622～0.839，P=0.002）；在預(yù)測模型中去掉RDW，ROC曲線下面積為0.856（95%可信區(qū)間：0.740～0.971，P<0.001）；在預(yù)測模型中加入RDW，ROC曲線下面積為0.901（95%可信區(qū)間：0.837～0.965，P<0.001）。在預(yù)測模型中增加RDW能顯著增加模型的預(yù)測能力（ROC曲線下面積從0.856增加至0.901，P<0.01）。

3　討論

RDW是血液常規(guī)檢查中的報告項(xiàng)目，其值為紅細(xì)胞體積的標(biāo)準(zhǔn)差/平均紅細(xì)胞體積。既往的研究顯示RDW可預(yù)測多種心肺血管疾病的預(yù)后。近期的兩項(xiàng)研究表明，RDW可預(yù)測APE的早期死亡風(fēng)險[11， 12]。我們的研究結(jié)果表明RDW可預(yù)測APE的長期隨訪事件。PE是臨床常見病，雖多數(shù)患者經(jīng)治療后血液動力學(xué)恢復(fù)正常，但少部分患者發(fā)展為CTEPH。本研究中，CTEPH 的發(fā)生率是7.4%，高于其他研究的報道[2， 3]，可能與研究人群（本研究患者癥狀出現(xiàn)至就診的時間較長）、口服抗凝藥時間和隨訪時間不同有關(guān)。CTEPH是PE后的不良事件，導(dǎo)致患者右心功能障礙、生活質(zhì)量低下和死亡。雖然肺動脈血栓內(nèi)膜切除術(shù)是治療CTEPH的有效方法，但20%～40%的患者因血栓在遠(yuǎn)端肺血管或合并手術(shù)禁忌證等而不能接受手術(shù)治療；且有10%～20%的患者術(shù)后殘余肺動脈高壓[14]。既往的研究提示，CTEPH的發(fā)生率可能隨著對APE患者的強(qiáng)化治療而減少[6]。因此，篩選出可能會發(fā)展為CTEPH的APE患者至關(guān)重要。本研究發(fā)現(xiàn)基線RDW值增高是預(yù)測發(fā)生CTEPH的強(qiáng)有力指標(biāo)。由于RDW是血常規(guī)檢查報告中所包含的常規(guī)項(xiàng)目且經(jīng)濟(jì)、方便，因此對于臨床判斷APE轉(zhuǎn)歸及決定治療策略，特別是對廣大的基層醫(yī)院具有重要的臨床意義。

為何RDW能預(yù)測心肺血管疾病預(yù)后的機(jī)制尚不明確。目前認(rèn)為心肺血管疾病患者存在的營養(yǎng)不良（包括鐵缺乏）[15-18]、炎癥[19-21]、氧化應(yīng)激[22]可能是RDW值的影響因素。本研究顯示RDW值增高患者有更高的血尿酸水平，且惡性腫瘤史也更多。此二者都會引起機(jī)體的炎癥狀態(tài)，可能也影響了RDW水平。

綜上所述，RDW水平增高是APE后發(fā)生CTEPH的獨(dú)立預(yù)測因子，有助于判斷APE患者的轉(zhuǎn)歸及決定治療策略。

參考文獻(xiàn)

[1] Galie N, Hoeper MM, Humbert M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), Endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J, 2009, 30: 2493-2537.

[2] Becattini C, Agnelli G, Pesavento R, et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after a first episode of pulmonary embolism. Chest, 2006, 130: 172-175.

[3] Pengo V, Lensing AW, Prins MH, et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. N Engl J Med, 2004, 350: 2257-2264.

[4] Haythe J. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a review of current practice. Prog Cardiovasc Dis, 2012, 55: 134-143.

[5] 柳志紅. 慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的處理. 中國循環(huán)雜志, 2011, 26: 243-244.

[6] Kline JA, Steuerwald MT, Marchick MR, et al. Prospective evaluation of right ventricular function and functional status 6 months after acute submassive pulmonary embolism: frequency of persistent or subsequent elevation in estimated pulmonary artery pressure. Chest, 2009, 136: 1202-1210.

[7] Dabbah S, Hammerman H, Markiewicz W, et al. Relation between red cell distribution width and clinical outcomes after acute myocardial infarction. Am J Cardiol, 2010, 105: 312-317.

[8] Borne Y, Smith JG, Melander O, et al. Red cell distribution width and risk for first hospitalization due to heart failure: apopulation-based cohort study. Eur J Heart Fail, 2011, 13: 1355-1361.

[9] Hampole CV, Mehrotra AK, Thenappan T, et al. Usefulness of red cell distribution width as a prognostic marker in pulmonary hypertension. Am J Cardiol, 2009, 104: 868-872.

[10] 李震南, 柳志紅, 顧晴, 等．紅細(xì)胞分布寬度與特發(fā)性肺動脈高壓病情和預(yù)后的相關(guān)性分析．中國循環(huán)雜志, 2013, 28: 111-114.

[11] Ozsu S, Abul Y, Gunaydin S, et al. Prognostic value of red cell distribution width in patients with pulmonary embolism. Clin Appl Thromb Hemost, 2014, 20: 365-370.

[12] Zorlu A, Bektasoglu G, Guven FM, et al. Usefulness of admission red cell distribution width as a predictor of early mortality in patients with acute pulmonary embolism. Am J Cardiol, 2012, 109: 128-134.

[13] Piazza G, Goldhaber SZ. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med, 2011, 364: 351-360.

[14] Wang Y, Liu ZH, Zhang HL, et al. Association of elevated NT-proBNP with recurrent thromboembolic events after acute pulmonary embolism. Thromb Res, 2012, 129: 688-692.

[15] Mayer E. Surgical and post-operative treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir Rev, 2010, 19: 64-67.

[16] Allen LA, Felker GM, Mehra MR, et al. Validation and potential mechanisms of red cell distribution width as a prognostic marker in heart failure. J Card Fail, 2010, 16: 230-238.

[17] Forhecz Z, Gombos T, Borgulya G, et al. Red cell distribution width in heart failure: prediction of clinical events and relationship with markers of ineffective erythropoiesis, inflammation, renal function, and mutritional state. Am Heart J, 2009, 158: 659-666.

[18] Decker I, Ghosh S, Comhair SA, et al. High levels of zincprotoporphyrin identify iron metabolic abnormalities in pulmonary arterial hypertension. Clin Transl Sci, 2011, 4: 253-258.

[19] Rhodes CJ, Howard LS, Busbridge M, et al. Iron deficiency and raised hepcidin in idiopathic pulmonary arterial hypertension: clinical prevalence, outcomes, and mechanistic insights. J Am Coll Cardiol, 2011, 58: 300-309.

[20] de Gonzalo-Calvo D, de Luxan-Delgado B, Rodriguez-Gonzalez S, et al. Interleukin 6, soluble tumor necrosis factor receptor I and red blood cell distribution width as biological markers of functional dependence in an elderly population: atranslational approach. Cytokine, 2012, 58: 193-198.

[21] Lippi G, Targher G, Montagnana M, et al. Relation between red blood cell distribution width and inflammatory biomarkers in a large cohort of unselected outpatients. Arch Pathol Lab Med, 2009, 133: 628-632.

[22] Semba RD, Patel KV, Ferrucci L, et al. Serum antioxidants and inflammation predict red cell distribution width in older women: the Women's Health and Aging Study I. Clin Nutr, 2010, 29: 600-604.

（編輯：王寶茹）

臨床研究

收稿日期：（2015-08-27）

中圖分類號：R543.2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）01-0065-04

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.01.014

作者簡介：奚群英 主治醫(yī)師 博士 研究方向：肺血管病 Email:xiqunyinghz@163.com 通訊作者：柳志紅 Email: liuzhihong@fuwai.com*為共同第一作者

基金項(xiàng)目：國家“十一五”科技支撐計劃項(xiàng)目（2006BAIOIA06）

目的：探討紅細(xì)胞分布寬度（RDW）在急性肺血栓栓塞癥（APE）患者長期隨訪中的作用。

方法：篩選2009-01至2012-12在阜外醫(yī)院心內(nèi)科肺血管病房住院的首次APE患者214例，根據(jù)RDW是否增高分為RDW≤15%組（n=202）和RDW>15%組（n=12）。測定基礎(chǔ)的RDW值，并在APE后第3、6、12個月隨訪，此后每年隨訪1次，主要終點(diǎn)事件為慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）。用單變量和多變量Logistic回歸分析確定CTEPH的獨(dú)立預(yù)測因子，受試者工作特征 （ROC） 曲線評價RDW的預(yù)測能力。

結(jié)果：全部患者完成隨訪，平均隨訪時間（31±17）個月，CTEPH 的發(fā)生率是7.5%（16/214）。RDW>15%組CTEPH發(fā)生率明顯高于RDW≤15%組（33.3% vs 5.9%，P=0.002）。多變量Logistic回歸分析：在校正臨床資料和其他預(yù)測因素后，RDW>15%仍是強(qiáng)有力的發(fā)生CTEPH獨(dú)立預(yù)測因子(比值比=7.916, 95%可信區(qū)間：1.474～42.500, P=0.016)。在預(yù)測模型中增加RDW能顯著增加模型的預(yù)測能力（ROC曲線下面積從0.856增加至0.901，P<0.01）。

結(jié)論：RDW增高是APE后發(fā)生CTEPH的獨(dú)立預(yù)測因子，有助于判斷APE患者的轉(zhuǎn)歸及決定治療策略。