艾滋病功能性治愈的研究現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

汪春付，孫永濤

(第四軍醫(yī)大學(xué)附屬唐都醫(yī)院傳染科，陜西 西安 710038)

艾滋病功能性治愈的研究現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

汪春付，孫永濤

(第四軍醫(yī)大學(xué)附屬唐都醫(yī)院傳染科，陜西 西安 710038)

“柏林患者”的報(bào)道，使功能性治愈迅速成為艾滋病研究熱點(diǎn)和治療新目標(biāo)。然而HIV潛伏在病毒儲(chǔ)存庫(kù)中，HAART無(wú)法徹底清除病毒，治愈艾滋病仍困難重重。隨著人們對(duì)HIV 潛伏機(jī)制的了解，針對(duì)病毒儲(chǔ)存庫(kù)的研究逐漸深入，部分已從基礎(chǔ)研究走向臨床試驗(yàn)，從而離艾滋病功能性治愈的目標(biāo)更近一步。

艾滋病；功能性治愈；研究進(jìn)展

高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(Highly active antiretroviral therapy，HAART)可有效抑制人免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)復(fù)制，極大改善了艾滋病患者預(yù)后，使艾滋病成為一種可控制的慢性病毒感染性疾病[1]。HIV在人體中可與宿主基因整合，潛伏在細(xì)胞及組織器官中[2～4]，形成病毒儲(chǔ)存庫(kù)。HAART僅能抑制病毒復(fù)制而無(wú)法清除病毒儲(chǔ)存庫(kù)[5]，停藥后病毒儲(chǔ)存庫(kù)中潛伏的病毒可重新激活[6]?！鞍亓只颊摺敝委煶晒橹斡滩√峁┝怂悸穂7]，針對(duì)HIV儲(chǔ)存庫(kù)的研究迅速成為熱點(diǎn)，也使功能性治愈，即既能有效控制HIV感染者體內(nèi)病毒，又可維持CD4+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量和功能，成為治療艾滋病的新目標(biāo)[8]。目前可能實(shí)現(xiàn)艾滋病功能性治愈的方法和挑戰(zhàn)包括：

1 早期治療和強(qiáng)化治療

HAART可有效控制HIV復(fù)制，減少病毒對(duì)人體免疫系統(tǒng)的侵犯。早期治療不僅可更好維持患者機(jī)體免疫功能，也可減少體內(nèi)病毒儲(chǔ)存庫(kù)大小，使停藥后獲得更長(zhǎng)的病毒控制期[9]。急性期啟動(dòng)抗病毒治療的HIV感染者中，15%的患者在停藥后HIV-RNA仍控制在檢測(cè)線(xiàn)以下，這一比例高于“精英控制者”在普通人群中比例[10]。為更有效降低HIV-RNA和細(xì)胞內(nèi)HIV-DNA，有學(xué)者嘗試在原有三聯(lián)抗病毒治療基礎(chǔ)上加用另外一類(lèi)抗病毒藥物。Pere Z[22]報(bào)道HAART聯(lián)合CCR5拮抗劑馬拉維諾的強(qiáng)化治療可以減少記憶性T淋巴細(xì)胞潛伏病毒庫(kù)大小。然而早期啟動(dòng)HAART后一旦中斷，絕大多數(shù)患者仍將出現(xiàn)病毒反彈[11]?！懊芪魑鞅葖雰骸盵12]功能性治愈的失敗使人們重新審視早期治療對(duì)治愈艾滋病的重要性。因人體血腦屏障等生理結(jié)構(gòu)的原因，絕大多數(shù)抗病毒藥物難以到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，強(qiáng)化治療未能顯著降低消化道HIV-DNA[13]和腦脊液HIV-RNA[14]。強(qiáng)化治療對(duì)持續(xù)低病毒血癥患者及其病毒儲(chǔ)存庫(kù)的影響與常規(guī)HAART方案亦無(wú)明顯差異[15]。因此，早期治療或強(qiáng)化治療單一方案可能有助于但尚無(wú)法實(shí)現(xiàn)艾滋病功能性治愈。

2 “kick and kill”策略

潛伏的HIV感染細(xì)胞不表達(dá)病毒抗原，機(jī)體免疫系統(tǒng)無(wú)法識(shí)別并清除。采用藥物激活潛伏HIV感染細(xì)胞，從而使自身免疫系統(tǒng)識(shí)別并清除，即“kick and kill”策略，是目前艾滋病功能性治愈研究重點(diǎn)。

白細(xì)胞介素7(Interleukin7，IL-7)可通過(guò)JAK-STAT通路激活HIV潛伏感染的靜息CD4細(xì)胞，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答。在HAART治療基礎(chǔ)上，間斷使用IL-7可使患者受益[16，17]。但體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)其可增加感染細(xì)胞的病毒復(fù)制，且對(duì)HIV儲(chǔ)存庫(kù)大小無(wú)明顯影響[18，19]。激活蛋白激酶C可通過(guò)NF-kB通道促進(jìn)靜息T淋巴細(xì)胞激活和HIV轉(zhuǎn)錄。體外試驗(yàn)證實(shí)酪氨酸激酶抑制劑prostratin[20]及其類(lèi)似物[21]、苔蘚抑素[22]及其類(lèi)似物-bryologs[23]，可增強(qiáng)PKC親合力，誘導(dǎo)HIV潛伏感染模型細(xì)胞株病毒復(fù)制，激活靜息CD4+T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生HIV- RNA。但上述化合物部分合成較困難，在臨床應(yīng)用中的不良反應(yīng)及安全性問(wèn)題有待進(jìn)一步人體試驗(yàn)驗(yàn)證。尚有報(bào)道[24]TLR受體配體或激動(dòng)劑利用CpG DNA介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)NF-kB活化進(jìn)而激活病毒庫(kù)。

HDACi可以改變組蛋白乙?；癄顟B(tài)，從而激活病毒庫(kù)，增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄水平[25]。HDACi包括選擇性HDACi和非選擇性HDACi，前者如西達(dá)本胺、羅米地辛、恩替諾特等，后者包括丙戊酸、伏立諾他、帕比司他等。丙戊酸最早用于HIV病毒庫(kù)研究，有小樣本研究顯示，丙戊酸聯(lián)合強(qiáng)化HAART能促進(jìn)HIV感染者靜息CD4細(xì)胞的病毒清除，但隨后的進(jìn)一步研究顯示，丙戊酸對(duì)減少潛伏感染病毒庫(kù)水平的作用不明確[26，27]。體外試驗(yàn)證實(shí)伏立諾他能增加HIV轉(zhuǎn)錄，人體實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)其可激活潛伏的HIV感染細(xì)胞[28，29]，然而Shan[30]認(rèn)為被激活的靜息CD4細(xì)胞并未被免疫清除。羅米地辛能激活儲(chǔ)存庫(kù)，并可在血漿中檢測(cè)出HIV-RNA[31]。西達(dá)本胺和帕比司他較伏立諾他有更強(qiáng)的病毒庫(kù)激活作用[32]，目前均已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，以進(jìn)一步評(píng)估其安全性及有效性。甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑可逆轉(zhuǎn)DNA的甲基化過(guò)程，體外試驗(yàn)[33，34]證實(shí)地西他濱、毛殼素等甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑也可激活潛伏感染細(xì)胞。近期，有研究認(rèn)為戒酒硫[35]可能通過(guò)Akt信號(hào)通過(guò)的激活，促進(jìn)HIV轉(zhuǎn)錄，并能在血漿中一過(guò)性檢測(cè)出HIV-RNA，但對(duì)病毒儲(chǔ)存庫(kù)大小無(wú)明顯影響。Smac類(lèi)似物-LCL162[36]也可通過(guò)抑制BIRC2和相關(guān)分子激活病毒庫(kù)。

特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic lymphocyte，CTL)反應(yīng)與病毒庫(kù)水平呈成負(fù)相關(guān)，精英控制者能控制病毒庫(kù)產(chǎn)生的新病毒即依賴(lài)體內(nèi)存在足夠數(shù)量的特異性效應(yīng)性T細(xì)胞，清除部分表達(dá)病毒蛋白的靜息CD4細(xì)胞，其清除程度與體內(nèi)病毒庫(kù)大小相關(guān)[37～40]。藥物激活體內(nèi)CTL或體外激活特異性CTL后回輸患者體內(nèi)均可增強(qiáng)體內(nèi)特異性CTL反應(yīng)，從而更有效清除HIV感染細(xì)胞。新的嵌合抗原受體T細(xì)胞技術(shù)[41]通過(guò)基因改造，使HIV特異性CTL反應(yīng)性增強(qiáng)，并可持久的靶向清除表達(dá)HIV抗原的細(xì)胞，為清除激活的儲(chǔ)存庫(kù)提供新思路。此外，HIV中和抗體3BNC117不僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可有效抑制病毒復(fù)制，在人體試驗(yàn)中也得到進(jìn)一步證實(shí)[42]，也有望用于清除HIV感染細(xì)胞。艾滋病預(yù)防性疫苗是健康人群抵抗HIV的希望，然而多個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果并不理想。

3 抵御病毒入侵

“柏林患者”的治療成功在于患者移植了攜帶趨化因子受體5(chemokine receptor type 5，CCR5)突變的純合子基因(CCR5△32/△32)供體的造血干細(xì)胞[7]。移植后其造血系統(tǒng)產(chǎn)生的CD4+T淋巴細(xì)胞攜帶缺陷的CCR5，從而使HIV無(wú)法感染靶細(xì)胞。然而攜帶CCR5純合子基因的人群極少，能配型成功并進(jìn)行移植的機(jī)會(huì)極小，且造血干細(xì)胞移植也存在很大風(fēng)險(xiǎn)，臨床操作性低。通過(guò)鋅指核酸酶技術(shù)[43，44]或類(lèi)轉(zhuǎn)錄激活因子效應(yīng)物核酸酶技術(shù)[45]敲除CCR5基因、阻滯CCR5表達(dá)或者使用基因修飾的方法減少CCR5表達(dá)，從而間接阻止HIV復(fù)制，達(dá)到類(lèi)似CCR5純合子基因(CCR5△32/△32)的作用[46]。近年來(lái)，CRISPR/Cas9技術(shù)[47]不僅可用于敲除改變CCR5或CXCR4基因，使HIV無(wú)法進(jìn)入CD4+T細(xì)胞，尚可在細(xì)胞內(nèi)監(jiān)控HIV感染，成為艾滋病功能性治愈有前景的方法之一，目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

4 其他

艾滋病進(jìn)展和CD4+T淋巴細(xì)胞密切相關(guān)。CD4+T淋巴細(xì)胞的減少與其凋亡有關(guān)，然而絕大部分的靜息CD4細(xì)胞因細(xì)胞焦亡程序?qū)е隆芭杂^者細(xì)胞”大量減少[48，49]。VX-765[50]可以通過(guò)阻斷半胱氨酸天冬氨酸酶從而阻止細(xì)胞焦亡的發(fā)生，從而使CD4細(xì)胞數(shù)目保持穩(wěn)定，維持機(jī)體正常細(xì)胞免疫功能，可用于艾滋病功能性治愈研究。人類(lèi)內(nèi)源性反轉(zhuǎn)錄病毒(HERV)占人類(lèi)基因約8%[51]，絕大多數(shù)HERVs均為沉默基因[52]。CRISPR/Cas9技術(shù)也可使HIV基因表達(dá)沉默，不產(chǎn)生新的病毒，可能在將來(lái)成為HIV治療的一種新方法。

總之，清除病毒儲(chǔ)存庫(kù)是艾滋病功能性治愈的主要問(wèn)題。上述的各種方法多處于實(shí)驗(yàn)階段，為艾滋病功能性治愈研究提供了方向，但目前尚無(wú)單一有效的方法可完全激活并清除HIV儲(chǔ)存庫(kù)。HAART基礎(chǔ)上，不同機(jī)制病毒庫(kù)激活劑聯(lián)合或病毒庫(kù)激活劑聯(lián)合免疫治療等可能是治愈艾滋病的出路。隨著技術(shù)的發(fā)展，尤其是基因編輯技術(shù)的運(yùn)用，有希望為艾滋病治愈帶來(lái)曙光。

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Research progress and challenges on functional cure of AIDS

WANG Chun-fu，SUN Yong-tao

(Department of Infectious Diseases，TangDu Hospital，The Fourth Military Medical University，Xi′an 710038，China)

SUNYong-tao

After the "Berlin patient" being reported，functional cure attracts more and more attentions and becomes the new therapeutic goal of AIDS.However，since the establishment of virus latent state in HIV reservoirs it is hard to cure and eradicate HIV with antiretroviral reagents.The more understand the HIV latent state，the more depths of research on HIV reservoirs are developed gradually.Some studies have taken a step from basic research to clinical trials.It seems to be close to functional cure for AIDS.

AIDS；Functional cure；Research review

孫永濤，男，博士，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師，國(guó)家疾病預(yù)防控制專(zhuān)家委員會(huì)委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)感染病醫(yī)師分會(huì)常委，全軍感染病專(zhuān)業(yè)技術(shù)委員會(huì)副主任委員，中央軍委保健專(zhuān)家，紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院客座教授，陜西省肝病學(xué)會(huì)和感染病學(xué)會(huì)副主任委員。主要研究方向：艾滋病功能性治愈基礎(chǔ)與臨床研究。

R512.91

A

1672-6170(2016)02-0014-04

2016-01-06)