慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治療及療效預(yù)測因素的研究進展

潘 佳 綜述，江 南 審校

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563100；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院感染科，四川 成都 610072)

慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治療及療效預(yù)測因素的研究進展

潘 佳 綜述1，江 南 審校2

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563100；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院感染科，四川 成都 610072)

慢性乙型病毒性肝炎(Chronic Hepatitis B，CHB)治療中抗病毒治療是最根本的治療，可有效降低乙肝病毒感染相關(guān)并發(fā)癥(如肝硬化、肝癌等)的發(fā)生，目前抗乙肝病毒藥物主要有兩大類:核苷(酸)類似物類(藥物包括拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋及替諾福韋)和干擾素類(包括α-干擾素、聚乙二醇干擾素α)，部分患者對單藥抗病毒方案療效不佳，且藥物有限，聯(lián)合用藥和尋找預(yù)測療效的因素與指標(biāo)成為了治療過程中不可回避的話題，也是目前研究的熱點和難點。

慢性乙型病毒性肝炎；核苷(酸)類似物；干擾素；療效預(yù)測

慢性乙型病毒性肝炎(Chronic Hepatitis B，CHB)呈現(xiàn)世界性流行，我國乙肝病毒(Hepatitis B virus，HBV)攜帶者約9300萬，其中CHB患者有3000萬，病情進展可危及生命[1]。 對有抗病毒指征的患者進行積極的抗HBV治療能有效改善患者預(yù)后，目前應(yīng)用于乙肝抗病毒的藥物根據(jù)作用機制的不同可分為干擾素(interferon，IFN)和核苷(酸)類似物[Nucleosi(t)deanalogues，NAs]兩大類。IFN具有激活機體免疫和直接抗病毒雙重作用，療程相對固定，但有耐受性差、副作用多、費用高等缺點；NAs可直接抑制HBV DNA的復(fù)制，抑制病毒作用強，不良反應(yīng)少，但療程長，易耐藥。應(yīng)答指導(dǎo)治療(responsed guided therapy，RGT)是抗乙肝病毒藥物臨床應(yīng)用的重要策略，因此，在治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測各項預(yù)測應(yīng)答的指標(biāo)，指導(dǎo)后續(xù)用藥。

1 CHB的治療時機及治療應(yīng)答

1.1 治療時機 CHB抗病毒的療效與患者所處的免疫狀態(tài)有關(guān)，對處于免疫耐受期的患者進行抗病毒治療難以取得滿意的治療應(yīng)答，在CHB抗病毒時機的問題上各項指南也有明確的標(biāo)準(zhǔn)(見表1)，臨床應(yīng)依據(jù)指南規(guī)范合理用藥，減少可能的耐藥形成。

表1 各項指南推薦的CHB治療時機

1.2 治療應(yīng)答分類 乙肝抗病毒的治療應(yīng)答主要分為單項應(yīng)答、時間順序應(yīng)答、聯(lián)合應(yīng)答三類。

1.2.1 單項應(yīng)答 ①病毒學(xué)應(yīng)答:血清中HBV-DNA低于檢測下限(PCR法)或檢測不到，或較基線下降≥2log；②生化學(xué)應(yīng)答:血清ALT和AST恢復(fù)正常；③組織學(xué)應(yīng)答:肝纖維化程度或組織學(xué)炎癥改善達到某一規(guī)定值；②血清學(xué)應(yīng)答:血清HBeAg陰轉(zhuǎn)或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后HBsAg陰轉(zhuǎn)或發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

1.2.2 時間順序應(yīng)答 ①初始或早期應(yīng)答:抗病毒治療12周時的應(yīng)答；②治療結(jié)束時應(yīng)答:在治療結(jié)束時產(chǎn)生的應(yīng)答；③持久應(yīng)答:在抗病毒治療結(jié)束后隨訪半年或1年以上，療效維持不變，無復(fù)發(fā)；④維持應(yīng)答:在抗治療期間表現(xiàn)為HBV DNA低于檢測水平(PCR法)或檢測不到，或ALT正常。

1.2.3 聯(lián)合應(yīng)答 ①完全應(yīng)答:HBeAg陽性CHB患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBV DNA檢測不到(PCR法)和發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性慢性乙肝患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBV DNA檢測不到(PCR法)；②部分應(yīng)答:介于完全應(yīng)答與無應(yīng)答之間；③無應(yīng)答:未達到以上應(yīng)答者。

2 目前國內(nèi)抗乙肝病毒藥物

2.1 IFN 目前干擾素有重組人干擾素α2b(IFNα-2b)和聚乙二醇干擾素α2a(PEG-IFNα-2a)兩種制劑，其中PEG-IFNα-2a是IFN聚乙二醇化后形成的大分子物質(zhì)，半衰期由IFN-α的4小時提高到40小時，能顯著減少患者注射頻率。IFN與NAs較大的不同是其耐藥率低、具有較高的血清學(xué)轉(zhuǎn)換和停藥后持久的免疫應(yīng)答。對于HBeAg陽性患者來說，發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是滿意的治療終點，國外一項研究顯示[2]，HBeAg陽性患者經(jīng)聚乙二醇干擾素α治療1年后，HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率為37%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為18%，HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為7.8%。干擾素停藥后有持久的免疫應(yīng)答[3]，早期研究顯示干擾素誘導(dǎo)的HBeAg消失的患者中80%～90%是持久的，而拉米夫定停藥后持續(xù)應(yīng)答僅有10%～15%。

2.2 NAs ①拉米夫定(lamivudine，LAM)為L-核苷類似物，抑制病毒力度強，安全性高，但資料統(tǒng)計其是目前NAs中耐藥率最高的藥物，據(jù)統(tǒng)計拉米夫定治療CHB1-4年的耐藥率分別為14%、38%、49%、66%，且停藥后易復(fù)發(fā)[4]，耐藥機制主要由于YMDD(rtM204I和rtM204V，伴或不伴rtL180M)變異。②阿德福韋酯(adefovir dipivoxil，ADV)是5’-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環(huán)類似物。對于HBeAg陽性患者ADV抗病毒1年HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率、ALT復(fù)常率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為21%、48%、12%[5]，阿德福韋酯相關(guān)變異的累計發(fā)生率僅為1.95%?？梢姲⒌赂ｍf酯的低耐藥的特點，主要耐藥位點是rtA181 V /T和rtN236T。③替比夫定(telbivudine，LDT)是一種人工合成的胸腺嘧啶核苷類似物，具有強的抗病毒作用。一項為期2年的GLOBE研究[6]顯示LDT抑制病毒力度優(yōu)于LAM，HBeAg陽性患者中HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率分別為55.6% 和38.5%，這一優(yōu)勢在HBeAg陰性患者中更為突出分別為82.0% 和 56.7%，LDT2年HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率約29.6%，但是可導(dǎo)致血淀粉酶、脂肪酶升高、肌酸激酶增高，有報道指出在后續(xù)治療中部分患者可出現(xiàn)CK自發(fā)下降[7]。LDT最常見的耐藥位點與LAM相似，但耐藥率明顯低于LAM。④恩替卡韋(entecavir，ETV)是環(huán)戊酰鳥苷類似物，為強有力的HBV-DNA聚合酶抑制劑，可獲得較高的病毒學(xué)應(yīng)答率。一項前瞻、隨機、觀察性隊列研究顯示[8]，將ETV治療與其他核苷(酸)類似物(LAM，LdT或ADV)進行比較，ETV組的5年HBV DNA < 5OIU/mL的患者比例為85% VS 67%，與國外報道結(jié)論相符[9]，該報道也指出與其他幾種NAs相比ETV具有高耐藥基因屏障，至少需要3個位點的變異才會發(fā)生耐藥，即rtL180M及rtM204I / V，再加上rtT184S/G，rtS202I/G和/或rtM250V中的任一位點，對于初治乙型肝炎患者，ETV3年累計耐藥率僅1.7%～3.3%[10]，在國外與替諾福韋、聚乙二醇干擾素一起被推薦為乙肝一線抗病毒藥。⑤替諾福韋(Tenofovir，TDF)與阿德福韋酯同屬核苷酸類似物。國外一項開放性研究[11]納入完成使用TDF或ADV治療1年的CHB患者，繼續(xù)予以TDF治療7年的患者437例，99.3%的患者能夠達到病毒持續(xù)抑制(HBV DNA<69IU/mL)，ALT復(fù)常率80.0%，HBeAg陽性患者HBsAg及HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別為11.8%和54.5%，遠遠高于HBeAg陰性患者HBsAg陰轉(zhuǎn)率0.3%，7年間未見耐藥患者，僅有1.7%的患者出現(xiàn)肌酐升高，未見骨損害患者。TDF從2008年開始用于治療CHB，一項NAs抗病毒前后肝臟組織學(xué)變化的大樣本研究顯示替諾福韋甚至可以逆轉(zhuǎn)肝纖維化[12]。

3 聯(lián)合用藥方案

3.1 核苷(酸)類似物間聯(lián)合 NAs間聯(lián)合爭論點主要集中在以下兩個問題:①聯(lián)合兩種無交叉耐藥的NAs是否優(yōu)于單一高效低耐藥的藥物。一項隨機對照薈萃分析結(jié)果顯示[13]，在CHB初治患者中，LAM+ADV聯(lián)合用藥HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于ETV或TDF(28.1% vs 23.9%/26.7%)，但在抑制病毒力度上聯(lián)合組低于單藥組(37.4% vs 73%/93.8%)。然而2012EASL指出并沒有足夠數(shù)據(jù)顯示CHB初治患者初始NAs聯(lián)合用藥療效優(yōu)于ETV/TDF單藥[14]。②聯(lián)合兩種高效低耐藥的NAs是否優(yōu)于兩藥分別單藥使用。一項隨機、開放、多中心研究[15]對379例CHB進行對比，分別給與ETV、ETV+TDF治療，HBeAg陽性患者中96周HBV-DNA<50 IU/ml分別為69.8% vs 80.4%，然而這一數(shù)據(jù)僅在基線HBV DNA≥108具有統(tǒng)計學(xué)意義，HBeAg消失率及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率兩組類似，兩組均未檢測到耐藥，因此該種聯(lián)合方案似乎更適用于HBeAg陽性、高病毒載量的患者。Benjamin等[16]對亞洲人群進行的研究顯示ETV+TDF和TDF單藥相比療效相當(dāng)。

諸多大樣本研究顯示NAs之間的聯(lián)合治療能有效降低藥物耐藥性，其中最為國際公認(rèn)的聯(lián)合是LAM發(fā)生耐藥后加用ADV仍可有效抑制病毒復(fù)制，但對于LAM耐藥后加用ADV還是換為單用高效低耐藥的藥更能加強療效這一點現(xiàn)仍存在爭論，不過對于多重耐藥的患者，推薦強效核苷與其他NAs聯(lián)合用藥[17]?？梢姡琋As間聯(lián)合用藥確有減少初治患者耐藥率及耐藥后的挽救治療的優(yōu)勢，但我們應(yīng)根據(jù)患者具體情況選用合適的聯(lián)合方案，即RGT治療策略。

3.2 干擾素聯(lián)合核苷(酸)類似物 理論上講，聯(lián)合兩種作用機制不同的藥物對抗病毒治療應(yīng)起到協(xié)同作用，但令人遺憾的是，目前對于IFN聯(lián)合NAs治療乙肝的療效問題上各位專家仍各抒己見。因報道發(fā)現(xiàn)IFN聯(lián)合替比夫定較單用替比夫定具有明顯的周圍神經(jīng)病變(14% vs 1%)[18，19]，故現(xiàn)不推薦二者聯(lián)合應(yīng)用，目前聯(lián)合主要集中在IFN聯(lián)合拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替諾福韋。Snow等[20]報道IFN聯(lián)合拉米夫定病毒應(yīng)答率高，但停藥后持久應(yīng)答率不及單藥治療組高。XIE等[21]將ETV與PEG-IFNα-2a多種形式進行聯(lián)合，聯(lián)合治療均未顯示出更高的病毒學(xué)應(yīng)答及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。

由此看來NAs聯(lián)合IFN與單藥相比并未顯示出優(yōu)勢，但一些學(xué)者的研究卻與上述結(jié)論有所不同。國外Brower等[22]進行了一項全球、開放的多中心隨機對照研究，單用ETV(0.5 mg/d)治療HBeAg陽性CHB24周后，將患者按1∶1隨機分為2組(ETV聯(lián)合Peg-IFN治療組和ETV單藥治療組)，治療至48周，應(yīng)答者(HBeAg陽性消失、HBV DNA <200 IU/ml)繼續(xù)應(yīng)用ETV治療至72周，所有患者均隨訪至96周。結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組與單藥治療組的應(yīng)答率(HBeAg消失，HBV-DNA<200 IU/ml認(rèn)為有應(yīng)答)分別為19%、10%，在隨訪96周時，單藥組的血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為13%，聯(lián)合組為26%，且聯(lián)合組可使HBsAg，HBeAg和HBV DNA水平顯著降低(P< 0.001)。此外，有學(xué)者認(rèn)為二者聯(lián)合較NAs間聯(lián)合更能可降低NAs耐藥率。Zhang WH在2014年EASL報告團隊的研究[23]，選用既往NA治療2年以上的未獲得HBeAg陰轉(zhuǎn)或血清學(xué)轉(zhuǎn)換的192例CHB患者，分別給予NA繼續(xù)治療或序貫聯(lián)合PEG-IFN治療48周，停藥后隨訪24周。結(jié)果顯示，序貫聯(lián)合組可獲得較高完全性病毒性應(yīng)答率(60.24% vs 13.8%)及HBsAg陰轉(zhuǎn)率(27.7% vs 0)(圖1)。

圖1 Peg-IFN+NA治療可獲得較高應(yīng)答率

第24屆APASLA年會上各國學(xué)者報告了兩類藥物聯(lián)合研究新進展:Qing X等[24]一項多中心隨機研究納入82例使用恩替卡韋或替諾福韋酯治療≥12個月且HBV DNA<2000 IU/ml的HBeAg陽性患者，隨機分組分別予以加用PEG-IFN-α2b或繼續(xù)單藥NAs治療48周，結(jié)果報告時，共有74例完成48周療程(加用PEG-IFN-α組36例，NAs單藥38例)，加用PEG-IFN-α組應(yīng)答率顯著高于NAs單藥治療組(17% vs 5%，P= 0.15)，HBeAg轉(zhuǎn)陰更高(33% vs 18%，P= 0.14)。HBsAg水平降幅更大(0.59 log IU/mL vs 0.29 log IU/mL，P= 0.021)。結(jié)果顯示序貫聯(lián)合療效優(yōu)于NAs單藥治療。

法國Patrick等[25]多中心研究:共納入740例CHB患者，隨機等分為四組:A組初始聯(lián)合TDF+PEG-IFN-α治療48周，B組TDF+PEG-IFN-α治療16周后改為TDF單藥治療32周，C組TDF持續(xù)單藥治療，D組接受PEG-IFN-α單藥治療48周。72周時觀察療效，A組HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(8.0%)高于B組(0.6%)、C組(0)和D組(2.9%)，HBeAg陰轉(zhuǎn)率四組分別為29.6%，24.8%，14.7%，25.5%。

最新的APASL指南提示NAs聯(lián)合IFN治療CHB方案具有相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢，其中初始聯(lián)合治療效果不容忽視。干擾素推薦的療程為48周，但適當(dāng)延長聯(lián)合療程可顯著提高病毒學(xué)和血清學(xué)應(yīng)答，在選擇聯(lián)合用藥抗病毒時，臨床工作者應(yīng)根據(jù)患者具體情況做出相應(yīng)的對癥處理方案。

4 應(yīng)答因素的預(yù)測因子

CHB患者治療有多種方案，不同患者接受相同的治療方案也會表現(xiàn)出不同的應(yīng)答結(jié)果，咎其原因是乙肝病毒和宿主本身(性別、年齡、免疫狀態(tài)等)存在差異，因此依靠預(yù)測療效的指標(biāo)來指導(dǎo)抗病毒治療是臨床研究的另一熱點。

4.1 血清生化學(xué)指標(biāo)-丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine transaminase，ALT) ALT是肝臟炎癥外在表現(xiàn)，在肝臟發(fā)生炎癥時升高，基線ALT水平是預(yù)測HBeAg陽性患者血清學(xué)轉(zhuǎn)換的指標(biāo)之一。有報道指出[26]，干擾素治療基線ALT>2正常值上限(ULN)的CHB患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于基線ALT≤2ULN，這可能與肝臟處于免疫活動期有關(guān)，該結(jié)果和國內(nèi)外大量研究結(jié)論一致。但服用保肝藥物會影響ALT對療效的判斷，因此應(yīng)該結(jié)合多方因素一起判斷療效。

4.2 病毒學(xué)方面 ①HBV-DNA:HBV-DNA治療前后水平及變化在核苷(酸)類藥物和IFN治療CHB療效中均有很好的預(yù)測價值。有學(xué)者等[27]認(rèn)為NA治療24周時HBV-DNA水平越低，48周病毒耐藥的發(fā)生率越低，在52周時HBV DNA檢測不到的水平(PCR)、HBeAg血清轉(zhuǎn)換和AIT復(fù)常率越高，可以作為1年療效的預(yù)測指標(biāo)。Fried等[28]指出Peg-IFN治療CHB12周后HBV-DNA降至20000 IU/ml以下的HBeAg陽性患者，后期HBeAg轉(zhuǎn)換率可達50%。②HBsAg:HBsAg是肝臟內(nèi)被HBV感染的細(xì)胞的替代指標(biāo)，可以預(yù)測cccDNA的水平，治療前后HBsAg定量水平和變化是DNA清除、HBeAg和HBsAg消失的預(yù)測因素。國內(nèi)一項研究顯示[29]，在替比夫定抗病毒治療的患者中，24周時血清HBsAg定量水平較基線下降>3log IU/ml，且在后續(xù)治療過程中降幅維持>3log IU/ml，提示治療104周停藥后，可預(yù)測持久完全應(yīng)答和停藥后HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。Chan等[30]認(rèn)為在HBeAg陽性患者中，PEG-IFN治療12周后，HBsAg水平<1500 U/ml是表面抗原陰轉(zhuǎn)的預(yù)測指標(biāo)，相反，12周治療結(jié)束，若HBsAg仍>1500U/ml可作為療效不佳的依據(jù)。另一項針對HBeAg陰性的患者研究顯示[31]，12周時HBsAg水平下降>0.51 gIU/ml及24周時下降>1 gIU/ml對持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答具有高度預(yù)測價值，陽性預(yù)測值分別為89%和92%?？梢奌BsAg水平對IFN和NAs治療均有指導(dǎo)作用，Brunetto等對221例HBeAg陽性的CHB進行的隨機研究結(jié)果表明[32]，IFN較NAs更能快速降低HBsAg水平。③HBeAg:HBeAg是乙肝病毒的一種分泌蛋白，被認(rèn)為是乙肝活動性的標(biāo)志。Peg-IFNa-2a國際臨床試驗的結(jié)果表明[28]，將患者24周時HBeAg定量分為<10 PEIU/ml，10-100 PEIU/ml和>100 PEIU/ml三組，完成48周治療停藥24周后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為52%、20%和4%。有學(xué)者報道[33]接受IFNα抗病毒治療1年，12周時患者的HBeAg水平>17.55 PEIU/mL，對HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率陽性預(yù)測值(PPV)和陰性預(yù)測值(NPV)為38%、95%；24周時HBeAg水平≤8.25PEIU/mL的患者，PPV和NPV為44%、100%，但目前尚無商品化的HBeAg定量試劑盒供常規(guī)臨床應(yīng)用。④基因型:乙肝病毒至少有A-H共8種基因型，其中AD型主要分布在亞洲、非洲、印度，BC型主要分布在亞洲。無論是HBeAg陽性還是HBeAg陰性肝炎，均發(fā)現(xiàn)HBV基因型與干擾素治療的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答有明顯關(guān)系。對聚乙二醇干擾素-α2b的研究表明，A和B基因型患者的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(分別為47%和44%)高于C(28%)和D基因型(25%)[34]。

4.3 免疫學(xué)方面 IFN-α中和抗體(neutralization antibody，NA)是影響IFN治療丙型肝炎療效的重要因素，在CHB患者中，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[35]，NA可削弱或抵消IFNα抗HBV應(yīng)答，NA出現(xiàn)時已獲部分應(yīng)答者和血清HBV-DNA水平低于20pg/ml且其3個月降幅超過60%者完全應(yīng)答率較高，IFNα治療過程中HBV反彈可能與NA相關(guān)。

5 總結(jié)

綜合分析國內(nèi)外資料，筆者認(rèn)為，HBV復(fù)制的特殊性決定了治療的困難性，目前尚沒有抗乙肝病毒的特效藥，也沒有哪種藥物顯示出絕對的優(yōu)勢，聯(lián)合用藥療效問題尚待更大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)來證實，但在強效的新藥被開發(fā)出來以前，聯(lián)合用藥已經(jīng)成為臨床治療CHB的大趨勢，密切監(jiān)測機體用藥前后指標(biāo)變化對指導(dǎo)用藥至關(guān)重要，根據(jù)患者具體情況具體用藥可以緩解當(dāng)前CHB治療的局限性。

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Research advance in the antiviral therapy and the predictors of Chronic Hepatitis B

PAN Jia1，JIANG Nan2

R512.6+2

B

1672-6170(2016)02-0147-05

2015-02-10；

2015-09-10)