維生素D與慢性心力衰竭關(guān)系的研究進展

王一凱，趙林鳳

010110內(nèi)蒙古呼和浩特市，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)(王一凱)；內(nèi)蒙古鄂爾多斯市中心醫(yī)院心內(nèi)科二區(qū)(趙林鳳)

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維生素D與慢性心力衰竭關(guān)系的研究進展

王一凱，趙林鳳

010110內(nèi)蒙古呼和浩特市，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)(王一凱)；內(nèi)蒙古鄂爾多斯市中心醫(yī)院心內(nèi)科二區(qū)(趙林鳳)

【摘要】以往維生素D被稱為“陽光維生素”，其主要作用是維持體內(nèi)鈣離子代謝平衡。但最近有研究顯示，維生素D缺乏可能增加心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險，包括高血壓、缺血性心臟病及心力衰竭等。本文通過查閱以往的相關(guān)文獻，對維生素D與心力衰竭關(guān)系的研究進展進行綜述。

【關(guān)鍵詞】心力衰竭；維生素D；綜述

王一凱，趙林鳳.維生素D與慢性心力衰竭關(guān)系的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(3)：3-5.[www.syxnf.net]

Wang YK，Zhao LF.Progress on relationship between vitamin D and chronic cardiac failure[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(3)：3-5.

心力衰竭因高發(fā)病率及高病死率而成為世界性公共健康問題。最新流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，發(fā)達國家成年人心力衰竭發(fā)病率為1%～2%，且年齡>70歲的肥胖及代謝綜合征患者心力衰竭發(fā)病率高達10%[1]。近年來有關(guān)心力衰竭治療方面的研究取得很大進展，但慢性心力衰竭患者5年死亡率仍高達50%，因此探尋有效防治心力衰竭的新方法十分必要。已有研究證實，維生素D與慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。本文通過查閱以往的相關(guān)文獻，對維生素D與慢性心力衰竭關(guān)系、維生素D缺乏導(dǎo)致慢性心力衰竭的潛在機制、維生素D缺乏與補充及維生素D治療慢性心力衰竭的臨床療效進行綜述。

1維生素D與慢性心力衰竭的關(guān)系

維生素最早于1921年被發(fā)現(xiàn)并正式命名，目前其被認為是一種類固醇激素，可以由內(nèi)源性代謝產(chǎn)生或從飲食中攝取，而后者占每日總供給量的10%～20%[2]。維生素家族中最重要的兩個成員是維生素D2和維生素D3，日光中的紫外線B波段照射皮膚后，皮下7-脫氫膽固醇可轉(zhuǎn)化為維生素D3的前體物質(zhì)(即維生素D3原)，維生素D3原自發(fā)異構(gòu)化而形成維生素D3，但維生素D3必須經(jīng)過兩個單獨的羥化反應(yīng)才能具有生物活性。第一個羥化反應(yīng)是維生素D在肝臟中轉(zhuǎn)化為25(OH)D(即骨化二醇)，第二個羥化反應(yīng)是維生素D在腎臟中轉(zhuǎn)化為1,25(OH)2D(即骨化三醇)，且骨化三醇通過維生素D受體(VDR)才能發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。VDR存在于細胞內(nèi)，是一種親核蛋白，屬于類固醇受體超家族成員。1,25(OH)D信號分子在靶細胞與VDR結(jié)合后形成激素-受體復(fù)合物，該復(fù)合物只作用于靶基因上的特定DNA序列，從而調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄及蛋白質(zhì)合成[3]。以往研究認為，VDR存在于腸道、腎臟及骨骼細胞中，目前人們發(fā)現(xiàn)其還廣泛分布于泌尿生殖器、神經(jīng)系統(tǒng)、甲狀旁腺及心肌細胞中[4]。

維生素D起初被視為預(yù)防維生素D缺乏癥的關(guān)鍵因素，后來研究發(fā)現(xiàn)其對骨形成、維持體內(nèi)礦物質(zhì)平衡及骨骼完整性均有重要作用。20世紀(jì)70年代的生態(tài)學(xué)研究顯示，紫外線暴露與心血管疾病有一定關(guān)系。Fleck[5]在1989提出居住在高緯度地區(qū)可能增加缺血性心臟病(IHD)的發(fā)病風(fēng)險，并繪制出IHD病死率與居住緯度之間的關(guān)系。Wang等[6]最早進行了維生素D缺乏與心血管疾病之間關(guān)系的前瞻性研究，該研究在調(diào)整傳統(tǒng)危險因素后證實維生素D缺乏會增加心血管疾病的發(fā)病率。近年來，有兩項大型研究進一步證實了維生素D與心力衰竭之間的關(guān)系。Liu等[7]研究指出低水平25(OH)D與腦利鈉肽(BNP)水平及血漿腎素活性密切相關(guān)，且其會增加心力衰竭患者住院率及發(fā)病率，導(dǎo)致全因死亡率升高，因此低水平25(OH)D被認為是心力衰竭患者住院及病死的獨立危險因素。Gotsman等[8]通過分析文獻發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏人群心力衰竭患病率更高，僅約9%的慢性心力衰竭患者25(OH)D處于理想水平。

綜上所述，維生素D缺乏可能導(dǎo)致慢性心力衰竭，且維生素D缺乏可能與疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后有關(guān)。

2維生素D缺乏導(dǎo)致慢性心力衰竭的潛在機制

維生素D與心力衰竭之間的關(guān)系最早由Brunvand等[9]在個案報告中提出，該病例是一個嚴(yán)重心力衰竭患兒同時合并嚴(yán)重低鈣血癥及維生素D缺乏，并由此提出維生素D缺乏是否會導(dǎo)致充血性心力衰竭。自此，維生素D與心力衰竭之間的關(guān)系逐漸引起人們的重視。心力衰竭的主要病理基礎(chǔ)是左心室收縮功能異常，主要由心肌損傷(如心肌梗死)后殘存的心肌細胞及細胞外基質(zhì)(EMC)的病理性重構(gòu)介導(dǎo)，屬于一種慢性病理過程，臨床研究認為，該病理過程主要涉及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，因此阻斷這兩大神經(jīng)體液系統(tǒng)被認為是治療心力衰竭的基礎(chǔ)。維生素D可以通過細胞核維生素D受體(nVDR)介導(dǎo)于靶細胞而產(chǎn)生基因效應(yīng)，也可以由細胞膜維生素D受體(mVDR)介導(dǎo)產(chǎn)生快速非基因效應(yīng)，從而調(diào)控復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，發(fā)揮抑制病理性重構(gòu)、增強心肌收縮功能、影響神經(jīng)體液系統(tǒng)的作用。

2.1抑制病理性重構(gòu)心肌肥厚、纖維化是心肌病理性重構(gòu)的兩個重要途徑，也是慢性心力衰竭的病理基礎(chǔ)之一。Rahman等[10]通過比較野生型小鼠與敲除VDR基因小鼠的特征性表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，敲除VDR基因小鼠的特征性表現(xiàn)為心肌肥厚，且肌原纖維橫截面直徑與縱向長度明顯增加，證實VDR信號通路可介導(dǎo)心肌肥厚性反應(yīng)。Bae等[11]采用帕立骨化醇治療鹽敏感性高血壓大鼠，結(jié)果表明帕立骨化醇能抑制大鼠心肌肥厚及改善左心室功能，進而抑制心力衰竭的發(fā)展及促使心肌細胞正常表達。有研究顯示，維生素D可通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)的相互作用而使EMC處于動態(tài)平衡，且Rahman等[10]研究證實，缺乏VDR信號通路會使MMPs表達上調(diào)、TIMPs表達下調(diào)，導(dǎo)致組織重塑、膠原蛋白沉積及纖維化。因此，維生素D可能通過抑制病理性重構(gòu)而延緩心力衰竭的發(fā)生。

2.2增強心肌收縮功能在慢性心力衰竭發(fā)病過程中，心肌細胞結(jié)構(gòu)改變通常會導(dǎo)致心肌收縮功能異常[12]。多項研究證實，VDR存在于心肌細胞的細胞核或橫小管內(nèi)。Tishkoff等[13]研究顯示，敲除VDR基因大鼠心肌收縮和舒張速率增加，給野生型大鼠喂食骨化三醇后，通過mVDR介導(dǎo)的快速非基因效應(yīng)會使肌絲收縮減慢、舒張增快。因此，維生素D可能通過增強心肌收縮功能而延緩心力衰竭的發(fā)生。

2.3下調(diào)RAAS活性RAAS已被證實在慢性心力衰竭及各種腎臟疾病的病理生理過程中具有重要作用,且阻斷該系統(tǒng)被視作治療慢性心力衰竭及慢性腎臟疾病的基石[14]。動物實驗結(jié)果顯示，敲除VDR基因的小鼠的腎素mRNA、蛋白水平及血管緊張素Ⅱ水平均高于野生型小鼠，且臨床研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏的慢性心力衰竭患者RAAS通常被過度激活。因此，維生素D缺乏可能導(dǎo)致RAAS激活，促進慢性心力衰竭的發(fā)生及發(fā)展。

2.4細胞因子維生素D缺乏可導(dǎo)致炎性細胞因子的釋放，這些細胞因子可對心肌細胞發(fā)揮直接負性作用。體外研究表明，維生素D既能抑制促炎性細胞因子〔如白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)〕的生成，又能上調(diào)抗炎性細胞因子〔如白介素10(IL-10)〕的表達[15]，且心力衰竭患者補充維生素D后體內(nèi)C反應(yīng)蛋白水平降低，細胞因子微環(huán)境得到改善。

3維生素D缺乏與補充

目前，人們已逐漸認識到維生素D缺乏對人類健康具有重大影響，但關(guān)于維生素D缺乏的診斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，維生素D推薦攝入量及維生素D缺乏的定義均基于預(yù)防軟骨病及骨骼畸形所需的維生素D水平，且隨著關(guān)于維生素D的報道增多及對其在慢性疾病中作用的深入研究，許多學(xué)者建議增加維生素D每日需求的最小劑量。目前認為血清25(OH)D水平<20 μg/L(<50 nmol/L)為維生素D缺乏，21～29 μg/L(50～75 nmol/L)為維生素D不足，≥30 μg/L(≥75 nmol/L)為維生素D充足[16]，根據(jù)這一標(biāo)準(zhǔn)推測全球50%～80%的人們處于維生素D缺乏狀態(tài)。但目前關(guān)于維生素D的補充劑量亦無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。國際骨質(zhì)疏松基金會(IOF)在2010年提出，老年人血清25(OH)D水平應(yīng)維持在30 μg/L，且2 000 U/d的維生素D補充劑量是非常必要的；對維生素D不足者常用的補充劑量為800～1 000 U/d；對維生素D缺乏者通常建議前6～8周補充維生素D 5 000 U/d，之后以1 000 U/d維持。研究證實，維生素D3因代謝較慢而優(yōu)于維生素D2，因此補充維生素應(yīng)優(yōu)先選用維生素D3。

4維生素D治療慢性心力衰竭的臨床療效

心力衰竭患者補充維生素D的臨床效果一直被人們關(guān)注，但相關(guān)數(shù)據(jù)大部分來自小樣本研究，因此結(jié)論不一致。一項關(guān)于慢性心力衰竭(60%為擴張型心肌病)患兒的雙盲對照研究顯示[17]，每日口服維生素D31 000 U會縮小患兒左心室收縮末期內(nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑及改善左心室射血分?jǐn)?shù)、心肌做功指數(shù)。Zia等[18]進行的一項非隨機無對照研究顯示，經(jīng)維生素D治療后患者射血分?jǐn)?shù)高于治療前〔(31.3±4.3)%比(24.3±1.7)%，P<0.05〕，且治療14周后血漿8-異前列腺素水平低于治療前。Dalbeni等[19]進行的一項雙盲隨機安慰劑對照試驗結(jié)果顯示，經(jīng)維生素D治療6個月后治療組患者射血分?jǐn)?shù)高于對照組、收縮壓低于對照組。Schleithoff等[20]對心力衰竭患者(NYHA分級≥Ⅱ級)補充9個月維生素D3后發(fā)現(xiàn)，患者TNF-α水平降低、IL-10水平升高，但左心室功能及遠期生存率無明顯改變。Witham等[21]對老年收縮性心力衰竭患者補充維生素D3，10周后患者BNP水平降低，但心功能并無明顯改善。因此，維生素D治療慢性心力衰竭的臨床療效仍有待今后大樣本量、前瞻性研究進一步證實。

5問題與前景

隨著臨床上維生素D與慢性心力衰竭關(guān)系的研究報道逐漸增多，人們逐漸認識到維生素D可能對慢性心力衰竭的發(fā)生及發(fā)展具有潛在保護作用，但具體機制尚不清楚，且對于慢性心力衰竭患者何時補充維生素D、補充劑量等亦無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因維生素D具有安全、簡便、經(jīng)濟的優(yōu)勢，因此其可能成為治療心力衰竭的新突破點。

文獻檢索策略：

以維生素D、25-羥基維生素D、心力衰竭、心血管疾病作為中文檢索詞，以Vitamin D、25(OH)D、heart failure、cardiovascular disease作為英文檢索詞，通過計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed數(shù)據(jù)庫中2015年10月之前符合文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)文獻，并對檢出的文獻通過閱讀摘要、全文依次進行篩選。由于國內(nèi)相關(guān)文獻較少且均為臨床研究，試驗設(shè)計簡單、不嚴(yán)謹(jǐn)，因此本文參考的文獻均為外文文獻。文獻納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)近5年發(fā)表的文獻；(2)研究類型不限。文獻排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重復(fù)發(fā)表文獻；(2)試驗設(shè)計簡單、不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奈墨I。

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(本文編輯：謝武英)

(收稿日期：2015-11-06；修回日期：2016-03-13)

【中圖分類號】R 541.6

【文獻標(biāo)識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.03.002

通信作者：趙林鳳，017000內(nèi)蒙古鄂爾多斯市中心醫(yī)院心內(nèi)科二區(qū)；E-mail：234436718@qq.com