結(jié)直腸癌分子靶向治療的研究進(jìn)展

白向艷，羅丹陽(yáng)，蘇烏云

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，呼和浩特010050)

?

結(jié)直腸癌分子靶向治療的研究進(jìn)展

白向艷，羅丹陽(yáng)，蘇烏云

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，呼和浩特010050)

分子靶向治療是在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)明確的致癌位點(diǎn)，設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)后會(huì)特異性與相應(yīng)致癌位點(diǎn)結(jié)合，繼而影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起關(guān)鍵作用的靶分子及其調(diào)控的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)波及腫瘤周圍的正常組織，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。目前用于分子靶向治療的藥物有多種，如貝伐珠單抗、阿柏西普、西妥昔單抗等。因其具有較高的特異性和選擇性，可避免傳統(tǒng)化療藥物的盲目性、毒副作用和耐藥性，為結(jié)直腸癌治療指明了新的方向。

結(jié)直腸癌；分子靶向治療；VEGF；EGFR；HER2

近年來(lái)，隨著對(duì)癌癥的分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，基于致癌基因的生物技術(shù)——分子靶向治療用于臨床。分子靶向治療是采用作用于血管生成和細(xì)胞受體等靶向藥物特異性結(jié)合相應(yīng)的致癌位點(diǎn)，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡。分子靶向藥物具有較高的特異性和選擇性，可避免傳統(tǒng)化療藥物的盲目性、毒副作用和耐藥性。目前用于臨床的分子靶向藥物有20余種，用于治療結(jié)直腸癌的靶向藥物主要有作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及其受體的分子靶向藥物，如貝伐珠單抗、阿柏西普、瑞戈非尼等；環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑，如塞來(lái)昔布；作用于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的分子靶向藥物，如西妥昔單抗、帕尼單抗；最近有研究發(fā)現(xiàn)，抑制HER-2擴(kuò)增的分子靶向藥物赫賽汀也可用于治療結(jié)直腸癌。本文結(jié)合文獻(xiàn)就結(jié)直腸癌分子靶向藥物臨床應(yīng)用及作用機(jī)制的研究進(jìn)展綜述如下。

1 抑制血管生成的分子靶向藥物

大量新生血管生成是惡性腫瘤的標(biāo)志性特征之一。這些新生血管一般結(jié)構(gòu)和功能異常，且血管基質(zhì)不完善，易發(fā)生滲漏，腫瘤細(xì)胞不需要經(jīng)過(guò)復(fù)雜的侵襲過(guò)程，直接穿透到血管內(nèi)進(jìn)入血流，并在遠(yuǎn)隔部位形成轉(zhuǎn)移。因此，這種新生血管生成在腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中具有重要作用[1]。VEGF通過(guò)與其相應(yīng)受體結(jié)合，特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，是促進(jìn)血管生成最重要的生長(zhǎng)因子。有研究表明，VEGF及其受體在正常結(jié)直腸組織中低表達(dá)，而在結(jié)直腸癌組織中高表達(dá)[2]。故可通過(guò)抑制VEGF及其受體來(lái)阻止新生血管生成，繼而治療結(jié)直腸癌。目前，抑制VEGF及其受體的分子靶向藥物有貝伐珠單抗、阿柏西普、瑞戈非尼等。

1.1 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗是抗VEGF人源性單抗，是美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的第一個(gè)抗腫瘤血管生成藥物，我國(guó)于2008年開始引入。貝伐珠單抗以VEGF為靶點(diǎn)，與內(nèi)源性的VEGF競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合VEGFR，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂、減少新生血管生成，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)，發(fā)揮抗腫瘤作用。Hurwits等[3]研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療晚期結(jié)直腸癌較單用FOLFIRI方案，患者總生存期(OS)延長(zhǎng)4.7個(gè)月，疾病無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)延長(zhǎng)4.4個(gè)月，而且二者聯(lián)合治療晚期結(jié)直腸癌亦能延長(zhǎng)患者OS及PFS。因此，美國(guó)FDA批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI可作為晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一線治療方案。

Bai等[4]研究發(fā)現(xiàn)，采用貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案一線治療的晚期結(jié)直腸癌患者，其客觀緩解率(ORR)、OS、PFS均有顯著改善。表明貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線方案治療晚期結(jié)直腸癌可使患者生存受益。Simkens等[5]采用貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌行維持治療，發(fā)現(xiàn)其能明顯延長(zhǎng)患者中位PFS。表明貝伐珠單抗對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者的維持治療亦有效。目前對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療后病情進(jìn)展者一般需要更換治療方案。Bennouna等[6]評(píng)估了經(jīng)貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病情進(jìn)展者采用貝伐珠單抗聯(lián)合二線化療方案的治療情況，發(fā)現(xiàn)其中位OS明顯長(zhǎng)于單純二線化療方案治療者。表明貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線方案治療的晚期結(jié)直腸癌病情進(jìn)展者更換化療方案后，繼續(xù)聯(lián)用貝伐珠單抗或聯(lián)合二線化療方案治療，均能使患者生存受益。

1.2 阿柏西普 阿柏西普是一種可溶性血管生長(zhǎng)因子受體融合蛋白，通過(guò)與VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長(zhǎng)因子結(jié)合，減少新生血管生成及降低血管的通透性，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[7]。目前關(guān)于阿柏西普對(duì)結(jié)直腸癌療效的意見不一致。有研究認(rèn)為，采用阿柏西普聯(lián)合化療方案治療較單純化療方案治療，結(jié)直腸癌患者OS、PFS并未見突破性延長(zhǎng)[8]。而Van Cutsem等[9]研究發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑一線化療后進(jìn)展的晚期結(jié)直腸癌患者采用阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI化療方案二線治療，患者PFS明顯延長(zhǎng)。表明對(duì)奧沙利鉑一線治療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者，阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI化療方案可作為二線治療方案。

1.3 瑞戈非尼 瑞戈非尼是一種可抑制多個(gè)酪氨酸激酶靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可抑制VEGF受體的活性，進(jìn)而抑制新生血管生成達(dá)到抗腫瘤作用[10]。Li等[11]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)多線標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療失敗的晚期結(jié)直腸癌患者采用瑞戈非尼輔助治療，患者OS明顯延長(zhǎng)；經(jīng)多線標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療仍進(jìn)展的晚期結(jié)直腸癌患者采用瑞戈非尼輔助治療仍有效。2012年美國(guó)FDA批準(zhǔn)，瑞戈非尼可用于治療經(jīng)多線標(biāo)準(zhǔn)化療方案失敗的晚期結(jié)直腸癌患者。

1.4 COX-2抑制劑 COX-2是一種膜結(jié)合蛋白，生理狀態(tài)下大部分組織細(xì)胞不表達(dá)COX-2，而在炎癥、腫瘤等刺激下，細(xì)胞膜磷脂通過(guò)磷脂酶A2途徑被水解，釋放花生四烯酸，在COX-2的催化下，合成前列腺素E2，產(chǎn)生一系列炎癥介質(zhì)，通過(guò)瀑布式級(jí)聯(lián)反應(yīng)參與機(jī)體的病理生理過(guò)程。在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)腫瘤新生血管生成等作用。有研究發(fā)現(xiàn)，80%～90%結(jié)直腸癌組織COX-2高表達(dá)。塞來(lái)昔布是一種選擇性的COX-2抑制劑，具有有抗腫瘤新生血管生成和阻斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。Jin等[12]研究發(fā)現(xiàn)，塞來(lái)昔布聯(lián)合FOLFOX4化療方案治療晚期結(jié)直腸癌較單純FOLFOX4化療方案治療，患者3年生存率明顯提高。

2 針對(duì)EGFR的分子靶向藥物

在結(jié)直腸癌、頭頸部鱗癌及非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤組織中EGFR高表達(dá)，且其表達(dá)變化與患者預(yù)后不良有關(guān)[13]。阻斷EGFR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)即可抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移。Mahipal等[14]研究發(fā)現(xiàn)，晚期結(jié)直腸癌患者如發(fā)生KRAS、NRAS基因突變，腫瘤細(xì)胞將自我發(fā)展，并不再受EGFR調(diào)控。因此，針對(duì)EGFR的分子靶向藥物對(duì)KRAS突變型晚期結(jié)直腸癌患者無(wú)效。目前美國(guó)FDA僅批準(zhǔn)西妥昔單抗和帕尼單抗用于治療KRAS野生型晚期結(jié)直腸癌。

2.1 西妥昔單抗 西妥昔單抗是一種針對(duì)EGFR的IgG 1型單克隆抗體，兩者特異性結(jié)合后通過(guò)阻斷細(xì)胞內(nèi)EGFR的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制癌細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。Ye等[15]研究發(fā)現(xiàn)，一線治療進(jìn)展的KRAS野生型結(jié)直腸癌患者采用西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX方案化療，患者PFS明顯延長(zhǎng)；而對(duì)KRAS突變型患者，兩種方案治療后有效率和PFS均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，甚至聯(lián)用西妥昔單抗者有降低趨勢(shì)。此外，Pfeiffer等[16]觀察了西妥昔單抗雙周維持治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的效果，發(fā)現(xiàn)患者mPFS、mOS均明顯延長(zhǎng)，說(shuō)明西妥昔單抗雙周維持治療有效，但西妥昔單抗雙周療法聯(lián)合化療方案還有待進(jìn)一步探索。

2.2 帕尼單抗 帕尼單抗是一個(gè)完全人源化的單克隆抗體，與EGFR具有高度親和性，可同時(shí)阻斷表皮生長(zhǎng)因子和TNF-α與EGFR結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲。2006年美國(guó)FDA批準(zhǔn)，帕尼單抗可用于標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。Marc等[17]研究發(fā)現(xiàn)，帕尼單抗聯(lián)合FOLFIRI方案一線治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，KRAS未突變者中位OS和PFS均較KRAS突變者明顯延長(zhǎng)，說(shuō)明KRAS基因突變者不能從帕尼單抗聯(lián)合FOLFIRI方案化療中獲益。Peeters等[18]研究發(fā)現(xiàn)，帕尼單抗聯(lián)合FOLFIRI方案二線治療晚期結(jié)直腸癌患者，KRAS野生型患者PFS明顯延長(zhǎng)。說(shuō)明帕尼單抗一線和二線治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌均需行KRAS基因檢測(cè)，只有個(gè)體化治療才能使患者獲益更大。

3 針對(duì)HER2的分子靶向藥物

HER2是一種原癌基因，正常情況下HER2處于非激活狀態(tài)，當(dāng)受到體內(nèi)外某些因素作用被激活后，可從多個(gè)途徑影響腫瘤細(xì)胞的生物活動(dòng)，如參與調(diào)控細(xì)胞增殖與凋亡、促進(jìn)腫瘤新生血管生成、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲力等。HER2已被證實(shí)在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和侵襲過(guò)程中發(fā)揮重要作用。在結(jié)直腸癌組織中HER2低表達(dá)[19～21]。但HER2能否作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療的靶點(diǎn)目前還在探索，相關(guān)研究的結(jié)果亦不一致。目前抗HER2的分子靶向藥物主要是曲妥珠單抗。Sartore-Bianchi等[22]篩選了27例HER2陽(yáng)性的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，給予曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼治療，發(fā)現(xiàn)有20例患者完全緩解、部分緩解或穩(wěn)定，中位緩解時(shí)間為9.5個(gè)月，mPFS為5.2個(gè)月，mOS為11.5個(gè)月。雖然本研究觀察例數(shù)較少，但為HER2靶向藥物治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌帶來(lái)了希望。

總之，結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展涉及的基因眾多，不同階段起主導(dǎo)作用的基因亦不相同；分子靶向治療同樣存在多靶點(diǎn)聯(lián)合治療的問題，而現(xiàn)階段可供臨床選用的分子靶向藥物種類畢竟有限。因此，分子靶向藥物有待于進(jìn)一步研究開發(fā)，使其在結(jié)直腸癌的綜合治療中發(fā)揮更重要的作用。

[1] Zhao HC, Qi R, Chen XX, et al. Microvessel density is a prognostic marker of human gastric cancer[J]. World J Gestroenterol, 2006,12(47):7598-7603.

[2] Mattern J, Koomagi R, Volm M. Association of vascular endothelial growth factor expression with intratumoral microvessel density and tumor cell proliferation in human epidermoid lung carcinomal[J]. Br J Cancer, 1996,73(7):931-934.

[3] Hurwits H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancar[J]. N Engl J Med, 2004,305(23):2335-2342.

[4] Bai L, Zhang DS, Wu WJ, et al. Clinical outcomes of Chinese patients with metastatic colorectal cancer receiving first-line bevacizumab-containing treatment[J]. Med Oncol, 2015,32(2):469.

[5] Simkens LH, van Tinteren H, May A, et al. Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab in metastatic colorectal cancer(CAIRO3): a phase 3 randomised controlled trial of the dutch colorectal cancer group[J]. lancet, 2015,385(9980):1843-1852.

[6] Bennouna J, Sastre J, Arnold D, et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2013,14(1):29-37.

[7] Ciombor KK, Berlin J. Aflibercept-a decoy VEGF receptor[J]. Curr Oncol Rep, 2014,16(2):368.

[8] Folprecht G, Pericay C, Saunders MP, et al. Oxaliplatin and 5-FU/folinic acid (modified FOLFOX6) with or without aflibercept in first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: the AFFIRM study[J]. Ann Oncol, 2016,27(7):1273-1279.

[9] Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase Ⅲ randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen[J]. J Clin Oncol, 2012,30(28):3499-3506.

[10] Strumberg D, Scheulen ME, Schulteis B, et al. Regorafenib (BAY 73-4506) in advanced colorectal cancer: a phase Ⅰ study [J]. Br J Cancer, 2012,106(11):1722-1727.

[11] Li J, Qin S, Xu R, et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR ): a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2015,16(6):619-629.

[12] Jin CH, Wang AH, Chen JM, et al. Observation of curative efficacy and prognosis folllowing combination chemotherapy with celecoxib in the treatment of advanced colorectal cancer[J]. J Int Med Res, 2011,39(6):2129-2140.

[13] Porebska I, Harlozinska A, Bojarowski T. Expression of the tyrosine kinase activity growth factor receptors(EGFR, ERB B2, ERB B3)in colorectal adenomas and adenomas[J]. Tumour Biol, 2000,21(2):105-115.

[14] Mahipal A, Kothari N, Gupta S. Epidermal growth factor receptor inhibitors: coming of age[J]. Cancer Control, 2014,21(1):74-79.

[15] Ye LC, Liu TS, Ren L, et al. Randomized controlled trial of cetuximab plus chemotherapy for paitients with KRAS wild-type unresectable colorectal liver-limited metastases[J]. J Clin Oncol, 2013,31(16):1931-1938.

[16] Pfeiffer P, Sorbye H, Qvortrup C, et al. Maintenance therapy with cetuximab every second week in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer: the NORDIC-7.5 study by the nordic colorectal cancer biomodulation group[J]. Clin Colorectal Cancer, 2015,14(3):170-176.

[17] Marc P, Kelly S. Analysis of KRAS/NRAS mutations in phase 3 study 20050181 of panitumumab (pmab) plus FOLFIRI versus FOLFIRI for second-line treatment (tx) of metastatic color-ectal cancer (mCRC)[J]. J Clin Oncol, 2014,32(Suppl 3):387.

[18] Peeters M, Price TJ, Cervantes A, et al. Final results from a randomized phase 3 study of FOLFIRI {+/-} panitumumab for second-line treatment of metastatic colorectal cancer[J]. Ann Oncol, 2014,25(1):107-116.

[19] Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-Line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer[J]. J Clin Oncol, 2002,20(3):719-726.

[20] Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2[J]. N Engl J Med, 2001,344(11):783-792.

[21] Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer[J]. N Engl J Med, 2001,353(16):1673-1684.

[22] Sartore-Bianchi A, Trusolino L, Martino C, et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2016,17(6):738-746.

吳階平醫(yī)學(xué)基金會(huì)臨床科研專項(xiàng)資助基金(320.6750.13382)。

蘇烏云(E-mail： suwuyun@csco.org.cn)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.40.037

R735.3

A

1002-266X(2016)40-0107-03

2016-08-03)