腦缺血小膠質(zhì)細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化與靶向治療研究

方婷，陸林清，周達(dá)，易黎

·綜述·

腦缺血小膠質(zhì)細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化與靶向治療研究

方婷，陸林清，周達(dá)，易黎

炎癥反應(yīng)在腦缺血的發(fā)病機制中起重要作用。小膠質(zhì)細(xì)胞（MG）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的固有免疫細(xì)胞，腦缺血發(fā)生后MG可被迅速活化為M1、M2不同表型，參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生及后期的組織修復(fù)等過程。MG的過度活化可導(dǎo)致一系列細(xì)胞毒性因子的累積，對參與MG激活過程中的受體、信號通路及分泌物等的調(diào)節(jié)都可能是一個新的治療策略。臨床前研究表明幾類藥物具有上述作用，本文主要從腦缺血損傷后MG的活化表型、作用及臨床前研究中對靶向抑制MG激活的藥物進行綜述。

小膠質(zhì)細(xì)胞；腦缺血；炎癥反應(yīng)；表型

腦卒中是人類的三大致死疾病之一，具有極高的致死率和致殘率。目前，組織纖溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，t-PA）仍是唯一為FDA批準(zhǔn)可用于急診溶栓的藥物，但由于其有限的治療時間窗及嚴(yán)重的并發(fā)癥大大限制了臨床應(yīng)用[1]。因此，進一步探索新的腦缺血治療藥物迫在眉睫。

近期研究發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)各組分參與腦缺血級聯(lián)反應(yīng)的各階段，包括腦缺血發(fā)生、腦實質(zhì)損害及后期的組織修復(fù)重建。小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia，MG）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的固有免疫細(xì)胞。腦缺血后MG的活化與神經(jīng)炎癥、血腦屏障破壞等密切相關(guān)。MG的活化受多種因素的精細(xì)調(diào)控，包括各種細(xì)胞因子、受體和蛋白等，而MG活化調(diào)控過程中的信號通路也成為治療腦缺血藥物的治療靶點。近期研究基于轉(zhuǎn)錄特點、蛋白組學(xué)和功能的分析，認(rèn)為MG可活化為M1型和M2型兩種不同表型而發(fā)揮不同作用[2]。因此，深入研究MG不同活化表型在腦缺血損傷中的作用，將MG作為腦缺血后的靶體細(xì)胞，將為腦缺血損傷的臨床治療提供新思路。

1 腦缺血MG不同的活化表型及效應(yīng)

正常腦組織中，靜息狀態(tài)下的MG可通過持續(xù)的收縮舒展運動以一定頻率與神經(jīng)元的突觸接觸，穿梭于腦實質(zhì)內(nèi)發(fā)揮監(jiān)視作用。腦缺血損傷后MG可迅速激活，在形態(tài)學(xué)和功能上都發(fā)生明顯改變；在早期的研究中采用流式細(xì)胞儀發(fā)現(xiàn)，腦缺血后缺血側(cè)MG數(shù)量明顯上升，對側(cè)則保持在基礎(chǔ)水平[3]。

近期研究表明，腦缺血后MG可向不同分子標(biāo)記的經(jīng)典激活的M1型和選擇性激活的M2型兩種不同表型轉(zhuǎn)化，這種區(qū)別取決于刺激源的不同。M1型代表一種傷害性的MG狀態(tài)，可高表達(dá)促炎介質(zhì)（包括IL-1β、IL-6、TNF-α、ROS、IFN-γ等）推進腦缺血的病理過程，加重腦損害。相反，M2型可通過分泌抗炎介質(zhì)及生長因子（包括IL-4、IL-10、TGF-β、IGF-1等），對延長神經(jīng)元的生存及限制缺血性腦損傷起重要作用[4]。此外，缺血后一系列轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)改變及相互聯(lián)系作用也對MG的表型轉(zhuǎn)化產(chǎn)生影響。腦缺血損傷后，核因子-κB（nuclear factorkappa B，NF-κB）的信號級聯(lián)通路在調(diào)節(jié)促炎介質(zhì)的釋放作用中扮演重要角色。NF-κB可促使基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）表達(dá)和激活的水平升高，從而增強顆粒蛋白前體（progranulin，PGRN）的水解作用，誘導(dǎo)溶酶體在MG的貯存及促進炎癥反應(yīng)的發(fā)生[5,6]。其他轉(zhuǎn)錄因子也可能通過影響NF-κB的信號級聯(lián)通路（包括Norch、STAT1、STAT3等），參與調(diào)節(jié)MG/巨噬細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化[7]。Notch信號通路與NF-κB的級聯(lián)作用可通過抑制過氧化物酶體增生激活型受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR γ）的表達(dá)，從而抑制M2表型誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化[8]。與NF-κB信號功能相反，cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-responsive element-binding protein，CREB）與轉(zhuǎn)錄因子CCAAT增強子結(jié)合蛋白β（CCAAT enhancer-binding protein β，C/EBP β）的相互作用[9]，可增強M2型特異性基因的表達(dá)，如IL-10和精氨酸酶1(arginase 1，Arg-1)，促進組織修復(fù)。

有研究表明，在梗死灶的周圍區(qū)MG可表現(xiàn)出不同形態(tài)，而在缺血中心區(qū)主要以無樹突狀形態(tài)的MG為主。隨著時間的推移，MG可表現(xiàn)出動態(tài)性的極化，主要從短暫的M2型向M1型轉(zhuǎn)化。在缺血的急性期，以Ym2標(biāo)記的M2型細(xì)胞可在缺血灶的周圍區(qū)急劇上調(diào)，對缺血區(qū)起保護作用。在第7天的時候，只有小部分MG存在吞噬損傷組織碎片的功能。這表明在缺血最初，MG的活化更傾向于發(fā)揮保護神經(jīng)元的作用，腦缺血損傷7 d后，M2表型標(biāo)記（CD206、Arg-1、Ym1/2、Il-10和TGF-β）mRNA的表達(dá)下降，而M1基因標(biāo)記（CD11b、CD16、CD32）在缺血后14 d仍居高不下[10]。這表明腦缺血后活化的MG具有雙重角色的特點，深入研究不同活化表型的MG功能及調(diào)節(jié)不同細(xì)胞表型的平衡，對于腦缺血后以MG作為靶體細(xì)胞的治療研究具有重要意義。

2 腦缺血后MG的靶向治療

相關(guān)研究已對引起MG活化的不同信號通路，誘導(dǎo)的基因組反應(yīng)及對周圍細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性影響機制做了不同探索。許多針對這些進程的靶向藥物原則上都是有效的，但由于其復(fù)雜的信號通路和效應(yīng)機制使得針對某一個信號通路的靶向治療不可能最有效。因此，靶向調(diào)節(jié)參與MG激活過程中的受體、信號通路及分泌物等的治療都可能是另一個新的策略。從臨床前研究中對具有上述作用的幾類藥物進行總結(jié)。

2.1 嘌呤受體抑制劑

嘌呤受體是腦損傷一個重要傳感器，P2X7受體和P2Y12受體是最具有特色的嘌呤受體。近期，有關(guān)研究表示P2X4受體對MG的激活和存活同樣具有重要的調(diào)控作用[11]。P2X7信號作用可通過激活多種促分裂原活化蛋白（mitogen-activated protein，MAP）激酶家族成員，合成和釋放TNF-α和IL-1β等多種細(xì)胞因子，促進MG增殖，產(chǎn)生活性氧簇造成腦損傷[12]。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)P2X7受體活化時MG的吞噬能力下降，表明阻斷P2X7受體可能對MG吞噬活性及組織修復(fù)產(chǎn)生影響。有研究表明，MG和星型膠質(zhì)細(xì)胞的活化可加重短暫性全腦缺血再灌注損傷后的糖氧剝奪，而Chu等[13]在大鼠短暫性全腦缺血再灌注模型中使用不同的P2X7受體拮抗劑發(fā)現(xiàn)其可明顯提高缺血再灌注后大鼠的生存率，減輕記憶功能障礙及海馬區(qū)炎癥因子的產(chǎn)生。大部分研究表明，在腦缺血動物模型和脊髓損傷的實驗中使用P2X7受體拮抗劑可減小缺血后的炎癥損傷、梗死面積及神經(jīng)功能缺陷等。然而Marcillo等[14]表示在大鼠局部缺血再灌注模型實驗中應(yīng)用P2X7受體拮抗劑維持6周觀察中并未發(fā)現(xiàn)其能顯著改善大鼠的行為功能恢復(fù)或組織病理學(xué)結(jié)果。這些研究結(jié)果的不同可能是由于P2X7受體及其他類型的嘌呤受體可在多種組織細(xì)胞上表達(dá)，拮抗劑的應(yīng)用與體內(nèi)多種受體的交叉反應(yīng)所導(dǎo)致。

2.2 TLR受體抑制劑

Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）屬于模式識別受體（pattern recognition receptors，PRRs）家族，在天然免疫反應(yīng)中能識別結(jié)合某些病原體及其產(chǎn)物所具有的相應(yīng)的病原相關(guān)分子模式[15]。人類具有11種TLR，其中TLR2-4、TLR7-9與缺血性中風(fēng)的炎癥反應(yīng)較密切。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，TLR可廣泛分布于各類神經(jīng)細(xì)胞，高表達(dá)于MG和星型膠質(zhì)細(xì)胞。腦缺血后壞死神經(jīng)細(xì)胞等產(chǎn)生的病原相關(guān)分子模式，如高遷移率族蛋白1（high mobility group box 1，HMGB1）等可與MG上的TLR識別結(jié)合從而引起MG的活化。Sica等[16]研究發(fā)現(xiàn)TLR4在調(diào)節(jié)MG分化中具有重要作用，TLR4可通過激活NF-kB介導(dǎo)促炎因子（TNF-α、IL-12、SOCS3）和缺氧誘導(dǎo)因子α（hypoxia inducible factor 1 alpha，HIF-1α）釋放，促使誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）合成；同時也可誘導(dǎo)啟動MG M1型極化和M2型基因沉默的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)者之一，干擾素調(diào)控因子3（interferon regulatory factor-3，IRF-3）的合成。近年發(fā)現(xiàn)TLR具有形成多聚體的特征，TLR2異二聚體（TLR2/1）和CD36聯(lián)合信號可導(dǎo)致腦缺血炎癥反應(yīng)的發(fā)生和組織損傷[17]。因此，更深入地了解TLRs、配體及不同多聚體之間的相互作用，開發(fā)針對TLRs信號傳導(dǎo)通路及其他聯(lián)合信號的靶向藥物，也是腦缺血后抗炎治療的重點之一。

2.3 TNF-α受體拮抗劑

TNF-α是急性腦損傷中活化MG釋放的一種重要免疫信號分子，是腦中風(fēng)和創(chuàng)傷性腦損傷中極富前景的藥物治療靶點，目前已有相關(guān)的TNF-α拮抗劑應(yīng)用于臨床[18]。TNF-α可通過與神經(jīng)元、MG等細(xì)胞膜上的跨膜TNF受體（TNFR），TNFR1（也稱為P55/P60）一種包含死亡區(qū)域的蛋白受體，TNFR2（也稱為P75/ P80）結(jié)合而發(fā)揮作用。在腦缺血后數(shù)小時內(nèi)缺血區(qū)損傷區(qū)的TNF-α和TNF-α受體表達(dá)上調(diào)。有研究使用幾種不同機制的TNF-α藥理抑制劑表明，其在動物模型中可減少腦梗死面積，同時也提示針對損傷后MG介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的靶向治療其時間窗可適當(dāng)延長[19]。近期多個研究也在腦缺血動物模型中使用TNF-α拮抗劑依那西普（etanercept）與血腦屏障-受體誘導(dǎo)劑融合應(yīng)用，證實其對于腦缺血具有一定的保護作用，而其他的TNF-α拮抗劑薩力多胺（thalidomides）和薩力多胺衍生物（thalidomide derivatives）也證實具有很好的抗炎效應(yīng)及神經(jīng)保護作用[20]。大量的體外研究顯示TNFR信號通路具有復(fù)雜性及分散性，這也使得TNF具有誘導(dǎo)細(xì)胞死亡及細(xì)胞活化等多個方面的作用。因此，開發(fā)具有選擇性阻斷TNFR信號通路的TNF-α拮抗劑也將是下一步的挑戰(zhàn)。

2.4 PARP抑制劑

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（Poly(ADP-ribose)polymerases-1，PARP-1)是豐富的核內(nèi)蛋白，參與DNA修復(fù)和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。腦缺血再灌注產(chǎn)生大量的氧自由基可誘導(dǎo)氧化性單鏈DNA損傷，導(dǎo)致PARP-1的激活，催化ADP-核糖單位從NAD+靶向到組蛋白和轉(zhuǎn)錄因子形成PAR聚合物。PARP-1作為NF-κB和AP-1等轉(zhuǎn)錄因子的輔助因子，參與調(diào)控炎癥基因表達(dá)。研究證實許多PARP抑制劑具有良好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性，其中部分已進入腫瘤和其他疾病的臨床試驗階段[21]。相關(guān)的細(xì)胞研究證實，PARP-1抑制劑能阻斷NF-κB的轉(zhuǎn)錄活動，抑制MG iNOS表達(dá)和MMP9等炎癥介質(zhì)釋放，減少細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變和神經(jīng)毒性作用[22]。Kauppinen等[23]在大鼠雙側(cè)頸動脈閉塞再灌注模型術(shù)后48 h給予PARP-1抑制劑（PJ34）治療，發(fā)現(xiàn)其快速抑制腦缺血后MG的活化，組織學(xué)顯示海馬CA1區(qū)神經(jīng)元密度增高，缺血后6～8周行為功能測試大鼠空間記憶和學(xué)習(xí)能力受損情況得到改善。另外，Stoica等[24]表示，在小鼠創(chuàng)傷性腦損傷模型中使用PARP-1抑制劑同樣可有效減輕皮質(zhì)MG的活化及神經(jīng)細(xì)胞的缺失，改善運動功能恢復(fù)；這表明腦缺血損傷后抑制PARP-1的表達(dá)可減輕炎癥反應(yīng)的發(fā)生，對延長受損神經(jīng)元存活時間及促進神經(jīng)再生具有一定作用。

2.5 HDAC抑制劑

基因表觀轉(zhuǎn)錄調(diào)控的機制之一是組蛋白的乙?；揎?，即組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（histone acetylase，HAT）和組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）所參與的乙酰輔酶A乙酰基在組蛋白氨基末端特定的賴氨酸殘基上的轉(zhuǎn)移和去除。越來越多的研究表明HDAC在多種生物學(xué)過程中扮演著重要角色，包括炎癥反應(yīng)。HDACs抑制劑最初作為抗腫瘤新藥受關(guān)注，目前已有部分作為抗腫瘤藥物進入1期或2期臨床實驗[25]。有研究表明，HDAC抑制劑可通過抑制轉(zhuǎn)錄因子與促炎基因在啟動位點上的結(jié)合從而減少iNOS與環(huán)氧化酶產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，在多種腦缺血動物模型中給予HDACs抑制劑丙戊酸、丁酸鈉治療可有效減小腦梗死體積，減輕缺血后炎癥反應(yīng)和促進缺血區(qū)的神經(jīng)再生。Kim等[26]研究HDAC抑制劑對炎癥的影響，發(fā)現(xiàn)其可抑制MG的活化，減少的數(shù)量，抑制其他炎癥因子的釋放。近期，我國臺灣研究者對34例急性大腦中動脈梗死患者采用丙戊酸治療，首次證明丙戊酸治療可明顯改善急性大腦中動脈梗死患者神經(jīng)功能結(jié)果，強調(diào)丙戊酸作為神經(jīng)保護劑具有臨床應(yīng)用潛力[27]。

2.6 其他藥物靶向治療

2.6.1 二甲胺四環(huán)素 最早關(guān)于二甲胺四環(huán)素（Minocycline）神經(jīng)保護作用的研究中表示其可以抑制腦缺血中MG的活化，同時在其他神經(jīng)退行性疾病研究中也是一種極具潛力的抗炎藥物。其抗炎作用可能與其對PARP-1的抑制作用相關(guān)。近期Yang等[28]研究發(fā)現(xiàn)，在急性腦缺血損傷中早期給予二甲胺四環(huán)素治療可顯著促進修復(fù)過程的血腦屏障重構(gòu)及選擇性激活MG/巨噬細(xì)胞表型。

2.6.2 皮質(zhì)類固醇類 研究證實糖皮質(zhì)激素可抑制缺氧誘導(dǎo)的MG激活，然而在相關(guān)實驗中這種抗炎作用并不明顯改善腦缺血甚至加重?fù)p傷，對于研究者來說需要更多的證據(jù)來評估皮質(zhì)類固醇治療在急性缺血性卒中的療效[29]。

除此之外，許多藥物、蛋白分子包括非甾體類抗炎藥、丙泊酚及MG活化信號通路上的其他受體抑制劑包括CX3CR1拮抗劑[30]等也在臨床前研究中證實具有抑制MG活化，減輕炎癥反應(yīng)的作用。

3 結(jié)論與展望

MG作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的啟動者和介導(dǎo)者，其活化位點、功能反應(yīng)和分泌因子效應(yīng)都成為目前抗炎藥物研究選擇中的重要焦點之一。從腦缺血發(fā)作到MG充分激活狀態(tài)需要相對較長的時間間隔（數(shù)小時），這也使得針對MG反應(yīng)的靶向治療具有臨床可行性。然而目前仍有許多局限性：盡管許多藥物也在臨床前期試驗中表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景，但其在臨床水平的急性損傷藥物治療方面仍缺乏進展；活化MG具有不同的作用，這也表明腦缺血后針對MG的治療方向可能更應(yīng)該是調(diào)節(jié)其損害與保護作用的平衡，確定藥物實施治療時間與持續(xù)時間，而不僅單純抑制MG活化。深入研究腦缺血后MG的不同作用，通過對其活化調(diào)控過程中的信號通路及基因表達(dá)進行靶向干預(yù)，也將成為治療腦缺血藥物的重要發(fā)展之一。

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（本文編輯：王晶）

R741;R741.02

A DOI 10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.04.017

北京大學(xué)深圳醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科廣東 深圳 518000

深圳市科技計劃項目（No.JCYJ20140415 162543033）

2015-06-04

易黎yilitj@hotmail.com