瓜氨酸與臨床相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

戴芳萍，王箴，李倩*

（1.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院急診內(nèi)科，安徽蕪湖241001；2.重癥醫(yī)學(xué)科）

瓜氨酸與臨床相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

戴芳萍1，王箴2，李倩1*

（1.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院急診內(nèi)科，安徽蕪湖241001；2.重癥醫(yī)學(xué)科）

瓜氨酸是一種非蛋白質(zhì)氨基酸，具有肽鍵形成能力，但不能合成蛋白質(zhì)。過去常認(rèn)為瓜氨酸不具有臨床意義，但近期研究發(fā)現(xiàn)瓜氨酸與多種疾病有關(guān)，其可作為胃腸道損傷的判斷指標(biāo)，精氨酸缺乏患者的有效補(bǔ)充藥物，膿毒血癥病情變化的佐證，并且在瓜氨酸的形成過程中，作為抗原導(dǎo)致患者類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，可通過檢測(cè)瓜氨酸相關(guān)抗體來對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎進(jìn)行早期判斷。瓜氨酸還對(duì)于某些疾病具有一定診斷及治療作用。瓜氨酸應(yīng)用廣泛。

瓜氨酸；臨床疾病；應(yīng)用

［Abstract］Citrulline which is a nonprotein amino acid，synthesizes the peptide bond，but it is not incorporated into proteins.It's used to be known as no point，but there is a difficult result that citrulline is related to many diseases in recent research.Citrulline is a biomaker in gastrointestinal injury，a supplement of arginine in arginine deficiency patients，and the evidence of sepsis.Citrulline，as anantigenamongtheprocessofitscreation，isoneofthenosogenesisofrheumatoidarthritis，andcheckingtheantibodiesofcitrullineis effective in diagnosing the rheumatoid arthritis early.Citrulline is also meaningful in diagnosing and treatment of some unfrequent diseases.Citrullineiswidelyused.

［Key words］Citrulline；clinical disease；application

瓜氨酸得名由首先抽取出瓜氨酸的西瓜而來，它是一種α氨基酸，化學(xué)分子式為C6H13N3O3。人體中，瓜氨酸是一種非蛋白質(zhì)氨基酸，不參與蛋白質(zhì)的合成，但具有肽鍵形成能力，過去認(rèn)為其只存在于鳥氨酸-尿素循環(huán)的中間產(chǎn)物。在葫蘆科植物的種子中瓜氨酸以游離態(tài)存在，迄今為止，人們已經(jīng)成功地從西瓜等植物榨汁中分離得到了瓜氨酸，但其在現(xiàn)有腸外營養(yǎng)液配方中暫時(shí)無法直接提供［1］。很長時(shí)間，大家對(duì)瓜氨酸的認(rèn)識(shí)停留在“垃圾”氨基酸上［2］，但最近的大量研究表明，瓜氨酸與多種疾病存在密切聯(lián)系。

1　瓜氨酸在體內(nèi)代謝的特點(diǎn)

瓜氨酸主要是通過腸上皮細(xì)胞的谷氨酸-鳥氨酸途徑合成，從谷氨酰胺代謝而來。瓜氨酸為鳥氨酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物，不能被肝臟直接從門靜脈中攝取，使精氨酸不被肝臟代謝，瓜氨酸在此過程中雖不斷被產(chǎn)生和利用［3］，某些情況下瓜氨酸雖可以被消耗，但相關(guān)實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)其對(duì)血漿瓜氨酸水平并無顯著性影響［3］，故此，一般認(rèn)為肝臟功能對(duì)血漿瓜氨酸水平幾乎無影響。瓜氨酸的代謝主要經(jīng)腎臟的腎近曲小管的精氨琥珀酸合成酶及裂解酶作用下生成精氨酸［4］，釋放入血，當(dāng)腎小球?yàn)V過率大于50 ml/min時(shí)，瓜氨酸可在體內(nèi)蓄積，而在老年患者中，可因其腎功能減退，血漿瓜氨酸水平升高［5］，故對(duì)于老年患者的血漿瓜氨酸正常水平值可適當(dāng)放寬。

2　瓜氨酸與胃腸道功能障礙

2012年歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(huì)提出［6］，急性胃腸損傷是指危重癥患者由于急性疾病引起的胃腸功能障礙，而Reintam等［7］在2006年即對(duì)胃腸道功能障礙進(jìn)行研究，并提出ICU住院患者住院期間發(fā)生胃腸道功能衰竭所占比由入院時(shí)20%上升到一周后的82%，且在入住ICU時(shí)或在ICU住院期間發(fā)生胃腸道功能衰竭的患者病死率明顯增加。短腸綜合征作為腸功能障礙的天然模型，被廣泛應(yīng)用于瓜氨酸反映腸功能的研究，其研究結(jié)果均表明血漿瓜氨酸濃度與小腸長度及腸黏膜上皮細(xì)胞數(shù)量顯著相關(guān)，即術(shù)后殘余小腸越短，瓜氨酸濃度下降越顯著［8］。同時(shí)，瓜氨酸在放化療后胃腸道損傷的患者、克羅恩病患者及急性胃腸道損傷患者中，均存在不同程度的降低［9-10］。腸型脂肪酸結(jié)合蛋白（Intestinalfattyacidbindingprotein，I-FABP）是從腸道分離出的特異性表達(dá)于腸道的脂肪酸結(jié)合蛋白，I-FABP主要存在于腸道絨毛頂端成熟細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，具有較好的器官特異性，是受到認(rèn)可的反映胃腸道上皮細(xì)胞損害的指標(biāo)［11］。以I-FABP與瓜氨酸對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，I-FABP與血漿瓜氨酸水平呈負(fù)相關(guān)，即當(dāng)I-FABP水平升高時(shí)，瓜氨酸水平降低［12］。Piton等［13］曾對(duì)危重患者的血漿瓜氨酸水平進(jìn)行研究，排除已有腸道疾病及慢性腎功能衰竭患者，血漿瓜氨酸水平在患者入住ICU后均存在不同程度降低，并與患者28 d死亡率成反比，Piton等推斷患者血漿瓜氨酸水平的降低可能與危重癥患者胃腸道功能障礙有關(guān)，隨后，Poole等［14］亦證實(shí)血漿瓜氨酸水平與危重癥患者死亡率之間的關(guān)系。

對(duì)胃腸道功能的評(píng)估現(xiàn)仍沒有一個(gè)準(zhǔn)確的評(píng)判系統(tǒng)，并且缺乏具有特異性、客觀性及方便測(cè)量的血生化指標(biāo)。瓜氨酸被認(rèn)為是可能作為胃腸道功能評(píng)判的生物指標(biāo)而得到廣泛研究證實(shí)，現(xiàn)仍有大量研究在對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證。

3　瓜氨酸與膿毒血癥

膿毒癥（sepsis）：指由感染（可疑或確診）引起的全身反應(yīng)。嚴(yán)重膿毒癥：指膿毒癥合并由膿毒癥導(dǎo)致的器官功能障礙或組織低灌注，即收縮壓（SBP）＜90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或平均動(dòng)脈壓（MAP）＜70 mmHg或SBP下降超過40 mmHg，或收縮壓下降超過年齡校正后正常值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上，并除外其他導(dǎo)致低血壓的原因。膿毒性休克：指在充分液體復(fù)蘇情況下仍持續(xù)存在組織低灌注（由感染導(dǎo)致的低血壓、乳酸增高或少尿）［15］。

膿毒癥患者最終多死于多器官功能障礙綜合癥（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），在MODS的發(fā)生發(fā)展中，普遍認(rèn)為胃腸道功能衰竭為其動(dòng)力系統(tǒng)［16］。前已論述血漿瓜氨酸水平在胃腸功能障礙患者中顯著降低，并對(duì)患者胃腸道功能障礙發(fā)生的判斷有一定的指導(dǎo)意義；膿毒血癥患者胃腸道功能受損導(dǎo)致瓜氨酸合成減少，以及體內(nèi)處于高分解代謝狀態(tài)，且血漿瓜氨酸為維持免疫功能，其濃度快速降低［17］；另一方面，膿毒癥患者體內(nèi)瓜氨酸合成精氨酸的途徑受到抑制，使得精氨酸的合成量僅為正常狀態(tài)下的1/3［18］，精氨酸的缺乏又會(huì)誘發(fā)膿毒血癥的進(jìn)一步血液動(dòng)力學(xué)及免疫系統(tǒng)等的變化。大量研究均表明膿毒血癥患者血漿瓜氨酸水平明顯降低，但對(duì)血漿瓜氨酸水平降低的機(jī)制仍存在一定分歧。

4　瓜氨酸與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）

全世界大約有1%的人罹患RA。在發(fā)病2年內(nèi)RA患者即可能出現(xiàn)不可逆的骨關(guān)節(jié)損傷，并可出現(xiàn)多種并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，對(duì)RA患者的早期診斷及治療，是控制病情的重要措施。近年來，為早期診斷及治療RA，學(xué)者們作出了大量研究，其中包括抗瓜氨酸化纖維蛋白原抗體（anti-citrullinated fibrinogen，ACF）、抗瓜氨酸纖維連接蛋白、抗瓜氨酸波形蛋白（anti-mutant citrullinated vimentin，MCV）抗體以及抗環(huán)瓜氨酸肽（anti-cyclic-citrullinated peptide，

CCP）抗體等多方面關(guān)于蛋白的瓜氨酸化的研究，這些抗體均被證實(shí)對(duì)RA患者病情的早期診斷均有一定幫助。蛋白的瓜氨酸化是指肽?；蛴坞x的精氨酸在酶的催化下脫掉一個(gè)亞胺基，而轉(zhuǎn)化為瓜氨酸的過程。在2009年在費(fèi)城舉行的ACR/ ARHP（生殖健康專業(yè)人員協(xié)會(huì)）年會(huì)上已經(jīng)將RA的血清學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)中加入了RF聯(lián)合抗CCP抗體的檢測(cè)［19］。

以上多種對(duì)蛋白瓜氨酸化的研究均表明，RA的發(fā)病可能與抗原性蛋白或多肽的瓜氨酸化有關(guān)。ScheHekens等［20］甚至早在1998年即提出瓜氨酸化是RA特異性抗原被抗體識(shí)別的必要條件，且近年來大量學(xué)者的不斷研究亦證實(shí)了此觀點(diǎn)［21］，并有研究在其他炎癥性關(guān)節(jié)炎如骨關(guān)節(jié)炎等的滑膜中也發(fā)現(xiàn)有瓜氨酸化蛋白的存在，提示蛋白瓜氨酸化可能不是RA特異性的，但針對(duì)瓜氨酸化蛋白的免疫反應(yīng)卻是RA所特有的［22］。這些研究中對(duì)于在蛋白的瓜氨酸化過程是如何參與RA的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。

5　瓜氨酸與精氨酸缺乏的相關(guān)疾病

精氨酸是一種半必需氨基酸，在尿素循環(huán)中，精氨酸與瓜氨酸及鳥氨酸共同參與尿素循環(huán)，同時(shí)精氨酸也是內(nèi)源性一氧化氮（NO）合成的一個(gè)前體，并且于某些特定情況下因?yàn)榫彼岷铣蓽p少或代謝增加，精氨酸可以變成一種必須氨基酸［23］。在尿素循環(huán)過程中，鳥氨酸與NH3和CO2結(jié)合生成瓜氯酸，瓜氨酸再接受氨基生成精氨酸，精氨酸水解產(chǎn)生尿素及NO，并重新生成瓜氨酸，故其過程中不消耗瓜氨酸。精氨酸主要通過精氨酸-NO通路發(fā)揮作用，即精氨酸羥基化生成羥基左旋精氨酸，進(jìn)一步氧化生成NO和瓜氨酸，精氨酸釋放NO可作為信使因子使患者血管舒張，選擇性降低患者肺動(dòng)脈壓力，改善粥樣硬化、高血壓、心衰患者的臨床癥狀［24］。

精氨酸缺乏會(huì)導(dǎo)致一系列的心肺及代謝疾病，包括糖尿病、高胱氨酸血癥、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心衰及缺血再灌注損傷等，而補(bǔ)充精氨酸是對(duì)其主要的治療手段，并能對(duì)機(jī)體的血液動(dòng)力學(xué)、免疫系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生廣泛影響［25］，精氨酸與瓜氨酸在人體中可通過多種途徑相互轉(zhuǎn)換，相對(duì)于直接補(bǔ)充精氨酸，口服瓜氨酸的效果更佳。因?yàn)楣习彼峥稍趦?nèi)皮細(xì)胞、腎細(xì)胞等細(xì)胞中轉(zhuǎn)變?yōu)榫彼?，且由于瓜氨酸無需經(jīng)腸肝代謝，亦不誘導(dǎo)精氨酸酶活性升高［26］，故瓜氨酸更能增加NO的合成［27］，因此為增加血液精氨酸濃度，口服瓜氨酸較直接補(bǔ)充精氨酸效果更佳，且瓜氨酸胃腸耐受性也更好。

6　瓜氨酸與尿素循環(huán)障礙

尿素循環(huán)障礙主要導(dǎo)致血氨蓄積，其中鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥（OTC）約占半數(shù)，瓜氨酸血癥次之?；颊哐痹龈?，若同時(shí)伴有血瓜氨酸、精氨酸降低，尿乳清酸及尿嘧啶升高，即OTC（或高氨血癥Ⅱ型）；當(dāng)精氨酰琥珀酸合成酶缺乏時(shí)，即出現(xiàn)血漿瓜氨酸、尿乳清酸升高，精氨酸降低，為瓜氨酸血癥Ⅰ型；而血漿瓜氨酸升高，血漿精氨酸及尿乳清酸正常為瓜氨酸血癥Ⅱ型。對(duì)于尿素循環(huán)障礙患者的確診及對(duì)其性質(zhì)的確定，血漿瓜氨酸水平是其檢測(cè)的一項(xiàng)重要指標(biāo)。

7　結(jié)語與展望

目前已發(fā)現(xiàn)瓜氨酸與臨床多種疾病相關(guān)，且隨著研究的進(jìn)展，越來越多的證據(jù)證明瓜氨酸的重要性，主要體現(xiàn)在胃腸道功能、膿毒血癥、精氨酸缺乏癥以及尿素循環(huán)障礙等多方面。血漿瓜氨酸濃度的測(cè)定可作為評(píng)估胃腸道功能損傷指標(biāo)；且瓜氨酸在膿毒血癥患者中的合成減少及消耗過多亦使得患者的瓜氨酸水平降低，并影響患者病情發(fā)展與預(yù)后；并因其不被門靜脈攝取特性，可作為精氨酸偽裝，使精氨酸不被肝臟完全代謝，維持機(jī)體精氨酸穩(wěn)定，還可作為精氨酸補(bǔ)充劑，且較直接補(bǔ)充精氨酸效果更佳；另外瓜氨酸還可作為特異性抗原誘發(fā)自身免疫系統(tǒng)攻擊，參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制；瓜氨酸對(duì)尿素循環(huán)障礙的診斷也具有一定意義。瓜氨酸在其相關(guān)疾病中的作用及機(jī)制等仍存在著一定程度的分歧，需要更進(jìn)一步的研究和探討。

［1］Papadia C，Di Sabatino A，Corazza GR，et al.Diagnosing small bowel malabsorption：a review［J］.Intern Emerg Med，2014 9（1）：3-8.

［2］Cynober L.Citrulline：just a biomarker or a conditionally essential amino acid and a pharmaconutrient in critically ill patients？［J］. Crit Care，2013，17（2）：122.

［3］Crenn P，Messing B，Cynober L.Citrulline as a biomaker of intestinal failure due to enterocyte mass reduction［J］.Clin Nutr，2008，27（3）；328-339.

［4］van de Poll MC，Ligthart-Melis GC，Boelens PG，et al.Intestinal andhepaticmetabolismofglutamineandcitrullineinhumans［J］. J Physiol，2007，581（Pt2）：819-827.

［5］Jianfeng G，Weiming Z，Ning L，et al.Serum citrulline is a simple quantitative marker for small intestinal enterocytes mass and absorption function in short bowel patients［J］.J Surg Res，2005，127（2）：177-182.

［6］王吉文，張茂.歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(huì)關(guān)于急性胃腸損傷的定義和處理指南［J］.中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2012，21（8）：812-814.

［7］Reintam A，Parm P，Kitus R，S et al.Gastrointestinal Failure score in critically ill patients：a prospective observational study［J］.Crit Care 2008，12（4）：R90.

［8］Crenn P，Coudray-Lucas C，Thuillier F，et al.Postabsorptive plasma citrulline concentration is a marker of enterocyte mass and intestinal failure in humans［J］.Gastroenterology，2000，119（6）：1496-1505.

［9］Blijlevens NM，lutgens LC，Schattenberg AV，et al.Citrulline：a potentially simple quantitative marker of intestinal epithelial damage following myeloablativr therapy［J］.Bone Marrow Transplant，2004，34（3）：193-196.

［10］Crenn P，Neveux N，Chevret S，et al.Plasma l-citrulline concentrations and its relationship with inflammation at the onset of septic shock：a pilot study［J］.J Crit Care，2014，29（2）：315.

［11］Grimaldi D，Guivarch E，Neveux N，et al.Makers of intestinal injury are associated with endotoxemia in successfully resuscitated patients［J］.Resuscitation，2013，84（1）：60-65.

［12］van Haren FM，Pickkers P，F(xiàn)oudraine N，et al.The effects of methylene blue infusion on gastric tonometry and intestinal fatty acid binding protein levels in septic shock patients［J］.J CritCare，2010，25（2）：358.el-7.

［13］Piton G，Manzon C，Monnet E，et al.Plasma citrulline kinetics and prognostic value in critically ill patients［J］.Intensive Care Med，2010，36（4）：702-706.

［14］Poole A，Deane A，Summers M，et al.The relationship between fastingplasmacitrullineconcentrationandsmallintestinalfunction in the critically ill［J］.Crit Care，2015，19：16.

［15］高戈，馮喆，常志剛，等.2012國際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南［J］.中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2013，25（8）：501-505.

［16］Deitch EA.Multiple organ failure.Pathophysiology and potential future therapy［J］.Ann Surg，1992，216（2）：117-134.

［17］Popovic PJ，Zeh HJ 3rd，Ochoa JB.Arginine and immunity［J］. J Nutr，2007，137（6 Suppl 2）：1681S-1686S.

［18］章志丹.膿毒癥與免疫營養(yǎng)治療［J］.中國實(shí)用外科雜志，2010，30（11）：919-923.

［19］Conrad K，Roggenbuck D，Reinhold D，et al.Profiling of rheumatoid arthritis associated autoantibodies［J］.Autoimmun Rev，2010，9（6）：431-435.

［20］ScheHekens GA，de Jong B，Van den Hoogen FH，et al. Citrulline is all essential constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies［J］. J Clin Invest，1998，101（1）：273-281.

［21］Quirke AM，Lugli EB，Wegner N，et al.Heightened immune response to autocitrullinated Porphyromonas gingivalis peptidylarginine deiminase：a potential mechanism for breaching immunologic tolerance in rheumatoid arthritis［J］.Ann Rheum Dis，2014，73（1）：263-269.

［22］Vossenaar ER，Smeets TJ，Kraan MC，et al.The presence of citrullinated proteins is not specific for rheumatoid synovial tissue［J］.Arthritis Rheum，2004，50（11）：3485-3494.

［23］Morris SM Jr.Recent advances in arginine metabolism［J］.Curt Opin Clin Nutr Metab Care，2004，7（1）：45-51.

［24］Romero M，Therapeutic use of citrulline in cardiovascular disease［J］.Cardiovasc Drug Rew，2009，24（3-4）：275-290.

［25］Bogdan C.The multiplex function of nitric oxide in（auto）immunity［J］.J Exp Med，1998，187（9）：1361-1365.

［26］Mehta S，Stewart DJ，Langleben D，et al.Short-term pulmonaryvasodilation with L-arginine in pulmonary hypertension［J］. Circulation，1995，92（6）：1539-1545.

［27］Solomonson LP，F(xiàn)lam BR，Pendleton LC，et al.The caveolar nitricoxidesynthase/arginineregenerationsystemforNO production in endothelial cells［J］.J Exp Biol，2003，206（Pt 12）：2083-2087.

Research Progress in Citrulline and Related Diseases

DAI Fangping1，WANG Zhen2，LI Qian1*
（1.Department of Emergency Medicine，Yijishan Hospital，Wannan Medical College，Wuhu 241001，China；2.Intensive Care Unit）

R714.246

A

1008-2344（2016）05-0385-03

10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.05.021

2016-03-03

（吳迪 編輯）

李倩（1962—），女（漢），主任醫(yī)師，研究方向：急危重癥.E-mail：LQ620903@163.com