超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)乳腺癌患者曲妥珠單抗靶向藥物治療后早期心臟毒性的價(jià)值

楊　菲, 陳勇, 張西志, 馬　勇, 于海迪

(江蘇省蘇北人民醫(yī)院, 1. 超聲心動(dòng)圖科; 2. 腫瘤科, 江蘇 揚(yáng)州, 225001)

?

超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)乳腺癌患者曲妥珠單抗靶向藥物治療后早期心臟毒性的價(jià)值

楊菲1, 陳勇1, 張西志2, 馬勇1, 于海迪1

(江蘇省蘇北人民醫(yī)院, 1. 超聲心動(dòng)圖科; 2. 腫瘤科, 江蘇 揚(yáng)州, 225001)

摘要:目的探討超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)乳腺癌患者曲妥珠單抗靶向藥物治療后早期心臟毒性的價(jià)值。方法對(duì)40例首次接受曲妥珠單抗靶向治療的乳腺癌患者于治療前后進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，包括常規(guī)參數(shù)、組織多普勒參數(shù)及左心房容積指數(shù)(LAVI)。結(jié)果治療后Sm、Em、Em/Am降低，Am與E/Em均升高，LAVI治療后亦升高，且E/Em與LAVI呈正相關(guān)(r=0.82,P<0.05)。結(jié)論乳腺癌患者接受曲妥珠單抗治療后，早期心臟毒性主要表現(xiàn)為舒張功能減退。組織多普勒、E/Em、LAVI可作為評(píng)價(jià)早期左心功能損傷的指標(biāo)。

關(guān)鍵詞:曲妥珠單抗; 超聲心動(dòng)圖; 心臟毒性; 左心室舒張功能

曲妥珠單抗靶向治療是人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陽性的乳腺癌患者的主要治療手段之一。Meta分析[1]顯示，曲妥珠單抗會(huì)引起不可逆的心臟損傷。早期心臟損傷主要表現(xiàn)為舒張功能減退[2]，組織多普勒技術(shù)被作為評(píng)估舒張功能異常的主要指標(biāo)而廣泛應(yīng)用[3]。近年來，有學(xué)者[4]提出左心房容積也與舒張功能異常密切相關(guān)。本研究探討超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)乳腺癌患者曲妥珠單抗靶向藥物治療后早期心臟毒性的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2013年2月—2015年10月在本院首次接受曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者40例，年齡53～72歲，均為女性患者，全部病例均經(jīng)病理證實(shí)，且HER2表達(dá)陽性。除外高血壓、冠心病、左室收縮功能減退、肥胖患者。入院時(shí)心電圖、心肌酶譜檢查無異常，治療前均未接受化療。治療前后采用超聲心動(dòng)圖檢查。

1.2研究方法

采用GE vividE9超聲心動(dòng)圖機(jī)(挪威生產(chǎn))，配備1.7～3.3 MHz的M5s的心臟探頭。所有被檢查者左側(cè)臥位，同步記錄心電圖指標(biāo)，所有測(cè)量值最少記錄3個(gè)心動(dòng)周期，取其平均值。① 常規(guī)參數(shù)測(cè)量：左室射血分?jǐn)?shù)(EF)；二尖瓣舒張?jiān)缙谇跋蜓黝l譜(E); 二尖瓣舒張晚期前向血流頻譜(A)。② 組織多普勒參數(shù)測(cè)定：將超聲心動(dòng)圖換至TDI模式進(jìn)行PW-TDI指標(biāo)測(cè)定，將多普勒取樣容積分別置于二尖瓣前葉瓣環(huán)及后葉瓣環(huán)處。記錄平均值：收縮期峰值速度(Sm), 舒張?jiān)缙诜逯邓俣?Em)，舒張晚期峰值速度(Am)。計(jì)算二尖瓣舒張?jiān)缙谇跋蜓黝l譜與組織多普勒舒張?jiān)缙诜逯邓俣缺戎?，即E/Em。③ 左心房容積指數(shù)，按下列方法獲得：分別獲取左心兩腔心切面及心尖四腔心切面左心房最大容積時(shí)，勾畫出左心房面積(A1, A2), 并測(cè)量二尖瓣環(huán)連線中點(diǎn)至左心房頂部的距離(L1, L2)，取長(zhǎng)徑較小者為L(zhǎng)，左心房容積=8/3π(A1×A2/L)=0.85×A1×A2/L。左心房容積指數(shù)=左心房容積/體表面積。體表面積=0.0061×身高(cm)+0.0128×體質(zhì)量(kg)-0.1529。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，變量間相關(guān)性采用Pearson相關(guān)系數(shù)評(píng)價(jià)變量間相關(guān)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

治療前后常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)LVEF、E、E/A比值的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，A值治療前后的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組織多普勒參數(shù)方面，與治療前相比，治療后Sm、Em、Em/Am比值下降，Am升高，且治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。E/Em較治療前顯著升高(P<0.05)。左房容積指數(shù)LAVI較治療前顯著升高(P<0.05)。左房容積指數(shù)與左室舒張功能異常指標(biāo)E/Em比值顯著相關(guān)(P<0.05)。見表1。

與治療前比較, *P<0.05。

3討論

臨床上乳腺癌基因分型分為luminal A型、luminal B型、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陽性、基底細(xì)胞樣和正常乳腺癌5類。研究表明有20%～30%的患者屬于HER2陽性型，而曲妥珠單抗是重組人源性單克隆抗體，能夠特異拮抗HER2受體的信號(hào)傳導(dǎo)，有效改善患者預(yù)后及生存期。研究[5]發(fā)現(xiàn)HER2基因是心室心肌和心臟各瓣膜生長(zhǎng)所必須的信號(hào)途徑，在維持心臟發(fā)育及功能上起重要作用，敲除HER2基因會(huì)介導(dǎo)MARK、ERK、FAK等蛋白酶的活化受抑及激活Caspase途徑等導(dǎo)致心肌細(xì)胞的凋亡、心肌毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、微循環(huán)障礙、心肌缺血。常規(guī)超聲心動(dòng)圖能夠直觀、準(zhǔn)確地觀察心臟結(jié)構(gòu)、收縮功能及血流等情況，但對(duì)早期心臟舒張功能減退卻很難檢出。

二尖瓣血流頻譜E/A比值是目前超聲心動(dòng)圖評(píng)估左心室舒張功能的常規(guī)指標(biāo)，優(yōu)點(diǎn)在于簡(jiǎn)便、快捷，但檢測(cè)時(shí)易受取樣容積、聲束與血流方向的夾角等因素的影響，且存在假性正?；Ｊ?，具有局限性[6]。TDI技術(shù)作為無創(chuàng)性心肌運(yùn)動(dòng)檢測(cè)方法，對(duì)舒張功能的評(píng)價(jià)具有極高的敏感性和客觀性，可測(cè)定二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)速度(Em)，舒張晚期運(yùn)動(dòng)速度(Am)及二者之間的比值(Em/Am)。本研究中，治療后Sm、Em、Em/Am均降低，Am增高，提示可能與心臟早期松弛功能受損，心房代償性收縮加強(qiáng)有關(guān)，較E/A比值敏感。二尖瓣舒張?jiān)缙诜逯邓俣?E)受左心室主動(dòng)松弛和左心房負(fù)荷影響，二尖瓣環(huán)組織多普勒舒張?jiān)缙诜逯邓俣?Em)與左心室松弛指數(shù)相關(guān)，而E/Em[7]則抵消了左心松弛指數(shù)，與左心房壓力有關(guān)，可以反映左心室充盈壓[8]，而左心室充盈壓增高是舒張功能不全最主要的病理生理改變[9]。已有研究[10]提出E/Em比值與評(píng)價(jià)左心室舒張功能的金指標(biāo)心導(dǎo)管技術(shù)具有良好的相關(guān)性，美國(guó)超聲協(xié)會(huì)已將E/Em比值作為評(píng)估左心室充盈壓的最佳超聲指標(biāo)。E/Em>15是充血性心衰患者獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子，正常人比值E/Em<8。本研究中，靶向治療后患者比值有增高趨勢(shì)，且比值均>8，提示左心舒張功能早期受損。

左心室充盈壓增高是舒張功能不全最主要的病理生理改變，而左心房最重要的生理功能是對(duì)左心室充盈起調(diào)節(jié)作用，包括儲(chǔ)蓄功能、管道功能和泵血功能。在排除先天性心臟病、瓣膜病及房型心律失常等疾病后，當(dāng)左室順應(yīng)性減低時(shí)，左心房于舒張期暴露于增高的左心室充盈壓下，為保證足夠的充盈，會(huì)導(dǎo)致左心房代償性增大[11]。有研究[12]已通過侵入性方法確認(rèn)左心房增大與充盈壓增加有密切聯(lián)系。TSANG等[13]也發(fā)現(xiàn)，左心房容積增大更準(zhǔn)確地反映左心舒張功能減低及程度。左心房容積指數(shù)是體表化了的左心房容積，明顯降低了性別、年齡、身高、體質(zhì)量等因素的影響，變異系數(shù)小，穩(wěn)定性高，較左心房?jī)?nèi)徑更適合作為左心房大小的指標(biāo)[14]。本研究中，左心房容積指數(shù)較治療前升高，與反映左心室充盈壓的E/Em比值呈正相關(guān)，由此可見左心房容積指數(shù)與左心室舒張功能相關(guān)，是評(píng)估左心室舒張功能的新指標(biāo)。

綜上所述，乳腺癌患者在曲妥珠單抗治療后早期左心功能即出現(xiàn)異常，主要表現(xiàn)為舒張功能異常，可通過組織多普勒、E/Em比值及左心房容積指數(shù)來評(píng)估。因此對(duì)于乳腺癌靶向治療后患者應(yīng)及時(shí)予以監(jiān)測(cè)，并給予有針對(duì)性的治療，這對(duì)于改善患者長(zhǎng)期預(yù)后及生活質(zhì)量具有重要的意義。

參考文獻(xiàn)

[1]Valachis A, Nearchou A, Polyzos N P, et al. Cardiac toxicity in breast cancer patients treated with dual HER blockade[J]. Int J Cancer, 2013, 133: 2245-2252.

[2]Heidenreich P A, Hancock S L, Vagelos R H, et al. Diastolic dysfunction after mediastinal irradiation[J]. Am Heart J, 2005, 150(5): 977-982.

[3]李新, 張鵬, 劉毅梅, 等. 食管癌切除術(shù)對(duì)左心室舒張功能不全患者左心功能的影響[J]. 中華胸心血管外科雜志, 2014, 30(11): 673-676.

[4]Acarturk E, Koc M, Bozkurt A, et al. Left atrial size may predict exercise capacity and cardiovascular events in patients with heart failure[J]. Tex Heart Inst J, 2008, 35: 136-143.

[5]Zeglinski M, Ludke A, Jassal DS, et al. Trastuzumab-induced cardiacdysfunction: A dual-hit[J]. Exp Clin Cardiol, 2011, 16: 70-74.

[6]宋曉坤, 任衛(wèi)東, 張光華, 等. 實(shí)時(shí)三維超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)原發(fā)性高血壓病患者左心房容積和收縮功能的臨床價(jià)值[J]. 臨床超聲醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 14(10): 649-651.

[7]Kasner M, Westermann D. Utility of Doppler echocardiography and tissue Doppler imaging in the estimation of diastolic function in heart failure with normal ejection fraction: acomparative Doppler conductance catheterization study [J]. Circulation, 2007, 116: 637-647.

[8]Ten S G, Yang H, Chai P, et al. Impact of left ventricular diastolic dysfunction on left atrial volume and function: A volumetric analysis[J]. Eur J Echocardioger, 2010, 11: 38-43.

[9]Borlaug B A, Paulus W J. Heart failure with preserved ejection fraction: pathophysiology, diagnosis, and treatment[J]. EurHeartJ, 2011, 32: 670-679.

[10] KASNER M, WESTERMANN D, STEENDIJK P, et al. Utility of doppler echocardiography and tissue doppler imaging in the estimation of diastolic function: a comparative doppler-conductance catheterization study[J]. Circulation, 2007, 11: 637-647.

[11]李娟, 劉宏斌, 王晶, 等. 正常人群左心房容積指數(shù)與二尖瓣舒張?jiān)缙谘鞣逯岛徒M織多普勒舒張?jiān)缙诜逯当戎档难芯縖J]. 中華老年心腦血管病雜志, 2012, 14(4): 373-375.

[12]DOKAINISH H, NGUYEN JS, SENGUPTA R, et al. Do additional echocardiographic variables increase the accuracy of E/e'for predicting left ventricular filling pressure in normal ejection fraction？An echocardiographic and invasive hemodynamic study[J]. J Am Soc Echocardiogr, 2010, 23(2): 156-161.

[13]TSANG T S, BARNES M E, GERSH B J, et al. Left atrial volume as a morphophysiologic expression of left ventricular diastolic dysfunction and relation to cardiovascular risk burden [J]. Am J Cardiol, 2002, 15, 90(12): 1284-1289.

[14]亢愛春, 齊麗彤, 李漢華. 左心房容積指數(shù)在評(píng)價(jià)充血性心力衰竭患者左心舒張功能的作用[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志: 電子版, 2013, 7(2): 513-516.

Value of echocardiography in evaluation of early cardiotoxicityin breast cancer patients with trastuzumab targeted therapy

YANG Fei1, CHEN Yong1, ZHANG Xizhi2, MA Yong1, YU Haidi1

(1.DepartmentofEchocardiography; 2.DepartmentofOncology,SubeiPeople′sHospital,Yangzhou,Jiangsu, 225001)

KEYWORDS:trastuzumab; echocardiography; cardiotoxicity; left ventricular diastolic function

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the value of echocardiography in evaluation of early cardiotoxicity in breast cancer patients with trastuzumab targeted therapy. MethodsA total of 40 breast cancer patients with trastuzumab targeted therapy were conducted with echocardiography examination before and after treatment, including conventional parameters, tissue Doppler imaging parameter and left arterial volume index (LAVI). ResultsAfter treatment, Sm, Em and Em/Am deceased while Am, E/Em as well as LAVI increased, and there was a positive correlation between E/Em and LAVI (r=0.82,P<0.05). ConclusionThe main manifestation of early cardiotoxicity is left ventricular diastolic dysfunction in breast cancer patients with trastuzumab targeted therapy. Tissue Doppler imaging parameter, E/Em and LAVI can be used as indicators for evaluation of early left ventricular dysfunction.

收稿日期:2015-12-16

通信作者:陳勇, Email: C.y_2008@163.com

中圖分類號(hào):R 737.9

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2016)11-099-03

DOI:10.7619/jcmp.201611028