環(huán)磷酰胺聯(lián)合甲潑尼龍靜脈沖擊治療中、重度Graves眼病的療效

郝海榮, 胡　文, 程　亮, 張　勇, 徐曉文, 俞偉男

(江蘇省淮安市第二人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科, 江蘇 淮安, 223002)

?

環(huán)磷酰胺聯(lián)合甲潑尼龍靜脈沖擊治療中、重度Graves眼病的療效

郝海榮, 胡文, 程亮, 張勇, 徐曉文, 俞偉男

(江蘇省淮安市第二人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科, 江蘇 淮安, 223002)

摘要:目的探討環(huán)磷酰胺聯(lián)合甲潑尼龍靜脈沖擊治療中、重度Graves眼病的有效性和安全性。方法將66例中、重度Graves眼病患者隨機(jī)分為甲潑尼龍沖擊組30例和環(huán)磷酰胺聯(lián)合甲潑尼龍沖擊組36例。比較治療前后2組患者的眼征評(píng)分、眼部彩超檢查結(jié)果和不良反應(yīng)。結(jié)果2組患者治療后CAS評(píng)分、眼瞼水腫、結(jié)膜充血、突眼、視力、復(fù)視、球后面積及球后體積等指標(biāo)均較治療前有顯著改善(P<0.05)。環(huán)磷酰胺聯(lián)合甲潑尼龍治療組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于單純甲潑尼龍治療組(P<0.05)。結(jié)論環(huán)磷酰胺聯(lián)合甲潑尼龍治療中重度Graves眼病安全有效。

關(guān)鍵詞:環(huán)磷酰胺; 甲潑尼龍; 激素沖擊治療; Graves眼病

Graves眼病(GO) 又稱甲狀腺相關(guān)性眼病(TAO), 是一種與自身免疫性甲狀腺疾病密切相關(guān)的器官特異性自身免疫性眼病。在成年人眼眶疾病中，GO的發(fā)病率20%, 占國內(nèi)外發(fā)病率第1位[1]。糖皮質(zhì)激素(GCs)能夠改善GO病情。目前臨床上普遍采用《美國甲狀腺指南》推薦[2]方案，耐受性好，發(fā)生藥源性庫欣綜合征的比例明顯低于傳統(tǒng)GCs療法，但仍有誘發(fā)致死性肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。本研究在指南推薦的方案基礎(chǔ)上，加用小劑量的免疫抑制劑環(huán)磷酰胺治療GO, 現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2014年1月—2015年6月本院確診的66例(132只眼)中重度Graves眼病患者作為觀察對(duì)象，診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)EUGOGO評(píng)分[5]。其中男37例，女29例，年齡為25～61歲。該研究方案通過淮安市第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，所有受試者治療前都簽署之情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中重度GO診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：近視者、眼眶炎性假瘤、頸動(dòng)脈海綿竇瘺或硬腦膜動(dòng)脈海綿竇短路、眼外肌淋巴腫瘤、眼眶原發(fā)性腫瘤、眼部轉(zhuǎn)移瘤、顱內(nèi)腫瘤等疾病。

1.2研究方法

患者隨機(jī)分成2組。GCs組(n=30, 60只眼)：甲潑尼龍靜脈注射，每周1次，連續(xù)12周(前6周500 mg/周，后6周250 mg/周)，總量4.5 g。GCs+CTX組(n=36, 72只眼)：甲潑尼龍靜脈注射每周1次，連續(xù)12周(前6周250 mg/周，后6周125 mg/周)，總量2.25 g; 環(huán)磷酰胺靜脈注射每周沖擊1次，連續(xù)12周(200 mg/周)，總量2 400 mg。2組患者的一般資料無顯著差異(P>0.05), 具有可比性，見表1。

1.3療效評(píng)估

1.3.1臨床指標(biāo)檢測(cè)：入院第2天在禁食8～12 h 的情況下清晨采集空腹靜脈血，送至生化及免疫實(shí)驗(yàn)室測(cè)定空腹血糖、總膽固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、糖化血紅蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血尿酸、甲狀腺功能、甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體、促甲狀腺受體抗體。

1.3.2眼征的評(píng)價(jià)：由淮安市第二人民醫(yī)院眼科醫(yī)師記錄突眼、復(fù)視、眼內(nèi)壓、視力等情況；甲狀腺相關(guān)眼病活動(dòng)度評(píng)分(CAS): 眼球或球后的壓迫感、疼痛，眼球向上、下或側(cè)方轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)疼痛，眼瞼充血，結(jié)膜彌漫充血水腫，結(jié)膜水腫，淚阜水腫，眼瞼水腫，每項(xiàng)臨床表現(xiàn)積1分，最近1～3個(gè)月眼球突出度增加2 mm或以上，功能下降，最近1～3個(gè)月視力下降，最近1～3個(gè)月眼球運(yùn)動(dòng)減弱5°或以上。臨床活動(dòng)性分值CAS為各項(xiàng)臨床表現(xiàn)積分之和，評(píng)分≥4分臨床活動(dòng)期。Graves眼病嚴(yán)重度分級(jí)，參照美國甲狀腺協(xié)會(huì)NOSPECS分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[6]。中度: NOSPECS 2～3; 重度: NOSPECS 4～6。

1.3.3眼部超聲檢查：采用美國SEQUOIA512型彩色多普勒超聲診斷儀。高頻電子線陣掃描，探頭頻率為7.5～10 MHz。受檢者平臥，雙眼仰視，輕閉。于眼瞼皮膚表面涂以耦合劑，對(duì)眼做縱橫切掃查，待晶體居于圖像中線并清晰顯示球后方的眶尖、兩側(cè)眶骨回聲和視神經(jīng)斷面圖，然后凍結(jié)圖像，以儀器上的電子測(cè)量裝置測(cè)量眼軸、球橫徑、球尖距、球后軟組織周長及面積。

1.3.4骨密度測(cè)定：采用法國MEDILINK公司Osteocore Ⅲ型雙能X線骨密度測(cè)定儀(DEXA), 由指定專人進(jìn)行操作。測(cè)定腰椎2～1和雙側(cè)髖關(guān)節(jié)骨密度。其中測(cè)定3個(gè)部位：股骨頸、大轉(zhuǎn)子區(qū)、轉(zhuǎn)子間。每24 h應(yīng)用體模進(jìn)行質(zhì)控，測(cè)量精確度：腰椎1.0%，股骨1.5%。

1.4結(jié)局判斷

改善標(biāo)準(zhǔn)：NOSPECT評(píng)級(jí)下降2個(gè)等級(jí)；突眼減輕；眼內(nèi)壓下降；CAS評(píng)分減少；復(fù)視減輕；視力改善至少1行(視力表)；眼部超聲指標(biāo)好轉(zhuǎn)。惡化標(biāo)準(zhǔn)：NOSPECT評(píng)級(jí)增加2個(gè)等級(jí)；突眼加重；眼內(nèi)壓上升；CAS評(píng)分增加；復(fù)視加重；視力下降至少1行(視力表)；眼部超聲指標(biāo)增加。

1.5不良反應(yīng)

觀察治療期間不良反應(yīng)，主要包括體質(zhì)量、血壓、血糖、血脂譜、骨密度改變、肝功能異常、低血鉀以及感染等。骨質(zhì)疏松定義為T-score≤-2.5，骨量減少為T-score>-2.5～1.0; ALT/AST超過正常值上限2倍者定義為肝功能異常。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。正態(tài)分布的定量變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。非正態(tài)分布的定量變量用中位數(shù)(范圍)表示。兩組間正態(tài)分布資料比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)。以P<0.05(雙側(cè)檢驗(yàn))為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組治療前后眼征比較

2組患者治療后CAS評(píng)分、眼瞼水腫、結(jié)膜充血、突眼、視力、復(fù)視等均較治療前顯著改善(P<0.05), 而眼內(nèi)壓改善不明顯。治療后2組CAS評(píng)分、眼瞼水腫、結(jié)膜充血、突眼、視力、復(fù)視均無顯著差異(P>0.05), 見表2。

與治療前比較, *P<0.05。

2.22組治療前后眼部彩超比較

2組患者治療后球尖距、球后面積及球后體積等均較治療前顯著改善(P<0.05)，而眼軸、球橫徑及球后周長改善不明顯。治療后2組球尖距、球后面積、球后體積均無顯著差異(P>0.05)，見表3。

與治療前比較, *P<0.05。

2.32組治療前后不良反應(yīng)比較

激素加環(huán)磷酰胺組患者治療后體質(zhì)量增加、血清膽固醇、甘油三酯水平和ALT/AST升高較單純激素治療組顯著要低(P<0.05)。激素加環(huán)磷酰胺組患者治療后骨密度下降、繼發(fā)性高血壓、血糖異常及低血鉀的發(fā)生率顯著低于單純激素組(P<0.05)。2組血清尿酸、低密度脂蛋白及高密度脂蛋白變化均無顯著差異(P>0.05)。單純激素組有l(wèi)例患者在隨訪期間出現(xiàn)肺部感染。激素加環(huán)磷酰胺組患者有失眠、焦慮、欣快等癥狀的患者有6例(16.7%)，而單純激素治療組有12例(40%)患者有情緒反應(yīng)，見表4。

與M組比較, *P<0.05。

3討論

臨床上25%～50%的Graves病患者在病程中會(huì)伴發(fā)GO，其中以男性多見。本病發(fā)病后有66%的輕至中度的患者可以自行緩解，20%眼征無變化，14%的患者眼征繼續(xù)惡化，其中有3%～5%的病例發(fā)展為極重度并危及視力[5]。目前治療手段有治療原發(fā)病甲狀腺功能異常、減輕局部癥狀、活動(dòng)期采用免疫抑制劑、穩(wěn)定期手術(shù)治療等。

本研究在原有指南推薦激素治療方案的基礎(chǔ)上改良靜脈沖擊的治療方案，原有甲強(qiáng)龍劑量減半，而增加小劑量的免疫抑制劑環(huán)磷酰胺。本研究結(jié)果顯示，在12周治療后，本治療方案療效與單純甲強(qiáng)龍沖擊臨床眼征的改善相似，眼部彩超參數(shù)改善程度相似，而欣快、失眠、焦慮等情緒發(fā)病率低。同時(shí)，低血鉀、繼發(fā)性高血壓及血糖異常、肝功能升高的發(fā)生率均低于單純使用激素治療組。

對(duì)于中重度活動(dòng)性GO患者進(jìn)行糖皮質(zhì)激素治療已成為共識(shí)，但對(duì)糖皮質(zhì)激素的給藥方式、療程和劑量等仍存在一些爭(zhēng)議。傳統(tǒng)的GCs治療有3種給藥途徑：口服、局部應(yīng)用(球后及結(jié)膜下)、靜脈注射給藥。多項(xiàng)開放研究[7-8]提示，口服GCs與手術(shù)治療、眼眶放射等其他治療方法相比，有33%～63%的患者能獲得更好的療效，尤其是對(duì)于那些出現(xiàn)軟組織病變、近期眼肌受累和視神經(jīng)病變的患者。但該種療法的并發(fā)癥較多，并且在藥物減量期容易出現(xiàn)病情反復(fù)。球后及結(jié)膜下注射GCs相對(duì)于口服和靜脈給藥而言療效稍差，并且風(fēng)險(xiǎn)較大，一般不推薦應(yīng)用。靜脈注射GCs是目前循證醫(yī)學(xué)所推薦的最為有效的給藥方式，較口服GCs更為有效[6](有效率為80%∶50%)。常用的方法有2種：一種是甲潑尼龍500 mg加入0.9%的氯化鈉溶液中靜脈注射沖擊治療，隔日1次，連用3次，每4周沖擊1次；另一種是甲潑尼龍靜脈注射每周沖擊1次，連續(xù)12周(前6周500 mg/周，后6周250 mg/周)[3]。研究[7]顯示靜脈注射GCs療法的耐受性更好、發(fā)生藥源性庫欣綜合征的比率明顯低于口服GCs療法。

研究[9-10]表明靜脈使用大劑量GCs，有0.8%患者有誘發(fā)致死性肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，有嚴(yán)重的心血管風(fēng)險(xiǎn)。因此，每個(gè)療程中甲潑尼龍的累積劑量不應(yīng)該超過8 g[11]。本研究中作者沒有觀察到嚴(yán)重的肝衰竭及心血管事件發(fā)生，這可能與治療方案中甲強(qiáng)龍累積劑量不足8 g有關(guān)。本研究顯示，GO患者經(jīng)過12周4.5 g甲強(qiáng)龍沖擊治療后緩解率為75.0%，而減量加用環(huán)磷酰胺后緩解率為83.3%，2組緩解率無顯著差異，然而單純甲強(qiáng)龍沖擊組一半的患者仍需要再1個(gè)療程的甲強(qiáng)龍靜脈沖擊，因此累積劑量極易超過8 g，從而面臨著嚴(yán)重肝衰竭及心血管風(fēng)險(xiǎn)可能。而加用環(huán)磷酰胺的GO的患者再次沖擊治療時(shí)累積劑量只有4.5 g，可以有效避免累積劑量過大引起的副作用。

目前免疫抑制劑治療GO仍處于探索階段，研究結(jié)果多來自開放性實(shí)驗(yàn)，有研究[13-14]表明環(huán)孢菌素聯(lián)合潑尼松龍治療優(yōu)于單用其中任何一種療法。也有研究關(guān)于利妥昔單抗、依那西普等治療GO有效，但是仍然缺少來自臨床的嚴(yán)格隨機(jī)對(duì)照研究，故臨床一般不推薦。而關(guān)于環(huán)磷酰胺一種強(qiáng)而有力的免疫抑制劑，多用于自身免疫性疾病，早在1987年以后就陸續(xù)有報(bào)導(dǎo)用于GO并取得良好效果。鑒于環(huán)磷酰胺的眾多的副作用，多呈劑量效應(yīng)關(guān)系，因此作者嘗試使用小劑量的環(huán)磷酰胺聯(lián)合甲強(qiáng)龍治療GO，結(jié)果顯示與單純使用甲強(qiáng)龍沖擊治療療效相似，而靜脈使用激素的不良反應(yīng)明顯減少，也未出現(xiàn)免疫抑制劑的不良反應(yīng)如骨髓抑制、肝腎功能損害等。因此該方案是有效安全的治療方案，且環(huán)磷酰胺相比較于利妥昔單抗、依那西普等有著價(jià)格低廉的優(yōu)點(diǎn)，更適合基層醫(yī)院的應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1]Mourits M P, Prummel M F, Wiersinga W M, et al. Clinical activity score as a guide in the management of patients with Graves' ophthalmopathy[J]. Clin Endocrinol (Oxf), 1997, 47(1): 9-14.

[2]Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E, et al. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum[J]. Thyroid, 2011, 21(10): 1081-1125.

[3]Bartalena L, Krassas, G E, Wiersinga W, et al. Efficacy and safety of three different cumulative doses of intravenous methylprednisolone for moderate to severe and active Graves' orbitopathy[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(12): 4454-4463.

[4]Salvi M, Vannucchi G, Campi I, et al. Efficacy of rituximab treatment for thyroid-associated ophthalmopathy as a result of intraorbital B-cell depletion in one patient unresponsive to steroid immunosuppression[J]. Eur J Endocrinol, 2006, 154(4): 511-517.

[5]Bartalena L, Pinchera A, Marcocci C. Management of Graves' ophthalmopathy: reality and perspectives[J]. Endocr Rev, 2000, 21(2): 168-199.

[6]No authors listed. Classification of eye changes of Graves′disease[J]. Thyroid, 1992, 2(3): 235-236.

[7]Kahaly G J, Pitz S, Hommel G, et al. Randomized, single blind trial of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves′orbitopathy[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90(9): 5234-5240.

[8]王潔, 魏慶芳. 糖皮質(zhì)激素不同方案治療甲狀腺相關(guān)眼病的臨床觀察[J/CD]. 中國地方病學(xué)雜志, 2012, 31(4): 464-468.

[9]Marino M, Morabito E, Brunetto M R, et al. Acute and severe liver damage associated with intravenous glucocorticoid pulse therapy in patients with Graves′ophthalmopathy[J]. Thyroid, 2004, 14(5): 403-406.

[10]Lendorf M E, Rasmussen A K, Fledelius HC, et al. Cardiovascular and cerebrovascular events in temporal relationship to intravenous glucocorticoid pulse therapy in patients with severe endocrine ophthalmopathy[J]. Thyroid, 2009, 19(12): 1431-1432.

[11]Le Moli R, Baldeschi L, Saeed P, et al. Determinants of liver damage associated with intravenous methylprednisolone pulse therapy in Graves′ophthalmopathy[J]. Thyroid, 2007, 17(4): 357-362.

[12]Zhu W, Ye L, Shen L, et al. A prospective, randomized trial of intravenous glucocorticoids therapy with different protocols for patients with graves' ophthalmopathy[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99(6): 1999-2007.

[13]Teoh R, Woo J. Combined irradiation and low-dose cyclophosphamide in the treatment of Graves′ophthalmopathy[J]. Postgrad Med J, 1987, 63(743): 777-779.

[14]Tanikawa T, Okada Y, Tanaka Y. Intravenous cyclophosphamide pulse therapy is effective for refractory Graves′ophthalmopathy[J]. J uoeh, 2006, 28(2): 185-191.

Efficacy of cyclophosphamide combined with methylprednisolone impact therapy in the treatment of patients with moderate or severe Graves′s ophthalmopathy

HAO Hairong, HU Wen, CHENG Liang, ZHANG Yong, XU Xiaowen, YU Weinan

(DepartmentofEndocrinology,HuaianSecondPeople′sHospital,Huaian,Jiangsu, 223002)

KEYWORDS:cyclophosphamide; methylprednisolone; hormone impact therapy; Grave′s ophthalmopathy

ABSTRACT:ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of intravenous cyclophosphamide combined with methylprednisolone impact therapy in the treatment of patients with moderate or severe Grave′s ophthalmopathy. MethodsA total of 66 patients with moderate or severe Graves′s ophthalmopathy were randomly divided into methylprednisolone impact therapy group (n=30) and cyclophosphamide combined with methylprednisolone impact therapy group (n=36). Ocular sign scores, ocular Dopplar ultrasound parameters and adverse reactions were compared before and after treatment in both groups. ResultsAfter treatment, the CAS scores, palpebral edema, conjunctival congestion, exophthalmos, eyesight, diplopia, retrobulbar area and volume significantly improved in both groups (P<0.05). Incidence rate of adverse reactions in cyclophosphamide combined with methylprednisolone impact therapy group was significantly lower than that in methylprednisolone group (P<0.05). ConclusionCyclophosphamide combined with methylprednisolone impact therapy is effective and safe in treatment of patients with moderate or severe Grave′s ophthalmopathy.

收稿日期:2015-12-26

通信作者:胡文, E-mail: hyhw787878@163. com

中圖分類號(hào):R 771

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2016)11-042-05

DOI:10.7619/jcmp.201611013