胃食管反流病與心房顫動

崔麗 綜述　李廣平　劉彤 審校

?

胃食管反流病與心房顫動

崔麗 綜述李廣平劉彤 審校

心房顫動(房顫)是臨床上最常見的持續(xù)性心律失常，可導致患者死亡率升高。胃食管反流是消化科的常見病癥,是胃內(nèi)容物反流入食管引起的不適癥狀和/或并發(fā)癥。有研究報道胃食管反流可能會引起房顫。炎癥、迷走神經(jīng)刺激和慢性心房缺血可能是其中的重要機制，炎癥反應和自主神經(jīng)功能異常參與房顫和胃食管反流病的發(fā)生發(fā)展。本文結(jié)合國內(nèi)外文獻對房顫與胃食管反流間的關(guān)系及其可能機制進行綜述。

心房顫動；胃食管反流病；相關(guān)性

R540.41

A

2095-9354(2016)04-0294-04

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)與心房顫動(房顫)是臨床上的常見疾病。近年來多項研究表明GERD與房顫的發(fā)生存在密切聯(lián)系，本文主要就GERD與房顫關(guān)系的相關(guān)研究進展及其可能機制進行綜述。

1　GERD 與房顫的關(guān)系

GERD是指胃內(nèi)容物反流入食管而引起不適癥狀和/或并發(fā)癥的一種疾病，臨床十分常見，不同人群年發(fā)病率不同，總體發(fā)病率在0.8%至40%之間[1]，西方國家較高約為10%～20%，亞洲國家為5%，但近年來其發(fā)病率也逐年升高，近10年增長4.7%(從11.6%升至17.1%)[2]。GERD患者的臨床表現(xiàn)復雜多樣，其典型癥狀包括胃燒灼感和反流，非典型癥狀有胸痛、上腹痛、上腹燒灼感、噯氣等，以及食管外癥狀咳嗽、咽喉炎、哮喘和牙蝕癥等。GERD發(fā)病機制復雜，目前認為GERD與年齡、個人生活方式、肥胖、幽門螺桿菌感染、胃食管壓力階差增加、食管裂孔疝和食管下段括約肌(esophageal sphincter，LES)壓力下降相關(guān)，主要為抗反流防御機制下降和反流物對食管黏膜攻擊作用增強[3]。

房顫是臨床上最常見的持續(xù)性心律失常，老年人群中的發(fā)病率較高。國內(nèi)胡大一等[4]完成的我國首次房顫大規(guī)模流行病學研究表明，中國房顫的患病率為0.77%，而且患病率有隨年齡顯著增加的趨勢，80歲以上人群房顫患病率達7.5%。國內(nèi)外的資料均顯示高齡是影響房顫預后的獨立危險因素[5]。國外研究表明，在55～64歲的人群中，每年新發(fā)房顫病例為2%～3%，在85～94歲人群中每年新發(fā)病例高達35%。房顫可引起患者心力衰竭及卒中風險增加，生活質(zhì)量下降，有很高的致殘率和死亡率。房顫常常與高血壓、冠心病、瓣膜性心臟病、充血性心力衰竭、心肌病和糖尿病相關(guān)。

1.1GERD是房顫發(fā)生的獨立危險因素

Kunz等[6]入選2001年1月至2007年10月美國衛(wèi)生保健系統(tǒng)中163 627例患者，GERD和房顫的診斷采用ICD-9疾病診斷編碼，其中房顫的發(fā)生率為5%，GERD的發(fā)生率為29%，結(jié)果表明GERD患者有較高的房顫發(fā)生率(RR=1.39)，校正其他危險因素(年齡、男性、高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥及吸煙)后GERD仍為房顫的獨立危險因素(RR=1.19)。Huang等[7]從臺灣國民健康數(shù)據(jù)庫中選取29 688例GERD患者和29 597例無GERD、無心律失常病史的患者，隨訪3年期間共有351例發(fā)生房顫，其中GERD組184例(0.62%)、對照組為167例(0.56%)，時序檢驗表明GERD組房顫發(fā)生率明顯高于對照組(P=0.024)，Cox回歸比例風險模型分析顯示GERD患者有較高的房顫發(fā)生率 (HR=1.31，P=0.013)。此外GERD與房顫關(guān)系不同研究間尚存在爭議，Bunch等[8]調(diào)查隨訪5 288例患者，排除既往房顫病史，其中2 577例(49%)合并GERD，隨訪(11.4±5.0)年，期間共741例(14%)發(fā)生房顫，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GERD是房顫發(fā)生的保護因素(HR=0.81,P=0.013)，然而進一步分析顯示GERD癥狀發(fā)作頻繁(每日發(fā)作)組具有較高的房顫發(fā)生率，但無明顯統(tǒng)計學差異(HR=1.54，P=0.07)；分析食管炎亞組房顫發(fā)生率26%(45/178)，發(fā)生率明顯高于非食管炎組14%(696/5 115)(HR=1.94,P<0.001)，但校正年齡、性別、高血壓史和心力衰竭病史后兩組間房顫發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義。

1.2房顫預測GERD發(fā)生

Kubota等[9]對479例(201例門診和278例社區(qū)查體)患者進行分析，年齡(60.4±12.8)歲，男性患者255例，應用GERD癥狀調(diào)查問卷(F-scale)進行頻度分析；按照房顫類型將患者分為61例持續(xù)性房顫、25例陣發(fā)性房顫和393例竇性心律，三組F-scale總積分分別為(3.15±3.58)、(2.72±3.01)和(1.70±3.25)，可見GERD的發(fā)病率持續(xù)性房顫高于陣發(fā)性房顫，陣發(fā)性房顫高于竇性心律者，而冠心病、高血壓、糖尿病、高脂血癥與F-scale總積分和GERD的發(fā)病率無明顯相關(guān)。回歸分析顯示房顫患者GERD的發(fā)病率顯著升高，多因素分析顯示非瓣膜性房顫是癥狀性GERD的獨立危險因素(P=0.004)。此外，Shimazu等[10]納入188例門診患者，年齡(60.4± 0.9)歲，女78例；86例(46%)合并房顫，其中25例陣發(fā)性房顫，61例持續(xù)性房顫(包括12例瓣膜性房顫)，通過GERD癥狀調(diào)查問卷(F-scale)進行頻度積分 [頻度積分>8分可診斷GERD，其敏感性62%,特異性59%][11]，發(fā)現(xiàn)與竇律患者相比，房顫組GERD總積分明顯升高(P=0.019)，單因素和多因素分析發(fā)現(xiàn)房顫是GERD癥狀的獨立危險因素(P<0.001)，然而陣發(fā)性房顫與持續(xù)性房顫組間比較，差異無統(tǒng)計學意義。

1.3治療GERD對房顫轉(zhuǎn)歸的影響

Weigl等[12]對胃鏡確診的89例反流性食管炎患者行心電監(jiān)測篩選出18例特發(fā)性房顫患者，均接受標準的質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)治療2個月，14例(78%)胃腸道及房顫相關(guān)癥狀均得到改善，并能維持竇性心律，且抗心律失常藥物劑量無增加，其中5例停用了抗心律失常藥物，認為針對食管炎進行充分的治療對反流性食管炎患者合并房顫的控制可能是有益的。

1.4GERD患者合并房顫的特點

一項前瞻性、對照研究中問卷調(diào)查顯示合并GERD和/或應激性腸病(irritable bowel syndrome，IBS)的房顫患者(GI組)和基本信息匹配的非GI組相比具有更多的房顫發(fā)作的觸發(fā)事件(排便、腹脹、進食碳酸飲料/酒/冷水/油膩食物)；射頻消融治療期間GI組迷走反射事件(竇性心動過緩、RR間期延長>50%、停搏、房室阻滯、低血壓、血壓下降≥30 mmHg)發(fā)生率更高(60%vs. 13%；P<0.001)。電解剖標測顯示GI組左房瘢痕發(fā)生率少于非GI組(29.6%vs. 29.8%;P=0.02)，隨訪一年后56例(93%)房顫患者停用抗心律失常藥物，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義[13]。

1.5GERD與射頻消融后房顫復發(fā)的關(guān)系

Lioni等[14]對88例房顫消融治療的患者進行隨訪(8.3±3.1)個月，25例(28.4%)房顫復發(fā)，單因素logistic回歸分析表明P波間期、P波離散度、左房內(nèi)徑、高血壓、冠心病及GERD均與房顫復發(fā)相關(guān)，多元回歸分析表明僅GERD (OR=8.501,P=0.011)是房顫復發(fā)的獨立危險因素，表明GERD是陣發(fā)房顫消融治療后房顫復發(fā)的獨立預測因素。

2　GERD與房顫相關(guān)的可能機制

大量的證據(jù)表明GERD與房顫密切相關(guān)，但具體機制尚不十分清楚，可能與以下機制有關(guān)。

2.1共同危險因素

研究表明大多數(shù)房顫患者多合并高血壓、肥胖或糖尿病等導致左房重構(gòu)的疾病，即使特發(fā)性房顫患者冠心病發(fā)病率也高于竇性心律者。心房顫動與胃食管反流病最常見的基礎(chǔ)疾病是肥胖和增齡。此外，這兩種疾病也常與睡眠呼吸暫?；蛱悄虿∠嚓P(guān)。

2.2迷走神經(jīng)刺激

由于一過性食管下括約肌松弛和膈肌的活動受迷走神經(jīng)控制，因而反流癥狀也受到自主神經(jīng)功能紊亂影響。而食道的化學、電及機械性刺激均可調(diào)整交感-迷走平衡，Tougas等[15]通過對食道進行酸灌注后出現(xiàn)胸痛(酸敏感者)的心率變異性分析顯示GERD患者迷走神經(jīng)活動明顯增加。GERD患者射頻消融治療時迷走反射事件更多[11]。自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂是房顫觸發(fā)和持續(xù)的重要因素，迷走神經(jīng)張力增加減慢竇房結(jié)除極和房室結(jié)傳導從而觸發(fā)房顫，且迷走神經(jīng)過度刺激可縮短心房不應期，從而增加心房離散度和減少折返通路促進多子波折返的形成，使房顫易于維持[16]。迷走神經(jīng)釋放乙酰膽堿作用于壁細胞受體增加胃酸分泌和LES松弛放松，促進酸性胃內(nèi)容物進入食道產(chǎn)生GERD?？梢奊ERD與房顫可能是同一種機制所致的兩種疾病，均是由迷走神經(jīng)過度刺激所致。

2.3局部炎癥反應

炎癥與房顫關(guān)系密切，是房顫發(fā)病的影響因素之一[17]。食道與左房相毗鄰，GERD所致心房局部炎癥因子水平的增加，可觸發(fā)GERD患者房顫的發(fā)生。多項研究顯示刺激食管上皮細胞可分泌多種炎癥介質(zhì)如高敏C-反應蛋白(CRP)，白介素(IL-1、IL-6、IL-8)及TNF-ɑ等，這些炎癥因子與房顫患者心房及肺靜脈組織過度表達中的炎癥因子高度一致[18-19]。此外，GERD患者食道黏膜的IL-8明顯增加，且IL-8水平與疾病嚴重程度密切相關(guān)，IL-8作為嗜中性粒細胞的強誘導劑，誘導外周血白細胞的遷移并激活產(chǎn)生氧自由基加重組織壞死和細胞凋亡[20]。Rieder等[21]研究顯示食管炎組食管黏膜組織中IL-1β和IL-6表達較非食管炎組顯著增加，體外培養(yǎng)食道黏膜上皮予以胃酸刺激可促進細胞IL-6的表達，而IL-6可使食管括約肌收縮力下降、胃食管返流增加。多項研究[22-23]顯示炎癥因子在房顫發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。同時房顫患者擴大的左房可能壓迫或刺激毗鄰的食管下段組織導致胃食管反流癥狀。

2.4慢性心房缺血

Chauhan等[24]研究表明冠心病患者予以食管酸刺激后冠脈血流量顯著下降[(70.4±14.3)mL/minvs. (46.4±19.1)mL/min，P<0.01]，而予以鹽水后冠脈血流無影響[(73.5±15.3)mL/minvs. (72.5±14.0)mL/min]，可見胃食管反流可能造成冠脈血流減少，產(chǎn)生慢性心房缺血從而觸發(fā)房顫。

3　問題與展望

GERD與房顫關(guān)系密切，GERD可作為房顫的獨立危險因素，同時房顫被認為是GERD食道外癥狀之一。但GERD引起房顫的具體機制尚不完全清楚，治療GERD對房顫的復發(fā)及其預后的影響仍需進一步研究。

[1] Vakil N. Disease definition, clinical manifestations, epidemiology and natural history of GERD[J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2010, 24(6):759-764.

[2] Ness-Jensen E, Lindam A, Lagergren J, et al. Changes in prevalence, incidence and spontaneous loss of gastro-oesophagealreflux symptoms: a prospective population-based cohort study, the HUNT study[J]. Gut, 2012, 61(10):1390-1397.

[3] Parasa S, Sharma P. Complications of gastro-oesophageal reflux disease[J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2013, 27(3):433-442.

[4] 周自強，胡大一，陳捷，等．中國心房顫動現(xiàn)狀的流行病學研究[J]．中華內(nèi)科雜志，2004，43(7):491-494.

[5] 姚光輝. 62例高齡病例心房顫動的臨床分析[J]. 江蘇實用心電學雜志，2012,21,(1):13-15.

[6] Kunz JS, Hemann B, Edwin Atwood J, et al. Is there a link between gastroesophageal reflux disease and atrial fibrillation?[J]. Clin Cardiol, 2009, 32(10):584-587.

[7] Huang CC, Chan WL, Luo JC, et al. Gastroesophageal reflux disease and atrial fibrillation: a nationwide population-based study[J]. PLoS One, 2012, 7(10):e47575.

[8] Bunch TJ, Packer DL, Jahangir A, et al. Long-term risk of atrial fibrillation with symptomatic gastroesophageal reflux disease and esophagitis[J]. Am J Cardiol, 2008, 102(9):1207-1211.

[9] Kubota S, Nakaji G, Shimazu H, et al. Further assessment of atrial fibrillation as a risk factor for gastroesophageal reflux disease: a multicenter questionnaire survey[J]. Intern Med, 2013,52(21):2401-2407.

[10] Shimazu H, Nakaji G, Fukata M, et al. Relationship between atrial fibrillation and gastroesophageal reflux disease: a multicenter questionnaire survey[J]. Cardiology, 2011, 119(4):217-23.

[11] Kusano M, Hosaka H, Kawada A, et al. Development and evaluation of a modified Frequency Scale for the Symptoms of Gastroesophageal Reflux Disease to distinguish functional dyspepsia from non-erosive reflux disease[J]. J Gastroenterol Hepatol,2012, 27(7):1187-1191.

[12] Weigl M, Gschwantler M, Gatterer E, et al. Reflux esophagitis in the pathogenesis of paroxysmal atrial fibrillation: results of a pilot study[J]. South Med J, 2003, 96(11):1128-1132.

[13] Reddy YM, Singh D, Nagarajan D, et al. Atrial fibrillation ablation in patients with gastroesophageal reflux disease or irritable bowel syndrome-the heart to gut connection[J]. J Interv Card Electrophysiol, 2013, 37(3): 259-265.

[14] Lioni L, Letsas KP, Efremidis M, et al. Gastroesophageal reflux disease is a predictor of atrial fibrillation recurrence following left atrial ablation[J]. Int J Cardiol, 2015,183:211-213.

[15] Tougas G, Spaziani R, Hollerbach S, et al. Cardiac autonomic function and oesophageal acid sensitivity in patients with non-cardiac chest pain[J]. Gut, 2001, 49(5):706-712.

[16] Ravelli F, Allessie M. Effects of atrial dilatation on refractory period and vulnerability to atrial fibrillation in the isolated Langendorff-perfused rabbit heart [J]. Circulation, 1997, 96(5): 1686-1695.

[17] 黃赟，潘閩. 心房顫動與炎癥關(guān)系的研究進展[J]. 江蘇實用心電學雜志, 2014, 23(3):204-207.

[18] Li J, Solus J, Chen Q, et al. Role of inflammation and oxidative stress in atrial fibrillation[J]. Heart Rhythm, 2010, 7(4):438-444.

[19] Gerson LB, Friday K, Triadafilopoulos G. Potential relationship between gastroesophageal reflux disease and atrial arrhythmias[J]. J Clin Gastroenterol, 2006, 40(9): 828-832.

[20] Yoshida N, Uchiyama K, Kuroda M, et al. Interleukin-8 expression in the esophageal mucosa of patients with gastroesophageal reflux disease[J]. Scand J Gastroenterol, 2004, 39(9):816-822.

[21] Rieder F, Cheng L, Harnett KM, et al. Gastroesophageal reflux disease-associated esophagitis induces endogenous cytokine production leading to motor abnormalities[J]. Gastroenterology, 2007,132(1):154-165.

[22] Liu T, Li G. Is atrial fibrillation an inflammatory disease? [J]. Med Hypotheses, 2005, 64(6): 1237-1238.

[23] Liu T, Li G, Li L, et al. Association between C-reactive protein and recurrence of atrial fibrillation after successful electrical cardioversion: a meta-analysis[J]. J Am Coll Cardiol, 2007, 49(15):1642-1648.

[24] Chauhan A, Mullins PA, Taylor G, et al. Cardioesophageal reflex: a mechanism for “l(fā)inked angina” in patients with angiographically proven coronary artery disease[J]. J Am Coll Cardiol,1996, 27(7):1621-1628.

(本文編輯：郭欣)

Relationship between gastroesophageal reflux disease and atrial fibrillation

Cui Li, Li Guang-ping, Liu Tong

(Tianjin Key Laboratory of Ionic-Molecular Function of Cardiovascular Disease; Department of Cardiology, the Second Hospital of Tianjin Medical University; Tianjin Institute of Cardiology, Tianjin 300211, China)

Atrial fibrillation(AF) is the most common sustained arrhythmia which contributes to the increasing mortality risk in clinical practice. Gastroesophageal reflux disease(GERD) is commonly seen in the department of Gastroenterology. It refers to discomfortable symptoms and(or) complications caused by the reflux of gastric contents into esophagus. It was reported that gastroesophageal reflux may give rise to AF. Inflammation, vagal stimulation and chronic atrial ischemia may be important potential mechanisms; inflammatory responses and autonomic nervous dysfunction take part in the onset and development of AF and GERD. Based on correlative domestic and foreign references, this paper reviews the relationship between AF and GERD, and its possible mechanisms.

atrial fibrillation; gastroesophageal reflux disease; relativity

國家自然科學基金資助項目(81270245, 81570298)

300211天津，天津市心血管病離子與分子機能重點實驗室，天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院心臟科，天津心臟病學研究所

崔麗，主治醫(yī)師，醫(yī)學博士，主要從事冠心病、心律失常的基礎(chǔ)與臨床工作。

劉彤,E-mail:liutongdoc@126.com

綜述

10.13308/j.issn.2095-9354.2016.04.018

2016-07-16)