Toll樣受體與腦缺血

張素君，高俁嚞，魏至瑤，來(lái)常賀，程俊雯，丁曉慧（.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院麻醉學(xué)專業(yè)202級(jí)3班，遼寧　沈陽(yáng)0034；2.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組織胚胎學(xué)教研室）

Toll樣受體與腦缺血

張素君1，高俁嚞1，魏至瑤1，來(lái)常賀1，程俊雯1，丁曉慧2*
（1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院麻醉學(xué)專業(yè)2012級(jí)3班，遼寧沈陽(yáng)110034；2.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組織胚胎學(xué)教研室）

腦血管病是危害人類健康和生命的主要疾病之一，且發(fā)病年齡年輕化。研究表明Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）在腦組織中有表達(dá)，并且對(duì)神經(jīng)元有影響，在腦缺血的發(fā)生發(fā)展和繼發(fā)性腦損傷中起重要作用?，F(xiàn)已明確TLR2、TLR3、TLR4、TLR7、TLR9在腦缺血的發(fā)生發(fā)展中產(chǎn)生影響，這對(duì)于認(rèn)識(shí)免疫炎癥和神經(jīng)再生之間的作用至關(guān)重要，為臨床治療打開(kāi)新思路。

Toll樣受體；腦缺血；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；臨床治療

doi：10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.04.026

［Abstract］Cerebrovascular disease is one of the main diseases that threaten human health and life，and the age of onset become younger and younger.Research shows that Toll-like receptors（TLRs）express in brain，have effects on neurons，play an important role in the occurrence and development of cerebral ischemia and secondary cerebral injury.It is clear that TLR2，TLR3，TLR4，TLR7 and TLR9 have influence on occurrence and development of cerebral ischemia.This is crucial for understanding the relationship between immune inflammation and nerve regeneration，and improving clinical treatment.

［Key words］Toll-like receptors；cerebral ischemia；signal transduction；clinical treatment

自1997年Medzhitov［1］首次發(fā)現(xiàn)位于人類細(xì)胞表面與果蠅同源的人類Toll樣蛋白開(kāi)始，人們對(duì)Toll樣受體（Toll?like receptors，TLRs）進(jìn)行了更加深入的研究，隨后在其他動(dòng)植物上也發(fā)現(xiàn)存在類似的受體。TLRs是一類分布于免疫細(xì)胞表面的模式識(shí)別受體，屬于Ⅰ型跨膜糖蛋白受體家族，由N端胞外配體識(shí)別結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞內(nèi)C端的信號(hào)結(jié)構(gòu)域3部分構(gòu)成。位于結(jié)構(gòu)域上非同義單核苷酸的多態(tài)性可能影響蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)及其表面電荷，這可能引起功能性后果，影響受體結(jié)合病原體的能力［2］，導(dǎo)致特異性配體識(shí)別血脂、脂蛋白、蛋白質(zhì)、多糖和核酸在內(nèi)大范圍的相關(guān)分子模式［3］。根據(jù)配體種類不同可將TLRs家族分為2類，第1類：TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、TLR10、TLR11、TLR12和TLR13，只在細(xì)胞表面識(shí)別微生物膜成分，可以檢測(cè)細(xì)菌、真菌和程度較輕的病毒成分；第2類：TLR3、TLR7、TLR8和TLR9，定位于細(xì)胞內(nèi)的囊泡如內(nèi)涵體或溶酶體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，主要識(shí)別微生物核酸的種類，也可以識(shí)別單鏈RNA、非甲基化CpG DNA［3-5］，在啟動(dòng)先天免疫和炎癥反應(yīng)的誘導(dǎo)中發(fā)揮核心作用［1］。至今，在哺乳動(dòng)物中，發(fā)現(xiàn)TLRs家族中至少包括13個(gè)成員，在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)11個(gè)，小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)13個(gè)，其中TLR1～TLR9為2個(gè)物種所共有。

腦血管病作為一類高患病率、高致殘率和高死亡率的疾病，嚴(yán)重威脅人們的生命健康，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)TLRs在腦組織中有表達(dá)并且對(duì)腦缺血的發(fā)生發(fā)展有重要影響?，F(xiàn)已證實(shí)TLR2、TLR3、TLR4、TLR7、TLR9參與腦缺血的發(fā)生發(fā)展。有研究報(bào)道，在TLRs相關(guān)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和配體上進(jìn)行調(diào)控可減輕腦缺血再灌注損傷，起到保護(hù)作用，這一研究為臨床治療提供了新的途徑和方法。本文對(duì)TLRs與腦缺血發(fā)生發(fā)展的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1　TLRs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

TLRs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在不同的物種進(jìn)化上高度保守，從低等脊椎動(dòng)物到哺乳動(dòng)物，在感染性刺激如外源病原體的免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用［6］。TLRs可以形成同源或異源二聚體，與含有TIR結(jié)構(gòu)域的銜接蛋白在炎性反應(yīng)的TLRs信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用。但因TLRs的種類很多，每種TLRs與不同的接頭蛋白結(jié)合會(huì)產(chǎn)生出不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其中具體機(jī)制尚不明確?，F(xiàn)已明確的接頭蛋白有6個(gè)，分別是髓樣分化因子88 （myeloiddifferentiation factor 88，MyD88），含有TIR結(jié)構(gòu)域的接頭誘導(dǎo)干擾素β（TIR domaincontainingadapter-inducingIFN-β，TRIFor TICAM-1），MyD88配體，TRIF相關(guān)分子［7］，磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinases，PI3K）的B細(xì)胞配體［8］和SARM，MyD88是TLRs信號(hào)通路中公認(rèn)的重要接頭蛋白。根據(jù)TLRs的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中是否有MyD88的參與分為2種：MyD88依賴性信號(hào)通路和MyD88非依賴性信號(hào)通路。TLR4是唯一可以介導(dǎo)MyD88依賴性和MyD88非依賴性信號(hào)通路的TLRs。這2種途徑的激活順序：首先MyD88依賴性信號(hào)通路，然后MyD88非依賴性通路［9］。

1.1MyD88依賴性信號(hào)通路MyD88依賴性信號(hào)通路主要介導(dǎo)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，TLR1、TLR2、TLR4～TLR10由此通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。MyD88 有N端死亡結(jié)構(gòu)域和C端TIR結(jié)構(gòu)域，在MyD88依賴的信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中，分為3條路徑，通路1：TLRs的胞內(nèi)TIR結(jié)構(gòu)域與MyD88的TIR結(jié)構(gòu)域結(jié)合，向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。N端的死亡結(jié)構(gòu)域與含TIR結(jié)構(gòu)域的銜接蛋白（TIR domaincontaining adaptor protein，TIRAP）結(jié)合后與人白細(xì)胞介素-1（IL?1）受體相關(guān)激酶相互作用，募集白介素1受體相關(guān)激酶（IL-1 R associated kinase，IRAK）和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6 （tumor necrosis factor receptor?associated factor 6，TRAF6），激活絲裂原活化蛋白激酶、IKKα、IKKβ，最終活化下游腫瘤壞死因子κB（NF?κB）、AP-1、環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP?response element binding protein，CREB）［10-11］。啟動(dòng)TNF-α、IL-1、IL-6和IL-12等細(xì)胞因子、黏附分子以及促炎癥免疫基因的活化，激活適應(yīng)性免疫表達(dá)。TLRs→MyD88→TI-RAP→IRAK→TRAF6→MAPK、IKKα、IKKβ→IκB→NF?κB→啟動(dòng)相應(yīng)免疫基因活化和表達(dá)。通路2：MyD88的N端死亡結(jié)構(gòu)域（death domain，DD）結(jié)合TRAF3后代替了TRAF6的功能（僅在內(nèi)涵體膜受體上招募TRAF3），TRAF3是TLR的負(fù)調(diào)節(jié)因子，此通路不誘導(dǎo)NF-κB，可激活干擾素調(diào)節(jié)因子。通路3：MyD88 DD與FADD（Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白），導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。在MyD88依賴性信號(hào)通路中，TLR7、TLR8和TLR9能夠激活NF-κB和IRF7，調(diào)節(jié)Ⅰ型干擾素和炎性細(xì)胞因子。

1.2MyD88非依賴性信號(hào)通路在MyD88缺失的情況下，由一種含有Toll/IL-1（Toll/IL-1 receptor superfamily，TIR）受體結(jié)構(gòu)域的銜接蛋白介導(dǎo)MyD88非依賴性信號(hào)通路，此通路又稱TRIF依賴途徑，是間皮細(xì)胞先天免疫反應(yīng)活化抗微生物感染的最佳需要［12］。可以誘導(dǎo)β-干擾素（interferonβ，IFN-β）、調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟以及其他免疫調(diào)節(jié)分子如MHC、CD80等的表達(dá)，TLR3和TLR4參與此通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。TLR3識(shí)別雙鏈病毒RNA和多聚胞苷酸，介導(dǎo)NF?κB的活化和Ⅰ型干擾素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［13］，病毒產(chǎn)生的dsRNA激活TLR3后結(jié)合TRIF激活TANK結(jié)合激酶1（TANK binding kinase 1，TBK1），TBK1作用于IRF-3，使其羧基末端的絲氨酸殘基磷酸化，細(xì)胞質(zhì)中的IRF-3轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，誘導(dǎo)IFN-β的轉(zhuǎn)錄和激活。在此通路中，TLR4誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟不依賴IRF3和Ⅰ型干擾素。與此相反，TLR3誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞成熟，完全依賴于Ⅰ型干擾素的反饋。Ⅰ型干擾素誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞成熟和適應(yīng)性免疫的后續(xù)效應(yīng)這一觀點(diǎn)已被提出［14］。ANXA2直接在內(nèi)涵體通過(guò)TLR4在此通路產(chǎn)生炎癥反應(yīng)進(jìn)行負(fù)調(diào)控［15］。下游TLRs信號(hào)配體MyD88和TRIF介導(dǎo)特定的細(xì)胞因子和趨化因子［16］。細(xì)菌能抑制MyD88、TRIF信號(hào)通路，假結(jié)核耶爾森氏菌通過(guò)Ⅲ型分泌系統(tǒng)YopJ信號(hào)抑制TRIF通路，抑制發(fā)生在樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的感染，能夠防止Ⅰ型干擾素和促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)［17］。

2　TLRs與腦缺血發(fā)生發(fā)展的關(guān)系

近年來(lái)，研究表明TLRs在腦組織中有表達(dá)，且主要集中在小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元。TLRs通路是局灶性腦缺血后激活的炎癥通路，在局灶性腦缺血內(nèi)源性組織損傷引起的先天性免疫反應(yīng)中起著舉足輕重的作用［18］，介導(dǎo)腦缺血的發(fā)病機(jī)制。急性腦缺血再灌注激活NF-κB信號(hào)通路，但不激活I(lǐng)RF-3信號(hào)，TRIF缺乏既不抑制NF-κB腦缺血誘導(dǎo)的激活，也不能減輕腦缺血再灌注損傷，下游MyD88和TRIF的TLRs信號(hào)中斷不能防止腦缺血的發(fā)生。MMP-9、E-選擇素、細(xì)胞間黏附分子1 （ICAM-1）和血管細(xì)胞黏附分子（VCAM-1）等異常的早期基因在小鼠體內(nèi)的表達(dá)與MyD88和TRIF的中斷均與多個(gè)下游基因的異常表達(dá)有關(guān)，這在介導(dǎo)免疫反應(yīng)的局灶性腦缺血中很重要。近年來(lái)，在急性腦缺血又發(fā)現(xiàn)sICAM-1、sVCAM-1在下游TLRs信號(hào)早期基因的表達(dá)［19］。

2.1TLR2與腦缺血TLR2主要在內(nèi)皮神經(jīng)細(xì)胞元和星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，介導(dǎo)腦缺血炎癥反應(yīng)。大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)TLR2參與擴(kuò)展腦梗死面積，加重缺血性腦損傷。但有研究表明TLR2可能對(duì)局灶性腦缺血損傷起到保護(hù)作用，局灶性腦缺血損傷在敲除TLR2基因的小鼠中減少，抑制TLR2和TLR4及其下游信號(hào)通路的表達(dá)，可以對(duì)腦缺血再灌注引起的腦損傷產(chǎn)生保護(hù)效果。也有研究發(fā)現(xiàn)TLR2的缺失在局灶性腦缺血再灌注損傷中不能保護(hù)大腦。

2.2TLR3與腦缺血在大腦中，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞主要表達(dá)TLR3，之前認(rèn)為激活TLR3的激動(dòng)劑聚肌胞苷酸能抑制腦缺血神經(jīng)元，但潛在的機(jī)制仍未知；后有研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)聚肌胞苷酸恢復(fù)TLR3表達(dá)和活化可以減少腦梗死的發(fā)生，可能促進(jìn)腦缺血后神經(jīng)元的存活，對(duì)腦缺血再灌注損傷具有治療作用［20］，但是否調(diào)節(jié)反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生和膠質(zhì)瘢痕的形成仍是不明確的。

2.3TLR4與腦缺血TLR4和下游核因子信號(hào)通路介導(dǎo)腦缺血炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)腦缺血、擴(kuò)展腦梗死面積，促進(jìn)腦缺血再灌注損傷。TLR4缺陷可以減少腦梗死面積和腦缺血再灌注誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡。據(jù)報(bào)道，TLR4功能喪失、高遷移率族蛋白1 （high mobility group box-1 protein，HMGB1）刪除可引起腦組織損害，提示TLR4在缺血再灌注中起核心作用。TLR4在腦卒中后促進(jìn)神經(jīng)母細(xì)胞遷移誘發(fā)的神經(jīng)再生中起到重要作用，增加了新皮質(zhì)神經(jīng)元的數(shù)量［21］。TLR4拮抗劑TAK-242，可以防止小鼠急性腦缺血再灌注損傷的發(fā)生［22］。TLR4-NOX4信號(hào)介導(dǎo)的活性氧的產(chǎn)生可能有助于缺血再灌注誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷，抑制TLR4-NOX4信號(hào)可能是一種治療腦缺血的新途徑［23］。

2.4TLR7與腦缺血最新研究發(fā)現(xiàn)，活化的初級(jí)NF-κB和Akt通路漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞對(duì)于TLR7的刺激直接產(chǎn)生下游細(xì)胞反應(yīng)［24］。TLR7激動(dòng)劑可能是一個(gè)潛在的佐劑，增強(qiáng)抗血管生成的治療效果。目前針對(duì)TLR7研究較多的是配體腦缺血耐受（預(yù)處理）［25］。

2.5TLR9與腦缺血腦缺血再灌注后小膠質(zhì)細(xì)胞是主要表達(dá)TLR9的腦細(xì)胞，TLR9的表達(dá)在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)發(fā)生動(dòng)態(tài)變化［26］。短時(shí)間缺血導(dǎo)致腦缺血耐受（預(yù)處理），被認(rèn)為是一種腦組織和免疫系統(tǒng)重新編程的結(jié)果，TLR9配體CpG ODN通過(guò)激活PI3K/Akt信號(hào)誘導(dǎo)，減少腦缺血再灌注損傷，可以作為一種有效的預(yù)處理刺激，對(duì)缺血性腦損傷提供保護(hù)作用［4］。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)TLR2、TLR4、TLR7、TLR9配體的預(yù)處理，可以增加腦組織對(duì)再次缺血的耐受，顯著減小腦梗死面積，減輕神經(jīng)功能缺損。

2.6影響TLRs在腦組織表達(dá)的因素黃芩苷、木犀草素和胡黃連苷Ⅱ已被證實(shí)可以抑制TLR2和TLR4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。除此之外，姜黃素可以減少炎癥，對(duì)缺血性腦損傷具有保護(hù)作用，對(duì)腦缺血的神經(jīng)保護(hù)、抗炎作用可能與抑制TLR2/4-NF-κB信號(hào)通路相關(guān)［27］。羥基紅花黃色素可以抑制TLR4的誘導(dǎo)途徑，在大腦中動(dòng)脈閉塞小鼠中能顯著下調(diào)TLR4的表達(dá)，減少小鼠腦缺血再灌注損傷，從而起到保護(hù)作用［28］。川芎嗪可能通過(guò)抑制TLR4和Prx6信號(hào)，在腦缺血后的炎癥反應(yīng)和隨后的免疫過(guò)程中提供一個(gè)早期的和直接的神經(jīng)保護(hù)作用［29］。越來(lái)越多的證據(jù)支持升高NF-κB可減少缺血引起的神經(jīng)損傷這一假設(shè)，提示抑制NF-κB可能是缺血性卒中的治療目標(biāo)。除此之外，有研究表明在大鼠腦缺血后，運(yùn)動(dòng)療法可下調(diào)TLR4、TLR2表達(dá)MyD88和NF-κB［30］。

3　展望

近年來(lái)TLRs已被廣泛的研究，然而，TLRs的配體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及其在腦缺血中的作用機(jī)制仍不完全清楚。TLRs在腦組織中的表達(dá)和修復(fù)作用具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值和廣闊的應(yīng)用前景。現(xiàn)已明確TLR2、TLR3、TLR4、TLR7、TLR9對(duì)腦缺血組織有影響，但具體機(jī)制及其對(duì)腦缺血的影響程度卻知之甚少。如果能進(jìn)一步研究其在腦缺血組織中與干細(xì)胞相關(guān)作用、血管再生、腦組織修復(fù)等問(wèn)題，相信可以完善干細(xì)胞療法對(duì)缺血腦組織修復(fù)的臨床應(yīng)用，這對(duì)臨床醫(yī)療事業(yè)將產(chǎn)生巨大貢獻(xiàn)。

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（文敏編輯）

Research Progress of Toll-like Receptors and Cerebral Ischemia

ZHANG Sujun1，GAO Yuzhe1，WEI Zhiyao1，LAI Changhe1，CHENG Junwen1，DING Xiaohui2*
（1.Class 3 Grade 2012，Shenyang Medical College，Shenyang 110034，China；2.Department of Histology and Embryology，Shenyang Medical College）

R743

A

1008-2344（2016）04-0305-04

沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院大學(xué)生科研課題（No.201510164006）；遼寧省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練項(xiàng)目；國(guó)家級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練項(xiàng)目；遼寧省教育廳課題（No.L2014406）

丁曉慧（1971—），女（漢），教授，研究方向：心腦血管缺血性疾病.E-mail：1285448068@qq.com

2016-03-03