三陰乳腺癌與雌激素受體β表達(dá)的研究進(jìn)展

于洋，周偉強(qiáng)

(1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2012級(jí)12班，遼寧沈陽(yáng)110034；2.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院遼寧省環(huán)境污染與微生態(tài)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)

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三陰乳腺癌與雌激素受體β表達(dá)的研究進(jìn)展

于洋1，周偉強(qiáng)2*

(1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2012級(jí)12班，遼寧沈陽(yáng)110034；2.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院遼寧省環(huán)境污染與微生態(tài)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)

[摘要]三陰乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)作為一種特殊的乳腺癌類型，約占所有乳腺癌的10%～19%，具有侵襲程度高，發(fā)病年齡早，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)后差等特點(diǎn)。作為雌激素相關(guān)性的疾病，乳腺癌的發(fā)生與雌激素受體(estrogen receptor，ER)關(guān)系密不可分。這種關(guān)聯(lián)體現(xiàn)在雌激素通過(guò)作用其受體，抑制下游抑癌基因的表達(dá)，激活原癌基因的功能，最終促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。作為ER之一的ER-β在TNBC中的陽(yáng)性表達(dá)率明顯低于非TNBC，即使在TNBC中，ER-β陽(yáng)性表達(dá)患者的生存率也高于ER-β陰性表達(dá)患者，因此ER-β在TNBC中的表達(dá)特點(diǎn)及預(yù)后中所起的作用逐漸成為T(mén)NBC研究中的熱點(diǎn)內(nèi)容。

[關(guān)鍵詞]三陰乳腺癌；雌激素受體β；臨床病理特征

三陰乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)具有高侵襲、高轉(zhuǎn)移、高復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，并且目前臨床治療手段相對(duì)狹窄，藥物作用靶點(diǎn)研究不夠透徹，無(wú)法從內(nèi)分泌靶向治療中獲取重要受體因子的信息傳導(dǎo)通路，因此成為醫(yī)學(xué)界研究的難點(diǎn)。與此同時(shí)，雌激素受體β(estrogen receptor β，ER-β)的研究也在醫(yī)學(xué)界備受關(guān)注。TNBC中ER-β陽(yáng)性表達(dá)率較非TNBC顯著降低，并且在TNBC中ER-β陽(yáng)性表達(dá)患者的累積生存率和無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高于ER-β陰性患者，ER-β缺失導(dǎo)致TNBC的不良預(yù)后。此外ER-β在以他莫昔芬為主的乳腺癌內(nèi)分泌治療效果中發(fā)揮重要作用，本文就ER-β在TNBC中的表達(dá)特點(diǎn)及在預(yù)后中的作用做一綜述。

1TNBC

1.1定義目前根據(jù)基因標(biāo)記的差異將乳腺癌分為不同的分子亞型，包括basal型、luminal型和Her-2/neu陽(yáng)性型等。TNBC指雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)及人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)均無(wú)表達(dá)的乳腺癌。

1.2臨床病理特征TNBC多發(fā)生于較年輕婦女，與非TNBC患者相比，患者發(fā)病時(shí)年齡較小，Lund等[1]進(jìn)行的1 842例大樣本研究顯示，TNBC好發(fā)于年齡<50歲的女性，侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差，較早發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，易發(fā)生脊髓、腦膜、腦、肝臟及肺臟的轉(zhuǎn)移，且淋巴結(jié)陽(yáng)性率較高。在TNBC中，病理學(xué)類型以浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌為主，其次為黏液腺癌、差分化腺癌及非典型髓樣癌。組織學(xué)分級(jí)以Ⅲ級(jí)為主且呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。此外具有增殖細(xì)胞相關(guān)的核抗原、basal細(xì)胞角蛋白(CK5、6、17)，表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)高度表達(dá)，抑癌基因p53易突變，組織中心壞死，向間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，細(xì)胞凋亡頻繁的生物行為特征。Lara-Medina等[2]研究發(fā)現(xiàn)西班牙女性發(fā)病年齡早、未絕經(jīng)是導(dǎo)致TNBC預(yù)后差的獨(dú)立因素，林堅(jiān)等[3]研究發(fā)現(xiàn)女性絕經(jīng)前患TNBC的比例明顯高于其他乳腺癌，但絕經(jīng)狀況與乳腺癌預(yù)后無(wú)關(guān)。

2ER-β

2.1結(jié)構(gòu)ER-β是類固醇激素受體基因超家族成員之一，其編碼基因位于第14號(hào)染色體的q臂，編碼的530個(gè)氨基酸被分為6個(gè)區(qū)(A-F)。A/B區(qū)為N-端的轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)，參與調(diào)節(jié)配體與ER結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)雌激素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄；C區(qū)為受體與DNA特異性結(jié)合及二聚化的結(jié)合區(qū)域；D區(qū)為熱休克蛋白(heat shock proteins，HSP)結(jié)合區(qū)域，使ER處于非活性狀態(tài)；具有ER最大功能的E/F區(qū)包括激素結(jié)合區(qū)、受體聚化區(qū)、HSP結(jié)合區(qū)、轉(zhuǎn)錄共激活與抑制區(qū)、配體依賴的核定位信號(hào)區(qū)和轉(zhuǎn)錄激活A(yù)F-2區(qū)。作為轉(zhuǎn)錄激活必須成分的H12為AF-2的核心成分，當(dāng)配體與ER-β結(jié)合時(shí)，H12發(fā)生明顯的構(gòu)象變化，從而使AF-2活化。作為ER-β亞型之一的ER-β2就因?yàn)槿狈F-2核心序列H12而對(duì)雌二醇以及其它配體無(wú)親和力。

2.2在人體中的分布ER-β在大鼠前列腺和卵巢中被克隆出后，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)ER-β在哺乳動(dòng)物的心血管系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)等器官組織中均表現(xiàn)出不同的表達(dá)程度，即使在生殖器官組織中也呈現(xiàn)不均勻分布。并且作為人類乳腺組織的優(yōu)勢(shì)ER，表達(dá)位點(diǎn)主要位于乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞，其次為間質(zhì)細(xì)胞。

2.3信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制近年來(lái)醫(yī)學(xué)界熱烈研究的ER-β隸屬于類固醇激素結(jié)合的核受體超家族調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)。ER-β的中心功能域包括DNA結(jié)合域和配體結(jié)合域均可與相應(yīng)DNA反應(yīng)元件結(jié)合對(duì)內(nèi)源性合成的ER產(chǎn)生類似的反應(yīng)。

ER-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路控制細(xì)胞增殖、凋亡、浸潤(rùn)和血管生成等一系列細(xì)胞功能。另外它還能調(diào)節(jié)包括pS2、c-MYC、BTG2等許多基因的表達(dá)。另外ER-β也能夠結(jié)合在AP-1(activator protein-1)、SP-1(specificity protein-1)等一些轉(zhuǎn)錄因子特定的DNA結(jié)合位點(diǎn)上而發(fā)揮共調(diào)節(jié)因子功能[4]。ER-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括EGFR、HER2和胰島素樣生長(zhǎng)因子受體(insulin-like growth factors，IGF1-R)能夠被膜上酪氨酸受體激酶調(diào)節(jié)。ER及ER的共激活子、共抑制子被膜受體激酶磷酸化從而改變了生物學(xué)活性。與此同時(shí)ER-β通過(guò)下調(diào)EGFR和HER2的表達(dá)進(jìn)而抑制IGF1-R的表達(dá)。因此，這些酪氨酸激酶受體不僅激活ER-β的轉(zhuǎn)錄活性，并且通過(guò)下調(diào)ER-β的表達(dá)來(lái)抑制雌激素依賴的功能，這可能與相應(yīng)的內(nèi)分泌治療中激素療法耐受有關(guān)[4-5]。

3TNBC與ER-β

3.1ER-β在TNBC中的表達(dá)及意義有研究結(jié)果表明在人體乳腺組織中以ER-β的表達(dá)為主，ER-α表達(dá)率為57.0%，ER-β為91.0%，ER-β在乳腺組織中的表達(dá)率并不是固定的，隨著腫瘤的發(fā)生發(fā)展其表達(dá)情況也發(fā)生著改變[6-7]。在正常人乳腺組織中，ER-β陽(yáng)性細(xì)胞達(dá)85.0%～94.3%，ER-β與ER-α陽(yáng)性細(xì)胞比值增高，而增殖性病變則下降，浸潤(rùn)性乳腺癌可降至60%。ER-β在乳腺癌中不表達(dá)或表達(dá)量很低，Skliris等[8]研究證實(shí)乳腺癌組織分化程度越高，ER-β蛋白陽(yáng)性率越高，ER-β的表達(dá)量在乳腺正常上皮、導(dǎo)管內(nèi)原位癌、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌是依次減少的，這大概就是TNBC中以浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌為主，ER-β陽(yáng)性表達(dá)率極低，且極易發(fā)生轉(zhuǎn)移和侵襲的原因。

3.2ER-β表達(dá)與TNBC預(yù)后的關(guān)系在乳腺癌組織中，ER-β陽(yáng)性表達(dá)的同時(shí)增殖細(xì)胞相關(guān)的核抗原ki-67和細(xì)胞分裂S期的特征性細(xì)胞周期蛋白(cyclinA)也有較高的表達(dá)，ki-67和cyclinA作為腫瘤標(biāo)志物均提示具有較高腫瘤組織分級(jí)及其具有較強(qiáng)的增殖能力。PR陽(yáng)性目前被認(rèn)為是提示乳腺癌預(yù)后良好的標(biāo)志物，而ER-β陽(yáng)性表達(dá)的乳腺癌組織中常測(cè)得PR表達(dá)為陰性，并且ER-β陽(yáng)性表達(dá)的乳腺癌患者比單純ER-α陽(yáng)性表達(dá)的患者預(yù)后差，這些提示ER-β可能是一個(gè)預(yù)后較差的標(biāo)志物。而有些研究表明ER-β表達(dá)增加能降低腫瘤細(xì)胞的增殖，ER-β具有抗惡性腫瘤細(xì)胞增殖的作用，認(rèn)為ER-β是乳腺癌患者預(yù)后良好的一個(gè)標(biāo)志物[9]。該研究還發(fā)現(xiàn)對(duì)他莫昔芬耐藥的乳腺癌患者，其癌組織中的ER-β mRNA水平呈上調(diào)狀態(tài)。隨著研究的深入，也有其他學(xué)者發(fā)現(xiàn)ER-β在以他莫昔芬為主的內(nèi)分泌治療效果中發(fā)揮重要的作用。李忠山[10]報(bào)道ER-β表達(dá)上調(diào)可增強(qiáng)他莫昔芬對(duì)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7的生長(zhǎng)抑制。也有報(bào)道指出ER-β在乳腺癌患者內(nèi)分泌治療上有較好的療效，并可獲得較長(zhǎng)的無(wú)病生存期和總生存期[11]。Nakopoulou等[7]研究結(jié)果顯示，在乳腺癌病例組中ER-β的表達(dá)是獨(dú)立的，并且ER-β的表達(dá)跟預(yù)后有關(guān)，是提示預(yù)后良好的指標(biāo)。

4問(wèn)題與展望

乳腺癌作為女性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重影響女性健康問(wèn)題及生活質(zhì)量，并且在近年來(lái)乳腺癌的發(fā)病率趨向年輕化，死亡率也逐年上升。因此乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療具有重要意義。特別是乳腺癌特殊亞型的TNBC異質(zhì)性以及高復(fù)發(fā)、高轉(zhuǎn)移的臨床病理特征越發(fā)值得人們關(guān)注和研究，作為ER之一的ER-β在TNBC中的陽(yáng)性表達(dá)率明顯低于非TNBC，即使在TNBC中，ER-β陽(yáng)性表達(dá)患者的生存率和無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率也高于ER-β陰性表達(dá)患者，提示ER-β在TNBC中扮演著重要的角色，并成為重要的TNBC預(yù)后判斷指標(biāo)和治療靶點(diǎn)。但是ER-β參與并影響TNBC的預(yù)后機(jī)制仍不清楚，仍需進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

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(文敏編輯)

Research Progress in Triple-negative Breast Cancer and the Expression of Estrogen Receptor β

YU Yang1,ZHOU Weiqiang2*

(1.Class 12 Grade 2012,Shenyang Medical College,Shenyang 110034,China;2.Department of Pathogen Biology,Shenyang Medical College)

[Abstract]As a special type of breast cancer,triple-negative breast cancer (TNBC)accounts for about 10%-19% of all breast cancer patients,with a high degree of invasion,early occurrence,easy recurrence and poor prognosis.As an estrogen-related disease,the occurrence of breast cancer is very closely related with expression level of estrogen receptor (ER).This relationship is reflected in the role of ER through inhibiting the expression of downstream tumor suppressor genes,activating the expression of oncogene,ultimately promotion tumor occurrence and development.As one of the ER,the expression level of ER-β in TNBC was significantly lower than that in non- TNBC.Even in TNBC,the survival rate of patients with ER-β positive was also higher than the patients with ER-β negative.Thus the expression and prognostic role of ER-β is becoming a research focuses in TNBC.

[Key words]triple-negative breast cancer;estrogen receptor β;the clinical and pathological characteristics

[收稿日期]2015-10-28

doi:10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.02.018

[中圖分類號(hào)]R737.9

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1008-2344(2016)02-0109-03

[通訊作者]周偉強(qiáng)(1970—)，男(漢)，教授.研究方向：腫瘤發(fā)生與調(diào)控．E-mail:zhouwq@hotmail.com

[基金項(xiàng)目]國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.81172509)