正確把握精神衛(wèi)生臨床試驗設(shè)計三要素的要領(lǐng)(II)
——影響因素

胡　完，胡良平

(軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)咨詢中心，北京　100850 通信作者：胡良平，E-mail: lphu812@sina.com)

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正確把握精神衛(wèi)生臨床試驗設(shè)計三要素的要領(lǐng)(II)
——影響因素

胡完，胡良平

(軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)咨詢中心，北京100850 通信作者：胡良平，E-mail: lphu812@sina.com)

明確闡釋在進行精神衛(wèi)生臨床試驗設(shè)計時，應(yīng)正確把握“影響因素”的意義和要領(lǐng)。從基本常識出發(fā)，并基于精神衛(wèi)生科研的特點，尋找和發(fā)現(xiàn)在此研究領(lǐng)域中，怎樣做才能被稱為正確把握了“影響因素”。通過結(jié)合本專業(yè)的特點和實例，獲得如下的結(jié)果，即在進行精神衛(wèi)生臨床試驗設(shè)計時，必須把握好以下五個方面：①影響因素的分類；②確定因素及其水平的原則；③如何對試驗因素進行標(biāo)準(zhǔn)化；④如何找準(zhǔn)找全重要的非試驗因素；⑤如何有效控制重要非試驗因素。在如何確定影響因素的問題上，正確把握好前述提及的五個方面，就是抓住了問題的本質(zhì)，是提高臨床試驗研究質(zhì)量的一個重要環(huán)節(jié)。

精神衛(wèi)生；臨床試驗設(shè)計；影響因素；重要非試驗因素；標(biāo)準(zhǔn)化

1　概　　述

1.1基本概念

人們經(jīng)常說“吸煙是患肺癌的危險因素”，“飲酒是患肝癌的危險因素”，“鹽攝入量過多是患腎臟疾病的危險因素”，“糖攝入量過多是患糖尿病的危險因素”，“有精神疾病家族史是患精神疾病的危險因素”等等。這些說法看起來似乎都“千真萬確”，其實，在基本概念上就是錯誤的。錯誤的根源在于人們將“因素”與“原因”混為一談。

若A事物的出現(xiàn)會引起B(yǎng)事物的發(fā)生，可以說A事物的出現(xiàn)是導(dǎo)致B事物發(fā)生的“原因”，而B事物的發(fā)生則是A事物出現(xiàn)所產(chǎn)生的“結(jié)果”；若人們關(guān)心的是“A事物是否出現(xiàn)”與“B事物是否發(fā)生”之間的關(guān)系時，就要分別考察在“A事物出現(xiàn)”與“A事物不出現(xiàn)”兩種對立的前提下，“B事物發(fā)生”的概率分別是多少。此時，正確的表述是：“A事物是否出現(xiàn)”是一個“影響因素”，它有兩個水平，一個是“A事物出現(xiàn)”、另一個是“A事物不出現(xiàn)”；而“B事物是否發(fā)生”則是一個二值的結(jié)果變量，它有兩個不同的取值，分別為“B事物發(fā)生”與“B事物不發(fā)生”。也就是說，“原因”與“結(jié)果”可以是“一對一”的，而“因素”與“結(jié)果”應(yīng)當(dāng)是“多對多”的。在統(tǒng)計學(xué)上，“因素”的多個“表現(xiàn)”被稱為“水平”，而“結(jié)果”的多個“表現(xiàn)”被稱為“取值”。

由此可知，之所以說前面提及的人們常說的那五句話是錯誤的，就是因為它們陳述的是“一對一”的因果關(guān)系，屬于“原因”與“結(jié)果”之間的關(guān)系，而不是“因素”與“結(jié)果”之間的關(guān)系。以其中的最后一句為例，給出兩種正確的表述如下：第一種，“有精神疾病家族史是導(dǎo)致患精神疾病的重要原因之一”；第二種，“‘有無精神疾病家族史’是‘是否患精神疾病’的重要影響因素之一”?？傊?，在統(tǒng)計學(xué)上可以被稱為“因素”的事物至少有兩個水平，而被稱為“原因”的事物可以只有一個。

1.2與“因素”有關(guān)的名詞概念1.2.1影響因素

在各種試驗研究中，所有可能影響治療效果或安全性的因素被統(tǒng)稱為影響因素，常簡稱為“因素”或“因子”，它包括試驗因素和非試驗因素。影響因素通?？煞譃橐韵氯箢悾旱谝活?，因素的水平為性質(zhì)對立的兩種，即“有”與“無”，例如，是否用A藥(“不用”與“使用”是其兩個水平)；第二類，因素的水平為“數(shù)量型”或“有序型”，例如，溫度的水平分為“20℃、40℃、60℃”，風(fēng)速的水平分為“小、中、大”；第三類，因素的水平為“并列型”，性別的水平分為“男性、女性”，職業(yè)的水平分為“工人、農(nóng)民、商人、公務(wù)員、軍人”，藥物種類分為“A藥、B藥、C藥”。

1.2.2試驗因素

試驗因素是研究者希望通過試驗考察其對試驗結(jié)果是否有影響的性質(zhì)對立(前面提及的第一類因素)或性質(zhì)相同(前面提及的第二類或第三類因素)的不同試驗條件的總稱，包括物理的(如針刺、射線、理療等)、化學(xué)的(如藥物、毒物等)、生物的(如細菌、病毒等)以及社會的因素等；受試對象自身具有的、可影響其發(fā)展過程的某些因素(如性別、年齡等)也可作為試驗因素。同一種因素還可能有不同水平，如藥物的濃度高低、時間的長短、溫度的高低等。

不同因素或同一因素的水平不同，就造成試驗條件的多樣性，包括：①單因素單水平(本質(zhì)上應(yīng)屬于單因素兩水平)，這是科研中較常見的一種試驗設(shè)計類型，如某降壓藥對原發(fā)性高血壓患者降壓作用的觀察，比較時常以“正常血壓”為基準(zhǔn)(它是此項試驗研究中降壓藥種類這個因素的理論水平)，就屬于這類試驗；②單因素多水平，比較某藥物不同劑量對某種疾病的療效觀察，便屬于這類試驗，特別是珍貴藥物、毒性較大的藥物或最佳新藥劑量的選擇，往往需要采用這類試驗；③多因素多水平，例如探索聯(lián)合用藥方案、研究中藥復(fù)方等，生物體的復(fù)雜性決定了多因素多水平研究成為最常用的試驗研究類型。

在精神衛(wèi)生科研中，研究者關(guān)心的試驗因素通常有如下幾類：第一類，兩種治療某種精神疾病的藥物，即試驗因素為“藥物種類”[1-4]；第二類，在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上是否使用非藥物手段治療，即試驗因素為“是否用非藥物手段”[5-8]；第三類，來源于社會、家庭和心理的因素，即試驗因素為多個社會或心理因素[9-12]。

1.2.3非試驗因素

所有與試驗因素同時存在、能使受試對象產(chǎn)生效應(yīng)的其他因素被稱為非試驗因素。最常見的非試驗因素有如下幾類：①受試對象自身具有的、可影響疾病發(fā)生和發(fā)展過程的某些屬性(如性別、年齡、血型等)或狀態(tài)(如病型、病情、患病時間、生理或心理所處的階段、有無某些疾病的家族史等)；②試驗者的技術(shù)水平和情緒等是否穩(wěn)定；③藥物或試劑的質(zhì)量和性能是否穩(wěn)定；④試驗時的環(huán)境和條件是否穩(wěn)定等。

非試驗因素雖然不是試驗因素，但由于其中有些會嚴重影響試驗結(jié)果，一旦處置不當(dāng)，它們就變成了混雜因素而產(chǎn)生混雜效應(yīng)，導(dǎo)致結(jié)論出錯。在進行試驗設(shè)計時，應(yīng)明確哪些是非試驗因素，應(yīng)有意識地控制和消除其干擾。

1.2.4重要的非試驗因素

因考察的效應(yīng)指標(biāo)不同，有些非試驗因素對試驗結(jié)果的影響是不容忽視的，必須在試驗設(shè)計階段或在統(tǒng)計分析階段加以控制，這樣的非試驗因素被稱為重要的非試驗因素，常簡稱為區(qū)組因素。

在眾多的非試驗因素中，應(yīng)結(jié)合具體問題，選定其中對觀測結(jié)果具有最大影響的一個或若干個，將其定為“重要的非試驗因素”。在試驗設(shè)計時，設(shè)法對它們加以控制，這就是所謂“含區(qū)組因素”的試驗設(shè)計類型，如配對設(shè)計、隨機區(qū)組設(shè)計、平衡不完全隨機區(qū)組設(shè)計、含區(qū)組因素的析因設(shè)計等；更多的時候是將受試對象按重要非試驗因素進行分層，然后，再將每層中的受試對象完全隨機地均分入對比組(通常為試驗組與對照組)中去，此為“分層隨機化”；若重要的非試驗因素是定量的，則應(yīng)從試驗開始就記錄每個受試對象的定量影響因素的數(shù)值。在統(tǒng)計學(xué)上，常將“重要的定量非試驗因素”改稱為“協(xié)變量”，將來進行數(shù)據(jù)處理時，采用類似“協(xié)方差分析”等技術(shù)將其影響降至最低程度。

1.2.5復(fù)合型區(qū)組因素

區(qū)組因素常指一個非試驗因素，也可以是由多個非試驗因素復(fù)合而成的。例如，某病患者的年齡分為老年、中年、青年，性別分為男性、女性，職業(yè)分為工人、農(nóng)民、軍人和商人四種，假定在某項試驗研究中，這三個因素都屬于重要非試驗因素，由它們可以形成3×2×4=24種不同的水平組合，我們就說有一個復(fù)合型區(qū)組因素，它有24個水平。

在科研設(shè)計時，如何真正發(fā)揮“復(fù)合型區(qū)組因素”的作用呢？首先，將其每個水平視為“一個層”，將全部符合納入標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)的受試對象分配到相應(yīng)的各層中去；然后再將各層中的受試對象完全隨機地均分到各對比組中。在統(tǒng)計分析時，如何真正發(fā)揮“復(fù)合型區(qū)組因素”的作用呢？先將構(gòu)成復(fù)合型區(qū)組因素的所有非試驗因素與全部試驗因素同等看待，確定其對應(yīng)的是什么樣的多因素試驗設(shè)計類型，選擇相應(yīng)的統(tǒng)計分析方法處理數(shù)據(jù)；然后，根據(jù)初步分析的結(jié)果修改統(tǒng)計模型，直至找到最恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計模型為止。

1.2.6次要的非試驗因素

有些非試驗因素是可以忽略不計的(被稱為次要非試驗因素)。事實上，在任何一個試驗研究中，次要的非試驗因素往往很多。在試驗設(shè)計階段，研究者通過制訂嚴格的受試對象質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和采取分層隨機化等措施選取和分配受試對象，以使一切次要的非試驗因素在對比組(通常由所有試驗因素不同水平組合而形成)之間盡可能達到動態(tài)平衡。

2　因素及其水平的選定

2.1選定試驗因素與重要非試驗因素的原則

任何試驗效應(yīng)都是多種因素綜合作用的結(jié)果，我們不可能也沒有必要在一次或幾次試驗中，同時研究所能想到的一切有關(guān)因素，只能在設(shè)法嚴格控制某些重要非試驗因素的前提下，抓住對試驗結(jié)果可能有較大影響的重要試驗因素加以研究。通常將重要試驗因素簡稱為試驗因素，將重要非試驗因素及其組合簡稱為區(qū)組因素。

在一項試驗研究中，擬選定哪些試驗因素(如藥物種類、劑量大小、給藥途徑、作用時間等)取決于研究者的研究目的和可以投入試驗研究的人力、物力、時間和經(jīng)費。試驗研究的目的不同，對試驗的要求也不同。若在整個試驗過程中影響觀察結(jié)果的因素很多，就必須結(jié)合專業(yè)知識，對眾多的因素作全面梳理，必要時需做一些預(yù)試驗，區(qū)分哪些是重要的試驗因素；而考察哪些重要非試驗因素(如病型、病情、發(fā)病時間等)取決于基本常識、專業(yè)知識和試驗分組后組間的均衡性的高低、研究結(jié)果的適用范圍的大小和所得結(jié)論可信度的高低。

2.2確定試驗因素與重要非試驗因素水平的原則

一般來說，定性因素的水平是相對固定的。例如，患者性別通常只考慮男性和女性兩種性別，盡管有極少數(shù)性別畸形的人(可以通過制訂相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將畸形性別的擬參選受試對象排除掉)；患者ABO血型系統(tǒng)通常只有A、B、AB和O型四種。然而，定量因素的水平是有很多的，有時其水平數(shù)有無窮多個，如某種藥物的劑量、作用時間、患者年齡等。

值得注意的是，因素的水平數(shù)一般不應(yīng)定得太多。例如，研究某種精神疾病的治療方法，與其有關(guān)的因素有很多，如年齡、病程、疾病類型等，其中每個因素又分若干水平。如果選定其中的兩個因素各有10個水平，就有102=100種試驗條件，即100個試驗組；若選定4個因素，各取10個水平，那就有10 000種試驗條件，即10 000個試驗組。每種試驗條件(或試驗組)下至少要做2次獨立重復(fù)試驗(具體應(yīng)重復(fù)幾次，應(yīng)有根據(jù)地估算出來)，因此，一個良好的試驗設(shè)計，首先要求在眾多因素與水平中抓住主要的幾個，水平數(shù)不能定得太多。

對于定量因素，通常有兩種確定其水平的方法。其一，依據(jù)基本常識、專業(yè)知識和實際情況，取有限個有實用價值的水平。如患者年齡，可以取老、中、青三個水平(假定納入標(biāo)準(zhǔn)中要求年齡為18～60歲)；藥物劑量，可以取2 mg、6 mg、10 mg(依據(jù)預(yù)試驗結(jié)果來確定作為劑量的起始值、變化范圍和間隔大?。贿x取幾個水平，與試驗的工作量有關(guān)，水平定得越多，工作量將會越大，特別是在多因素試驗中，因素的水平略有增加，因素不同水平組合數(shù)將大幅度增加)。其二，定量因素的水平可以取任意多個，即不限制其僅取哪幾個具體值。如患者年齡，是多大年齡就記錄多大年齡；在觀測藥物作用時間的結(jié)果時，藥物進入生物體內(nèi)有多長時間就記錄多長時間。

3　試驗因素與重要非試驗因素的處置

3.1處置因素的關(guān)鍵技術(shù)

3.1.1試驗因素要標(biāo)準(zhǔn)化

試驗因素標(biāo)準(zhǔn)化就是要保證試驗因素在整個試驗的過程中始終如一，保持不變，包括處理因素的施加方法、強度、頻率和持續(xù)時間等。例如試驗因素是藥品，除應(yīng)確定藥品的名稱、性質(zhì)、成分、作用及用法外，還應(yīng)明確生產(chǎn)廠家、藥品批號、出廠日期及保存方法等；若試驗因素是手術(shù)方法，操作者的熟練程度應(yīng)當(dāng)自始至終保持恒定，否則將會影響結(jié)果的穩(wěn)定性；若試驗因素水平的定義與實際情況不符，所得結(jié)果當(dāng)然就不同了，此時很容易得出錯誤的結(jié)論，因為可能會張冠李戴。

同樣，重要非試驗因素也必須遵循標(biāo)準(zhǔn)化原則，否則它們或多或少會影響試驗結(jié)果，導(dǎo)致結(jié)論出現(xiàn)較大偏差。因此，在試驗設(shè)計時應(yīng)制訂或摸索出標(biāo)準(zhǔn)化的具體措施和方法，使試驗因素和重要的非試驗因素真正達到標(biāo)準(zhǔn)化，并盡可能使重要的非試驗因素始終處于可控狀態(tài)，使次要非試驗因素在對比組之間處于平衡狀態(tài)。

3.1.2注意因素之間的交互作用

多種因素之間往往存在交互作用。最易于理解的是兩藥聯(lián)用可發(fā)生藥效的協(xié)同作用或拮抗作用。事實上，不僅兩種藥物同時使用可能會產(chǎn)生交互作用，非藥物的試驗因素之間也?？僧a(chǎn)生交互作用。所謂交互作用，就是一個因素不同水平對觀測結(jié)果的影響情況會隨著另一個因素水平的改變而改變。例如，A、B兩藥物的療效誰好誰差不能一概而論，因為用于某疾病男性患者時，A藥的療效優(yōu)于B藥的療效，而用于該病女性患者時，A藥的療效劣于B藥的療效。此時，就可以說，藥物種類與性別之間存在交互作用。因此在試驗設(shè)計時除了要考慮各因素單獨施加于受試對象的效應(yīng)，還應(yīng)特別關(guān)注因素配合施加于受試對象后產(chǎn)生的效應(yīng)。在試驗設(shè)計時，如何將不可忽視的交互作用項考慮進去，這個問題比較復(fù)雜，可參閱有關(guān)文獻[13]，此處從略。

3.1.3基于因素及其水平構(gòu)造特定的設(shè)計類型

一般來說，當(dāng)因素(包括試驗因素與重要非試驗因素)為定性的且取有限的幾個水平(通常為2～5個水平)時，由所有因素及其水平構(gòu)造出一種架構(gòu)，再結(jié)合專業(yè)知識(因素對觀測指標(biāo)的影響有無主次之分、因素之間在屬性上有無嵌套關(guān)系)和具體操作的特點(如因素施加有無先后順序)等，給“架構(gòu)”取一個設(shè)計名稱，即由定性因素決定設(shè)計類型；而那些定量因素對形成什么樣的設(shè)計類型不起作用，它們只在統(tǒng)計分析時發(fā)揮其應(yīng)有的作用。在統(tǒng)計學(xué)上稱其為“協(xié)變量”，在對受試對象進行分組時，定量因素或稱為自變量被視而不見，僅在進行統(tǒng)計分析時才“激活”它們。

在構(gòu)造設(shè)計類型時，定性試驗因素與定性重要非試驗因素所起的作用是有區(qū)別的。一般來說，由定性試驗因素及其水平的全面組合構(gòu)成設(shè)計的“框架”，而由定性重要非試驗因素對“框架”進行分層。這些內(nèi)容比較難懂，可參閱有關(guān)文獻[14-15]，此處從略。

3.1.4處置重要的非試驗因素的關(guān)鍵技術(shù)

在試驗設(shè)計階段，首先，要找全一切可能的非試驗因素。其次，結(jié)合基本常識、專業(yè)知識和工作條件，將可有可無的非試驗因素淘汰掉，保留那些最重要的非試驗因素。這個過程可以被稱之為“找全找準(zhǔn)重要的非試驗因素”。

若試驗中存在重要的非試驗因素，設(shè)計時應(yīng)有意識地控制和消除其干擾和影響。若非試驗因素是定性的，如性別、窩別等，可以采用分層隨機化的方法對其加以控制，常見的區(qū)組隨機化和配對隨機化可看作是分層隨機化的實際應(yīng)用。此類試驗設(shè)計包括配對設(shè)計、隨機區(qū)組設(shè)計、平衡不完全隨機區(qū)組設(shè)計、含區(qū)組因素的析因設(shè)計等。有些非試驗因素雖然是定量的，但可以通過分組將它們看作定性的因素，如年齡是定量的，若按照年齡大小分為兒童、少年、青年、中年、老年，就轉(zhuǎn)變成定性的因素了。有時，若認為將定量因素定性化會丟失一些信息，也可以按下述方法處置定量的非試驗因素。

若重要的非試驗因素是定量的又不便將其定性化，則應(yīng)從試驗開始之時，就記錄每個受試對象的定量影響因素的數(shù)值，在進行數(shù)據(jù)處理時采用“協(xié)方差分析”等技術(shù)將其影響降至最低程度。例如在評價不同藥物或治療方案對精神疾病的療效與安全性時，若不同患者從發(fā)病到接受治療的“時間間隔”相差懸殊，就應(yīng)該準(zhǔn)確記錄每位患者的“時間間隔”，在進行統(tǒng)計分析時，將其視為“協(xié)變量”構(gòu)建統(tǒng)計模型。

4某些實際工作者在確定試驗因素方面常犯的錯誤

有些人喜歡用“組別”這個詞作為全部試驗分組的總稱，無論試驗中涉及多少個組，他們總把“組別”理解為“一個試驗因素”，很自然地將其下的各組理解為該因素的各個水平。還有人毫無根據(jù)地選擇很多試驗因素，使試驗研究變得十分復(fù)雜，往往因為試驗條件、人力和時間都達不到起碼的要求，使試驗研究半途而廢或因安排不當(dāng)，組間夾雜著某些混雜因素的影響，導(dǎo)致結(jié)論可信度低。

由于研究者試驗設(shè)計水平貧乏，不會科學(xué)地利用多因素試驗設(shè)計技術(shù)，只能將其他試驗因素視而不見或固定在各自的特定水平上，每次只讓自己關(guān)心的某個試驗因素取不同的水平，當(dāng)試驗因素之間不獨立時，基于這樣的試驗方法獲得的結(jié)果進行分析，常得出錯誤結(jié)論。

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(本文編輯：吳俊林)

Correctly grasping the essentials of the "Three Key Points" in the clinical trial design of mental health：Part Ⅱ the " influential factors"

HUWan,HULiang-ping*

(ConsultingCenterofBiomedicalStatistics,AcademyofMilitaryMedicalSciences,Beijing100850,China*CorrespondingAuthor:HULiang-ping：E-mail:lphu812@sina.com)

Definitely elaborating the meanings and essentials of grasping the influential factors correctly in the clinical trial design of mental health.Searching and discovering how to hold the influential factors correctly starting from the basic common sense and based on the characteristics of mental health study.The following results are obtained through combining the features with examples in this specialty, that is to say, we must grasp the following five aspects: ①the classification of influential factors; ②the principles of determining factors and their levels; ③how to make the experimental factors standardization; ④how to find non-experimental factors accurately and entirely; ⑤how to control important non-experimental factors effectively. Mastering the five aspects mentioned above correctly equals to gripe the innate of the issue and it is an important link to improve the quality of clinical trial study in answering the question of how to ascertain influential factors.

Mental health; Clinical trial design; Influential factors; Important non-experimental factors; Standardization

R195.1

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2016.03.003

2016-06-20)