中性粒細(xì)胞／淋巴細(xì)胞比值與消化系統(tǒng)腫瘤的臨床研究進(jìn)展

姚娟　師傳帥　續(xù)薇

作者單位：130021長春市，吉林大學(xué)第一醫(yī)院檢驗(yàn)科

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中性粒細(xì)胞／淋巴細(xì)胞比值與消化系統(tǒng)腫瘤的臨床研究進(jìn)展

姚娟師傳帥續(xù)薇

作者單位：130021長春市，吉林大學(xué)第一醫(yī)院檢驗(yàn)科

【摘要】中性粒細(xì)胞／淋巴細(xì)胞比值，即全血細(xì)胞計(jì)數(shù)中性粒細(xì)胞數(shù)與淋巴細(xì)胞數(shù)的比值，是近年新發(fā)現(xiàn)的系統(tǒng)性免疫反應(yīng)相關(guān)的標(biāo)志物之一，可作為一系列腫瘤預(yù)后及復(fù)發(fā)的預(yù)測因子。本文就近年來中性粒細(xì)胞／淋巴細(xì)胞比值對于消化系統(tǒng)腫瘤相關(guān)的臨床研究進(jìn)展作一簡要綜述。

【關(guān)鍵詞】中性粒細(xì)胞／淋巴細(xì)胞比值；胃癌；原發(fā)性肝癌；膽囊癌；結(jié)直腸癌

在各類腫瘤的發(fā)展過程中，炎癥因素發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，與腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)，炎癥微環(huán)境甚至已經(jīng)被提出作為癌癥的第七個(gè)影響因素［1］。因此，炎癥微環(huán)境中的炎癥標(biāo)志物可以預(yù)測各種癌癥的預(yù)后［2，3］。中性粒細(xì)胞能夠顯著改變腫瘤微環(huán)境，通過產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子，影響炎癥細(xì)胞的募集和活化。此外，中性粒細(xì)胞分泌活性氧和蛋白酶等物質(zhì)，在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移方面具有特定的作用［4］。淋巴細(xì)胞在腫瘤免疫監(jiān)視中起著重要作用，其可抑制腫瘤的浸潤［5］。中性粒細(xì)胞／淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）增大說明中性粒細(xì)胞相關(guān)炎癥反應(yīng)增加及淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)減少，這可能減少依賴淋巴細(xì)胞的抗腫瘤細(xì)胞免疫效應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤惡化、轉(zhuǎn)移和不利的患者結(jié)局［6，7］。

1　NLR與胃癌

胃癌是全球最常見的消化道惡性腫瘤之一。我國作為三大胃癌高發(fā)區(qū)之一，每年胃癌新發(fā)病例約40萬例，占世界總發(fā)病例數(shù)的42%，且死亡率呈上升趨勢［8］。NLR增高能否作為胃癌預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測因素尚存在爭議。Hsu等［9］對1030例已行胃大部或全部切除術(shù)的胃癌患者進(jìn)行回顧性研究，按照術(shù)前NLR分為NLR＞3.44和NLR＜3.44兩組，平均隨訪時(shí)間為30個(gè)月，結(jié)果表明高NLR組與低NLR組比較，3年、5年總體生存率顯著降低（分別為55.1%vs71.0%、47.2% vs64.1%，P＜0.001）。其多變量分析結(jié)果顯示，NLR可作為胃癌預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素。Lee等［10］對174例采用FOLFOX方案化療的晚期胃癌患者進(jìn)行回顧性研究，在化療前和第一個(gè)化療周期結(jié)束后的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)中計(jì)算NLR，提示化療前NLR可作為預(yù)測FOLFOX方案化療患者總體生存期的獨(dú)立預(yù)后因素，也可作為預(yù)測晚期胃癌患者結(jié)局的早期標(biāo)志物。Shimada等［11］回顧性分析1028例胃癌患者資料，其中I期、II期、III期、IV期患者分別為584例、132例、153例和159例，多變量分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，調(diào)整腫瘤分期后，高NLR（NLR≥4）仍是降低患者無病生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而，Wang等［12］研究發(fā)現(xiàn)NLR對于三期胃癌患者預(yù)后不具有獨(dú)立預(yù)測價(jià)值。其回顧性分析324例三期胃癌并接受了胃切除術(shù)和D2淋巴結(jié)切除術(shù)患者的醫(yī)療記錄，將患者分為NLR≥5和NLR＜5兩組，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析，兩組無病生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR＝1.760，95%CI：0.882－3.512，P＝0.109），且兩組總生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR＝1.866，95%CI：0.901－3.866，P＝0.093）。雖然大量的研究［13－16］已經(jīng)表明NLR對于胃癌患者的總體生存期和無病生存率的預(yù)測作用，但是高NLR的臨界值定義尚未標(biāo)準(zhǔn)化，且研究中納入不同疾病階段的患者和接受手術(shù)或非手術(shù)治療的患者，導(dǎo)致研究間的異質(zhì)性，尚需進(jìn)一步完善。

2　NLR與肝癌

肝癌是臨床常見的惡性腫瘤，占2011年中國惡性腫瘤發(fā)病率的第4位、死亡率的第2位［17］，分別占2012年全球和中國惡性腫瘤發(fā)病總數(shù)的5.6%和12.9%［18］，近年來NLR與肝癌相關(guān)性的研究也層出不窮。Oh等［19］回顧性分析318例肝癌患者發(fā)現(xiàn)高NLR組（NLR＞2.3）明顯較低NLR組（NLR≤2.3）平均生存時(shí)間短（7.9vs32.5個(gè)月，P＜0.001）；NLR 與Child－Pugh分級和UICC分期呈正相關(guān)（分別為r＝0.306，P＜0.001；r＝0.358，P＜0.001）。其多因素分析表明，NLR可作為預(yù)測肝細(xì)胞癌結(jié)局的獨(dú)立因素。Yoshizumi等［20］對104例行活體肝移植術(shù)復(fù)發(fā)的終末期肝癌患者進(jìn)行分析，研究發(fā)現(xiàn)NLR≥4可作為活體肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此可以為肝癌患者是否進(jìn)行活體肝移植提供理論依據(jù)。

肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）作為一個(gè)極具前途的治療方式，已經(jīng)先后在亞洲（包括日本等）及其他地區(qū)開展［21，22］，但尚未建立其充分的預(yù)測和預(yù)后指標(biāo)。為此，Terashima等［23］回顧性分析了266例行HAIC的晚期肝癌患者，統(tǒng)計(jì)患者HAIC前及HAIC后第四周的NLR值，并按HAIC前NLR值分為NLR≥2.87和NLR＜2.87兩組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高NLR組明顯較低NLR組患者的無進(jìn)展生存期短（3.2vs5.6個(gè)月，P＜0.01）；高NLR組患者的總體生存期明顯較低NLR組患者短（8.0vs20.7個(gè)月，P＜0.01）。上述研究提示，高NLR與晚期肝癌患者的一般情況及晚期腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)。因此，NLR可以作為晚期肝癌患者的預(yù)測和預(yù)后評估指標(biāo)，亦可用于為晚期肝癌患者確定治療策略或臨床化療方案提供依據(jù)。

3　NLR與膽囊癌

膽囊癌是膽道系統(tǒng)比較常見的惡性腫瘤之一，我國膽道惡性腫瘤平均死亡率為0.45／10萬，消化道惡性腫瘤的第6位［24］。NLR能否作為膽囊癌預(yù)后不良的獨(dú)立因素，目前相關(guān)文獻(xiàn)較少，尚存在爭議。Zhang等［25］研究發(fā)現(xiàn)膽囊癌術(shù)前NLR與患者預(yù)后密切相關(guān)，可用于膽囊癌患者預(yù)后的評價(jià)，將247例手術(shù)治療后的膽囊癌患者，按照術(shù)前NLR大小分為兩組，即NLR≥1.94組和NLR＜1.94組，研究結(jié)果顯示NLR是評估膽囊癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素。然而，Wu等［26］研究發(fā)現(xiàn)，在膽囊癌根治術(shù)后患者的預(yù)后評估價(jià)值方面，格拉斯哥預(yù)后評分優(yōu)于NLR，格拉斯哥預(yù)后評分與腫瘤進(jìn)展相關(guān)，也是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測標(biāo)志物，但該研究并未強(qiáng)調(diào)NLR能否作為膽囊癌預(yù)后不良的獨(dú)立標(biāo)志物。

4　NLR與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌在惡性腫瘤發(fā)病和死亡構(gòu)成中分別占10.56% 和7.80%，居第3位和第5位，發(fā)病率和死亡率均為男性高于女性，性別比為1.17∶1，結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率均呈平穩(wěn)上升趨勢［27］。Ying等［28］回顧性分析205例結(jié)直腸癌患者，術(shù)前高NLR（NLR≥3.12）可作為結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立標(biāo)志物，也可用于預(yù)測外科手術(shù)切除的結(jié)直腸癌患者的結(jié)局。Galizia等［29］將503例結(jié)腸癌患者分為術(shù)前NLR≥2.36和NLR＜2.36兩組，發(fā)現(xiàn)術(shù)前NLR可預(yù)測早期結(jié)腸癌的復(fù)發(fā)，高NLR是Dukes B期結(jié)腸癌預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素。然而，Mori等［30］回顧性分析157例I～I(xiàn)II期結(jié)直腸癌手術(shù)后的患者，結(jié)果提示高NLR與低無病生存期顯著相關(guān)，但不是結(jié)直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測標(biāo)志物。Shibutani等［31］首次提出了術(shù)后NLR也是結(jié)直腸癌患者不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素。Tohme等［32］回顧性分析104例不能手術(shù)切除而行放射栓塞治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者資料，結(jié)果分析提示，高NLR （NLR≥5）可作為增加死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立相關(guān)因素。Giakoustidis等［33］回顧性分析169例肝癌切除術(shù)后結(jié)直腸轉(zhuǎn)移的患者，提示NLR可用于預(yù)測肝切除術(shù)后患者的復(fù)發(fā)和結(jié)直腸轉(zhuǎn)移，以及作為總生存期的獨(dú)立預(yù)測標(biāo)志物。

綜上所述，NLR作為系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物之一，可通過血常規(guī)數(shù)據(jù)計(jì)算得來，不需要任何額外的支出，與傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物如血清CEA、CA19－9、CA72－4相比，是一個(gè)成本更低且更方便的生物學(xué)標(biāo)志物。為促進(jìn)NLR在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用，以及驗(yàn)證NLR在消化道腫瘤中預(yù)測預(yù)后的價(jià)值，未來需要標(biāo)準(zhǔn)化高NLR臨界值以及需要大樣本多中心前瞻性隨機(jī)研究來為臨床提供更為充足的理論依據(jù)。

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（本文編輯：張志成）

收稿日期：（2016－01－25）

doi：10.3969／j.issn.1674－7151.2016.01.014

通訊作者：續(xù)薇，E－mail：xuwei0210＠sina.com