以血小板減少為首發(fā)癥狀的結(jié)締組織病與免疫性血小板減少性紫癜的鑒別診斷

曹林娟　陳沙娜　烏蘭圖雅　王玉紅　白領(lǐng)柱　童格樂格　旭日

作者單位：010000呼和浩特市，內(nèi)蒙古國(guó)際蒙醫(yī)醫(yī)院血液科

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以血小板減少為首發(fā)癥狀的結(jié)締組織病與免疫性血小板減少性紫癜的鑒別診斷

曹林娟陳沙娜烏蘭圖雅王玉紅白領(lǐng)柱童格樂格旭日

作者單位：010000呼和浩特市，內(nèi)蒙古國(guó)際蒙醫(yī)醫(yī)院血液科

【摘要】目的通過對(duì)以血小板（platelet，PLT）減少為首發(fā)癥狀的結(jié)締組織?。╟onnective tissue disease，CTD）和免疫性血小板減少性紫癜（immune thrombocytopenic purpura，ITP）的實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)及治療療效的分析研究，尋求其鑒別診斷方法。方法收集我院2014年3月－2015年6月住院的18例以PLT減少為首發(fā)癥狀的CTD患者為CTD組和22例ITP患者為ITP組，對(duì)所有患者的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)及臨床治療效果進(jìn)行分析。結(jié)果CTD組的血紅蛋白、C3、C4顯著低于ITP組，而PLT、血沉和IgG均顯著高于ITP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。CTD組患者臨床治療的總有效率較高，為94.4%，其中單純采用激素治療及聯(lián)合免疫抑制劑治療的有效率（66.7%，16.7%）均高于ITP組患者（50.0%，13.6%），而采用丙種球蛋白／重組人血小板生成素治療的有效率（11.1%）低于ITP組患者（18.2%）。結(jié)論以PLT減少為首發(fā)癥狀的CTD發(fā)病人群以中青年女性居多，ITP的發(fā)病人群年齡跨度較大。但這兩種疾病的臨床表現(xiàn)相似，故應(yīng)結(jié)合實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行鑒別。對(duì)于臨床表現(xiàn)不典型的CTD合并PLT減少患者，還需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)其自身抗體譜以進(jìn)一步確診，且確診后建議及時(shí)應(yīng)用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。

【關(guān)鍵詞】結(jié)締組織病；血小板；免疫性血小板減少性紫癜；C3；C4；IgG；血紅蛋白；血沉；激素；免疫抑制劑

結(jié)締組織?。╟onnective tissue disease，CTD）是一種主要侵犯全身結(jié)締組織和血管的自身免疫性疾病，可累及全身各個(gè)系統(tǒng)。不少CTD起病隱匿，無明顯原發(fā)病的表現(xiàn)，而是以嚴(yán)重的血小板（platelet，PLT）減少、出血為首要表現(xiàn)，易誤診為免疫性血小板減少性紫癜（immune thrombocytopenic purpura，ITP）。雖然CTD繼發(fā)PLT減少與ITP的治療方法均首選激素，但其治療效果卻存在差異。因此，以PLT減少為首發(fā)癥狀的CTD與ITP的鑒別診斷對(duì)臨床治療和預(yù)后評(píng)估均非常重要。本文研究通過對(duì)以PLT減少為首發(fā)癥狀的CTD與ITP患者的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)及臨床治療效果的分析，探討對(duì)這兩種疾病的鑒別診斷方法。本文選取在我院就診的CTD繼發(fā)PLT減少與ITP患者共40例進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料收集2014年3月－2015年6月因PLT減少在我院住院的患者共40例，其中以PLT減少為首發(fā)癥狀的CTD患者18例（CTD組），ITP患者22例（ITP組）。CTD組患者均為女性，年齡16～65歲，中位年齡34歲，病程10 d－9年。其中干燥綜合征（sicca syndrome，SS）患者6例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者5例，抗磷脂抗體綜合征（anti－phospholipid syndrome，APS）患者1例，混合性結(jié)締組織?。╩ixed connective tissue disease，MCTD）患者1例，未分化結(jié)締組織病（undifferentiated connective tissue disease，UCTD）患者5例。ITP組患者中，男7例，女15例，年齡5～76歲，中位年齡37歲，病程2 d－11年。

1.2方法

1.2.1病例納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)CTD組SS、SLE、APS、MCTD患者的診斷符合2003年中華風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1－4］。UCTD患者的診斷參考文獻(xiàn)［5］。ITP組患者診斷符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。

1.2.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)合并其他重要臟器疾病者，如高血壓、糖尿病、病毒性肝炎等；孕產(chǎn)婦；不配合治療或無法隨訪者。

1.2.2治療兩組患者起始均予激素治療（按強(qiáng)的松1 mg／kg計(jì)算），PLT升至正常后根據(jù)情況逐漸減量，通常為每周減總量的10%。激素治療2 w時(shí)判定療效，有效者繼續(xù)激素治療，無效者據(jù)PLT水平加用其他藥物治療：①PLT水平仍低于20×109／L者加用丙種球蛋白0.4 g／kg，治療3 d；②激素及丙種球蛋白治療均無效者加用重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）15 000 U，治療7－14 d；③經(jīng)上述治療有效但病情容易反復(fù)者加用達(dá)那唑治療；④上述治療效果均差者采用二線治療方法：聯(lián)合免疫抑制劑如羥氯喹、環(huán)孢素、長(zhǎng)春新堿等。

1.2.3療效判斷標(biāo)準(zhǔn)［6］治療后PLT＞100×109／L，無出血癥狀為完全反應(yīng)。治療后PLT≥30×109／L、至少比基礎(chǔ)PLT增加2倍、無出血癥狀為有效。治療后PLT＜30×109／L、PLT增加不到基礎(chǔ)值的2倍或有出血癥狀為無效。在定義完全反應(yīng)或有效時(shí)，應(yīng)至少檢測(cè)2次，期間至少間隔7 d。

1.2.4儀器與試劑白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）和PLT檢測(cè)采用深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司生產(chǎn)的Mindray BC6800全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀及其配套試劑；血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）采用常規(guī)ESR管（魏氏法）檢測(cè)；C3、C4、免疫球蛋白（immune globulin，Ig）A、IgG和IgM檢測(cè)采用貝克曼庫爾特商貿(mào)（中國(guó)）有限公司生產(chǎn)的IMMAGE 800特定蛋白分析系統(tǒng)及其配套試劑。

1.2.5標(biāo)本采集所有患者均于清晨空腹采集肘靜脈血6 ml，分別置于含EDTA－K2抗凝劑、含枸櫞酸鈉抗凝劑和含惰性分離膠促凝劑的真空采血管中。其中含EDTA－K2和含枸櫞酸鈉抗凝劑的血液標(biāo)本分別直接進(jìn)行血常規(guī)和ESR檢測(cè)；含惰性分離膠促凝劑的血液標(biāo)本以離心半徑13.2 cm，3000 r／min離心5 min，分離血清用于檢測(cè)C3、C4、IgA、IgG和IgM。所有患者均抽取骨髓標(biāo)本，患者采取側(cè)臥位，用骨髓針在髂結(jié)節(jié)處抽取骨髓標(biāo)本進(jìn)行骨髓涂片。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以±s表示且經(jīng)方差齊性檢驗(yàn)均為正態(tài)分布，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)分析兩組患者骨髓涂片檢查均顯示骨髓增生活躍，巨核細(xì)胞產(chǎn)板不良，PLT少。CTD組患者的PLT、ESR、IgG和IgA均高于ITP組患者，除IgA外，其余各項(xiàng)指標(biāo)經(jīng)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），而CTD組患者的WBC、Hb、C3、C4和IgM均低于ITP組患者，除WBC和IgM外，其余各項(xiàng)指標(biāo)經(jīng)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），見表1。

2.2臨床治療效果分析CTD組患者激素治療2 w后完全反應(yīng)4例，有效8例，有效率66.7%；激素治療無效患者中2例用丙種球蛋白治療有效，其他4例患者采用激素聯(lián)合免疫抑制劑羥氯喹、環(huán)孢素、長(zhǎng)春新堿等治療，有效3例，無效1例。CTD組患者治療總有效率為94.4%。ITP組患者激素治療2 w后完全反應(yīng)7例，有效4例，有效率50.0%；無效患者中6例用丙種球蛋白／rhTPO治療，完全反應(yīng)3例，有效1例，無效2例；以上治療均無效的患者共7例，加用達(dá)那唑或長(zhǎng)春新堿等藥物治療，其中3例有效。ITP組患者治療總有效率為81.8%。其余4例患者經(jīng)上述藥物治療均無效，可能發(fā)展為難治性ITP（因該4例患者均未行脾切除術(shù)，轉(zhuǎn)行中藥或蒙藥等治療，故尚不能確診為難治性ITP），見表2。

表1　兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查相關(guān)指標(biāo)結(jié)果比較（±s）

表1　兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查相關(guān)指標(biāo)結(jié)果比較（±s）

指標(biāo)　CTD組（n＝18）ITP組（n＝22）　t值　P值WBC（×109／L）　5.47±3.84　%7.25±2.72　3.284　0.074 Hb（g／L）　94.45±27.69　127.57±21.81　4.021　0.001 PLT（×109／L）　26.63±21.42　13.48±8.46　5.236　0.024 ESR（mm／h）　42.76±20.48　%15.72±10.27%10.000　0.000 C3（g／L）　0.67±0.36　%0.93±0.48　4.867　0.002 C4（g／L）　0.16±0.04　%0.37±0.13　5.215　0.001 IgG（g／L）　%18.64±9.67　14.47±7.07　4.532　0.013 IgA（g／L）　2.55±0.68　%2.12±0.73　0.058　0.976 IgM（g／L）　1.29±0.67　%1.47±0.54　0.064　0.828

表2　兩組患者臨床治療效果比較［n（%）］

3　討論

CTD是侵犯全身結(jié)締組織和血管的自身免疫性疾病，易出現(xiàn)多系統(tǒng)受累，其中血液系統(tǒng)受累較常見，一般為血液系統(tǒng)一系或多系輕度降低，其中5% ～10%的患者出現(xiàn)重度PLT減少［7］。CTD引起PLT減少的原因可能與抗心磷脂抗體、PLT相關(guān)抗體、巨核細(xì)胞分化異常、病毒感染、血小板生成素水平等因素有關(guān)。主要原因是T淋巴細(xì)胞功能障礙、B淋巴細(xì)胞功能增強(qiáng)、機(jī)體免疫功能紊亂，從而產(chǎn)生各種自身抗體所致［8］。通常采用激素聯(lián)合一種或多種免疫抑制劑治療。

ITP是以出血及外周血PLT減少，骨髓巨核細(xì)胞數(shù)正常或增多，并伴有成熟障礙為主要表現(xiàn)的常見出血性疾病。引起PLT減少的原因?yàn)轶w液和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的PLT過度破壞以及巨核細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量異常導(dǎo)致PLT生成不足。因此，阻止PLT過度破壞和促PLT生成是ITP現(xiàn)代治療不可或缺的重要方面［6］。西醫(yī)治療首選激素，激素?zé)o效者可考慮用丙種球蛋白、免疫抑制劑、rhTPO等，上述治療手段無效的病例可采用脾切除治療。

CTD并發(fā)PLT減少以SLE、SS、MCTD為主［9］。特別是約有3%～16%的SLE患者，在確診前的數(shù)月至數(shù)年，個(gè)別甚至是數(shù)十年的時(shí)間之前一直表現(xiàn)為ITP，此后逐漸進(jìn)展，最終出現(xiàn)符合SLE分類標(biāo)準(zhǔn)的典型表現(xiàn)［10］。以PLT減少為首發(fā)癥狀的CTD患者，部分病例PLT可重度減少，臨床出血癥狀與ITP無異，且骨髓涂片也多表現(xiàn)為巨核細(xì)胞增多或正常，極易誤診為ITP。本文對(duì)18例以PLT減少為首發(fā)癥狀的CTD患者和22例ITP患者的相關(guān)研究結(jié)果顯示，以PLT減少為首發(fā)癥狀的CTD患者多數(shù)為中青年女性，而ITP的患者年齡分布跨度較大，從幼兒到老年均可發(fā)病。這與文獻(xiàn)［11］報(bào)道基本一致。與22例ITP患者比較，18例以PLT減少為首發(fā)癥狀的CTD患者的Hb、C3、C4均顯著降低，而ESR顯著增快，IgG也顯著升高（P均＜0.05）。姚冬云等［12］研究表明以PLT減少為首發(fā)表現(xiàn)的SLE患者的C3較ITP患者有明顯降低（P＜0.01），與本文研究結(jié)果一致。因此ITP患者若有ESR增快、C3、C4降低及IgG增高，應(yīng)高度懷疑是否合并CTD，需完善自身抗體譜進(jìn)一步確診。但若病程初期缺乏CTD的典型表現(xiàn)，無其他系統(tǒng)損害的證據(jù)，僅表現(xiàn)為自身抗體陽性，早期診斷較困難，需考慮是否有UCTD的可能，且需長(zhǎng)期動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)自身抗體譜。Mosca等［13］總結(jié)約30%的UCTD患者演變?yōu)镃TD。隨著病程的進(jìn)展，相關(guān)癥狀出現(xiàn)，自身抗體譜逐漸出現(xiàn)特征性抗體異常，診斷逐漸明確。本文研究中，部分CTD患者（12／18，66.7%）就診時(shí)有相關(guān)癥狀，如口腔潰瘍、皮疹、關(guān)節(jié)痛、口眼干燥等癥狀，結(jié)合其自身抗體譜可診斷為SLE、SS等。但另一部分患者（6／18，33.3%）卻無相關(guān)癥狀，僅表現(xiàn)為自身抗體譜異常，這給診斷帶來困難，長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)其中多數(shù)患者具有UCTD的特征。這部分患者對(duì)激素治療有效，但多數(shù)不能達(dá)到完全顯效，尤其長(zhǎng)期隨訪后發(fā)現(xiàn)激素維持治療過程中PLT再次逐漸降低，故應(yīng)該及時(shí)加用免疫抑制劑治療。

雖然CTD及ITP的治療均首選糖皮質(zhì)激素，但從本文研究可以看出，以PLT為首發(fā)癥狀的CTD患者采用單純激素治療的有效率為66.7%，說明單純激素治療對(duì)該病的效果欠佳，建議早期聯(lián)合羥氯喹、來氟米特、環(huán)孢素等免疫抑制劑治療。本文研究中，以PLT減少為首發(fā)癥狀的CTD患者采用激素、丙種球蛋白／thTPO和免疫抑制劑聯(lián)合治療的總有效率為94.4%，高于文獻(xiàn)［14］報(bào)道的甲強(qiáng)龍與環(huán)磷酰胺和長(zhǎng)春新堿聯(lián)合用藥治療SS的80%的有效率。說明對(duì)于以PLT減少為首發(fā)癥狀的CTD患者，采用多種方法聯(lián)合治療可提高治療總有效率。本文研究中，22 例ITP患者采用激素治療的有效率為50.0%，激素?zé)o效者建議首先加用丙種球蛋白、rhTPO、達(dá)那唑等治療，且有效率（18.2%）高于以PLT減少為首發(fā)癥狀的CTD患者（11.1%），但免疫抑制劑治療效果欠佳，有效率為13.6%，低于以PLT減少為首發(fā)癥狀的CTD患者。本文研究結(jié)果顯示，以PLT減少為首發(fā)癥狀的CTD患者治療總有效率（94.4%）高于ITP患者（81.8%），但因本文納入研究的例數(shù)較少，因此對(duì)于以PLT減少為首發(fā)癥狀的CTD患者采用激素、丙種球蛋白、rhTPO和免疫抑制劑聯(lián)合治療的效果是否優(yōu)于ITP患者，尚需增加樣本量進(jìn)一步研究。

綜上所述，對(duì)于PLT減少的患者，應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查確定疾病類型，注意鑒別以PLT減少為首發(fā)癥狀的CTD和ITP，對(duì)于臨床表現(xiàn)不典型的CTD，應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)自身抗體譜以進(jìn)一步確診，并進(jìn)行相應(yīng)治療。

4　參考文獻(xiàn)

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（本文編輯：李霦）

The differential diagnosis of connective tissue disease with thrombocytopenia and immune thrombocytopenic purpura

CAO Lin－juan，CHEN Sha－na，WU Lan－tu－ya，et al.Department of Hematology，International Mongolian Medicine Hospital of Inner Mongolia，Hohhot 010000，China

【Abstract】Objective To analyse the related laboratory indexes and clinical therapeutic effect of connective tissue disease（CTD）with thrombocytopenia and immune thrombocytopenic purpura（ITP）.And to investigate the differential diagnosis of these two diseases.Methods 18 cases CTD with thrombocytopenia patients（CTD group）and 22 cases ITP patients（ITP group）were collected in our hospital from March 2014 to June 2015.The laboratory detection and clinical therapeutic effect of all patients were analyzed.Results The levels of hemoglobin，C3，C4 in CTD group were lower than that of ITP group，but the platelet，erythrocyte sedimentation rate and IgG were higher than that of ITP group，and the differences all had statistical significance（Pall＜0.05）.The total effective rate of 18 cases CTD patients was higher（94.4%）.The effective rates of treated by hormone only and combined with immunosuppressive agents in CTD patients（66.7%，16.7%）were higher than that of ITP patients（50.0%，13.6%），but the effective rate of treated by gamma globulin／recombinant human thrombopoietin（11.1%）was lower than that of ITP patients（18.2%）.Conclusion The incidence of crowd of CTD with thrombocytopenia is young and middle－aged female，and ITP has large age span.These two diseases have similar clinical feature.It should combined with laboratory index to differentiating.For clinical manifestation is not typical of CTD with thrombocytopenia patients，which should dynamic monitoring autoantibodies to confirmed diagnosis，and treated by hormone combined with immunosuppressive agents in time.

【Key words】Connective tissue disease；Platelet；Immune thrombocytopenic purpura；C3；C4；IgG；Hemoglobin；Erythrocyte sedimentation rate；Hormone；Immunosuppressive agents

收稿日期：（2016－02－19）

doi：10.3969／j.issn.1674－7151.2016.01.012

通訊作者：旭日，E－mail：xuri03260326＠126.com