ST2：新一代心衰管理標(biāo)志物

段勇　宋貴波

作者單位：650032昆明市，昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科

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ST2：新一代心衰管理標(biāo)志物

段勇宋貴波

作者單位：650032昆明市，昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科

【摘要】心力衰竭（簡稱心衰）為各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段，發(fā)病率高，是當(dāng)今最重要的心血管疾病之一。目前心衰的診斷和治療已經(jīng)取得很大進(jìn)步，但心衰患者5年病死率仍可高達(dá)50%。尋找靈敏、特異的血清／血漿生物標(biāo)志物對幫助診斷或鑒別診斷心衰、判斷預(yù)后及危險(xiǎn)分層具有重要的臨床應(yīng)用前景。目前，ST2作為新一代心衰管理標(biāo)志物，具有不受年齡、種族、腎功能的影響以及單一閾值等特點(diǎn)，在心衰患者的診斷、治療、預(yù)后評估及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測中發(fā)揮著重要作用。

【關(guān)鍵詞】ST2；心力衰竭；生物標(biāo)志物；預(yù)后；危險(xiǎn)分層

隨著生活方式的改變及人口老齡化程度的增加，我國心力衰竭患者的數(shù)量日益增加。心力衰竭（簡稱心衰）是由于心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難和乏力（活動(dòng)耐量受限），以及液體潴留（肺淤血和外周水腫）。心衰為各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段，發(fā)病率和病死率高，其5年存活率與惡性腫瘤相近，是當(dāng)今最重要的心血管疾病之一。

心衰標(biāo)志物主要包括以下7類［1］：心肌損傷標(biāo)志物、心肌牽張標(biāo)志物、心肌纖維化和重構(gòu)標(biāo)志物、炎癥標(biāo)志物、氧化應(yīng)激標(biāo)志物、神經(jīng)內(nèi)分泌激活標(biāo)志物以及腎功能標(biāo)志物，其分別反映不同的病理生理過程。作為心肌纖維化和重構(gòu)標(biāo)志物，ST2在心衰患者管理中的應(yīng)用越來越受到廣泛的關(guān)注。《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》［2］中提出，反映心肌纖維化的可溶性ST2（soluble ST2，sST2）在急慢性心衰的預(yù)后和危險(xiǎn)分層中可提供額外信息。本文主要就ST2的生物學(xué)特性及其在心衰中的臨床應(yīng)用做一簡述。

1　ST2的生物學(xué)特性

ST2是白細(xì)胞介素（interleukin，IL）1受體家族成員之一，其正式名稱為白細(xì)胞介素1受體樣蛋白1。人ST2基因全長約40 kb，定位于染色體2q12。目前已知的ST2蛋白主要有2種亞型：sST2和跨膜型ST2。

2005年，Schmitz等［3］發(fā)現(xiàn)了可特異性激活ST2的功能蛋白IL－33，并證實(shí)其為ST2的功能性配體。研究證實(shí)，IL－33／ST2信號(hào)通路是一個(gè)力學(xué)激活系統(tǒng)，能夠抑制心肌細(xì)胞肥大和心肌纖維化，從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用。sST2在心肌受到過度牽拉造成損傷的過程中大量生成，作為“誘騙受體”與IL－33結(jié)合，從而阻斷完整的IL－33／ST2信號(hào)通路發(fā)揮保護(hù)作用。因此，血清中過多的sST2可以使心肌在受到機(jī)械應(yīng)力損傷時(shí)缺乏足夠的保護(hù)作用，進(jìn)而發(fā)生心肌重構(gòu)加速和心室功能障礙［4］。

2　sST2與急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）

2.1sST2與AHF的診斷AHF是指心衰癥狀和體征迅速發(fā)生或惡化。臨床上常以突發(fā)嚴(yán)重呼吸困難為主要癥狀。對于急診科就診的急性呼吸困難患者，快速地鑒別是心源性還是其他疾病引起的呼吸困難將直接影響患者的治療和預(yù)后。Januzzi等［5］研究sST2在593例AHF患者中的臨床診斷價(jià)值發(fā)現(xiàn)，AHF引起的呼吸困難患者血清sST2水平明顯高于非心臟疾病引起的呼吸困難患者血清sST2水平（0.50 ng／mL vs 0.15 ng／mL；P＜0.001），且sST2水平直接與AHF的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；但sST2診斷AHF的準(zhǔn)確性不如氨基末端B型利鈉肽前體（amino－terminal pro－B－type natriuretic peptide，NT－proBNP），其受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積分別為0.74及0.94。Dieplinger等［6］研究表明單獨(dú)的B型利鈉肽（B－type natriuretic peptide，BNP）和心房利鈉肽前體中間片段能作為AHF的診斷指標(biāo)，而單獨(dú)的sST2不能作為AHF的診斷指標(biāo)。

但有文獻(xiàn)［4］報(bào)道sST2濃度升高是急性呼吸困難患者病死率的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。對于非心臟疾?。ㄈ绶窝?、慢性阻塞性肺疾病惡化、急性呼吸窘迫綜合征等）引起的呼吸困難患者，sST2也是較好的預(yù)后判斷標(biāo)志物?？傊捎趕ST2缺乏診斷疾病的特異性，因此其并非是理想的AHF診斷標(biāo)志物。

2.2sST2與AHF的預(yù)后眾多研究表明，sST2檢測與AHF的嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)。Januzzi等［5］研究結(jié)果顯示，sST2 在AHF發(fā)病后30 d內(nèi)就能識(shí)別出高風(fēng)險(xiǎn)患者。Rehman等［7］研究表明，sST2濃度與AHF患者1年病死率成正相關(guān)，在最高十分位時(shí)1年病死率超過50%。Lassus等［8］評價(jià)了8個(gè)標(biāo)志物對急性失代償性心衰（acute decompensated heart failure，ADHF）患者30 d、1年病死率的預(yù)測價(jià)值。在30 d病死率的研究中，sST2的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測能力僅次于腎上腺髓質(zhì)中段肽；在1年病死率的研究中，sST2提供了最好的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測能力。sST2、腎上腺髓質(zhì)中段肽、BNP、C反應(yīng)蛋白聯(lián)合傳統(tǒng)臨床指標(biāo)可更好地預(yù)測患者30 d、1年病死率。Pascual－Figal等［9］研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測sST2、NT－proBNP和高敏肌鈣蛋白T（high sensitivity－cardiac troponin T，hs－cTnT）三種標(biāo)志物對AHF患者2年病死率的預(yù)測能力優(yōu)于單一標(biāo)志物。例如，三種標(biāo)志物均升高的患者隨訪過程中病死率高達(dá)53%，而三種標(biāo)志物均不升高的患者病死率為0%。

Zhang等［10］對中國1528例住院心衰患者進(jìn)行19.1個(gè)月的隨訪后發(fā)現(xiàn)，sST2濃度隨著心衰分級的增加而增加；sST2濃度能預(yù)測心衰患者的不良預(yù)后，與1年不良事件（全因死亡和心臟移植）的發(fā)生率呈正相關(guān)，并有預(yù)測患者再次入院的能力。

總之，sST2對AHF具有較好的獨(dú)立評估預(yù)后的價(jià)值，并且聯(lián)合檢測NT－proBNP、hs－cTnT等標(biāo)志物可以提高AHF的危險(xiǎn)分層，為臨床提供更多的診斷及治療信息。

2.3sST2與AHF的監(jiān)測Boisot等［11］入選了150例ADHF患者，發(fā)現(xiàn)治療過程中sST2的變化百分比是心衰患者90 d病死率的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。ROC曲線分析顯示sST2與NT－proBNP變化預(yù)測90 d病死率的能力相當(dāng)，BNP稍差。Bayes－Genis等［12］通過檢測ADHF患者基線、2 w時(shí)的sST2和NT－proBNP水平，發(fā)現(xiàn)sST2比值（sST2 2 w時(shí)與基線值的比值）是1年病死率、住院率和心臟移植的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，并對NT－proBNP有補(bǔ)充價(jià)值；2 w后sST2水平顯著降低的患者無心血管事件的發(fā)生。Manzano－Fernández等［13］研究結(jié)果顯示，ADHF患者住院過程中sST2水平顯著降低；入院及第4天時(shí)sST2水平均是1年病死率的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，并對NT－proBNP 和hs－cTnT有補(bǔ)充價(jià)值。對于急診科就診的ADHF患者，可根據(jù)入院48 h內(nèi)sST2的應(yīng)答情況進(jìn)行分層。且出院后應(yīng)用β受體阻滯劑治療的ADHF患者中，只有sST2無應(yīng)答者（sST2降低＜25%）的1年病死率有所改善，sST2應(yīng)答者（sST2降低≥25%）則沒有。

3　sST2與慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）

3.1sST2與CHF的診斷CHF是指在原有慢性心臟疾病基礎(chǔ)上逐漸出現(xiàn)心衰的癥狀、體征。邸玉青等［14］報(bào)道，CHF患者血清sST2水平明顯升高，且升高水平與心衰嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。血清sST2診斷CHF的ROC曲線下面積為0.775，NT－proBNP為0.889，兩者聯(lián)合診斷CHF的ROC曲線下面積為0.926。sST2有可能作為診斷CHF的新生化指標(biāo)，聯(lián)合NT－proBNP可能會(huì)提高對CHF診斷的準(zhǔn)確性。戴謙等［15］研究發(fā)現(xiàn)，sST2區(qū)分正常人與心力衰竭患者的ROC曲線下面積為0.815，診斷敏感性為51.2%，特異性為92.7%。聯(lián)合sST2可以有助于NT－proBNP與左心室射血分?jǐn)?shù)更好地區(qū)分CHF患者。

3.2sST2與CHF的預(yù)后國外已有多項(xiàng)研究表明，sST2水平與CHF患者的嚴(yán)重程度、死亡或心臟移植風(fēng)險(xiǎn)、心源性猝死、心血管事件及再入院風(fēng)險(xiǎn)等密切相關(guān)。Bayes－Genis等［16］研究顯示，sST2對CHF的遠(yuǎn)期獨(dú)立預(yù)后價(jià)值超過11種傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素（包括年齡、性別、NYHA心功能分級、估算的腎小球?yàn)V過率、左心室射血分?jǐn)?shù)、糖尿病、鈉離子濃度、血紅蛋白、缺血性心衰、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療、β受體阻滯劑治療）以及NT－proBNP。

一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究［17］對1141例門診CHF患者進(jìn)行了平均2.8年的隨訪，發(fā)現(xiàn)sST2基線值能預(yù)測患者的死亡或心臟移植風(fēng)險(xiǎn)，sST2和NT－proBNP對CHF 1年病死率的預(yù)測價(jià)值相當(dāng)（ROC曲線下面積為0.75、0.77，P＝0.24）。Vorovich等［18］對1512例門診CHF患者進(jìn)行了平均4年的隨訪，發(fā)現(xiàn)sST2水平也是CHF患者住院率的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。Bayes－Genis等［19］研究發(fā)現(xiàn)，與NT－proBNP、hs－cTnT相比，sST2對心衰患者的預(yù)后價(jià)值基本不受腎功能的影響，其預(yù)測心衰伴腎功能不全患者的遠(yuǎn)期病死率甚至更優(yōu)。

最近，一種新的CHF風(fēng)險(xiǎn)評估工具，巴塞羅那生物標(biāo)志物－心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器已經(jīng)被開發(fā)出來。該計(jì)算器包含常見的臨床、生化變量以及生物標(biāo)志物sST2、hs－cTnT、NT－proBNP，可以簡便快捷地預(yù)測CHF患者的1年、2年、3年病死率［20］。然而，在計(jì)算器被推薦應(yīng)用于臨床前，還需要進(jìn)一步的外部驗(yàn)證。

總之，sST2對CHF具有較高的獨(dú)立評估預(yù)后的價(jià)值，并且聯(lián)合檢測NT－proBNP、hs－cTnT等標(biāo)志物可以提高診斷CHF危險(xiǎn)分層和評估預(yù)后的準(zhǔn)確性，進(jìn)而為臨床提供更多的診斷及治療信息。

3.3sST2與CHF的監(jiān)測Gaggin等［21］研究結(jié)果顯示，sST2、生長分化因子15、cTnT的基線值對CHF患者均具有獨(dú)立和補(bǔ)充的預(yù)后評估價(jià)值，將這3個(gè)標(biāo)志物全部加入包含NT－proBNP的臨床模型中能較好地預(yù)測心血管事件的發(fā)生，且只有連續(xù)檢測sST2能提供更多的預(yù)后信息。此外，sST2能預(yù)測患者對β受體阻滯劑的反應(yīng)，sST2濃度高、β受體阻滯劑劑量低的患者心血管事件發(fā)生率最高，sST2能幫助醫(yī)生為CHF患者正確選擇β受體阻滯劑治療提供指導(dǎo)。

4　sST2的實(shí)驗(yàn)室檢測

sST2檢測的標(biāo)本主要是血清或者EDTA抗凝血漿，可在室溫穩(wěn)定48 h，4℃保存7 d，－20℃和－80℃至少保存1.5年。其檢測方法主要為酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)雙抗體夾心法。目前，商業(yè)化的檢測試劑盒主要有四種［4］：①Critical Diagnostics公司的Presage ST2試劑盒；②MBL International公司的Human ST2 ELISA試劑盒；③RayBiotech公司的Human IL－1 R4／ST2 ELISA試劑盒；④R＆D Systems公司的ST2／IL－1 R4 DuoSet ELISA試劑盒。戴謙等［15］對第2代高敏sST2檢測方法進(jìn)行性能驗(yàn)證研究，發(fā)現(xiàn)Presage ST2檢測試劑盒的精密度、線性范圍均符合臨床檢測要求（批內(nèi)CV＜4%、批間CV均＜10%；0～200 μg／L范圍內(nèi)線性良好）。通過檢測300例健康者血清sST2濃度，建立了中國華東地區(qū)的sST2參考區(qū)間分別為：男10.2～41.0 μg／L；女8.9～28.1 μg／L；且健康人群的sST2不受年齡、腎小球?yàn)V過率、體重指數(shù)等因素的影響。國外研究［17］結(jié)果表明，sST2預(yù)測心衰患者發(fā)生不良事件（心臟移植或死亡）風(fēng)險(xiǎn)的單一閾值為35 ng／mL。

5　小結(jié)

sST2在心衰的診斷、預(yù)后評估和危險(xiǎn)分層中具有很高的應(yīng)用價(jià)值，但其確切的臨床應(yīng)用價(jià)值還需大樣本病例進(jìn)行多中心的研究。此外，sST2作為心肌纖維化和重構(gòu)標(biāo)志物之一，與其他標(biāo)志物（如NT－proBNP、hs－cTnT等）聯(lián)合檢測構(gòu)建行之有效的多指標(biāo)模型用于診斷心衰、治療、預(yù)后評估及監(jiān)測具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。隨著高敏檢測技術(shù)的發(fā)展，sST2的應(yīng)用已拓寬到社區(qū)健康人群，且連續(xù)檢測sST2水平將在心衰診斷、治療及預(yù)后評估中發(fā)揮越來越重要的作用。

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（本文編輯：陳淑蓮）

消息

收稿日期：（2016－02－18）

doi：10.3969／j.issn.1674－7151.2016.01.001