膿毒血癥對心肌損害的研究進(jìn)展

胡海濤，胡衍輝

(1.南昌市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院麻醉科，南昌 330002； 2.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院麻醉科，南昌330006)

膿毒血癥對心肌損害的研究進(jìn)展

胡海濤1，胡衍輝2

(1.南昌市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院麻醉科，南昌 330002； 2.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院麻醉科，南昌330006)

膿毒血癥； 心肌損害； 能量代謝

膿毒血癥是由嚴(yán)重的感染、燒傷、創(chuàng)傷、休克或外科手術(shù)等引起的一種全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)，也是誘發(fā)多器官功能衰竭的(MODS)和膿毒癥休克的重要原因。其發(fā)病率高達(dá)240.4/10萬人，全球病死率為28%，膿毒癥患者存在血流動力學(xué)障礙，心臟是膿毒癥最常受累的器官之一，40%的膿毒癥患者會出現(xiàn)心功能不全[1]，其病理表現(xiàn)為心室擴(kuò)張、收縮及舒張功能障礙，其治療日益受到關(guān)注，心臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損傷是心功能不全發(fā)生的主要原因[2]，改善患者心功能，降低其死亡率顯得尤為重要。但其對心肌細(xì)胞損傷的機(jī)制尚不是十分清楚[3]，可能是多方面因素綜合作用的結(jié)果，如心肌能量代謝障礙、心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)異常、心肌抑制、氧化應(yīng)激損害心肌細(xì)胞、各種因素促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡及細(xì)胞因子等參與心肌損害的發(fā)生與發(fā)展?，F(xiàn)將膿毒癥對心肌細(xì)胞損傷的研究進(jìn)展綜述如下。

1 心肌抑制因素

膿毒性休克早期表現(xiàn)為暖休克，即高動力代謝、心排血量(CO)增加、外周血管阻力降低、心動過速等；此后約3/4患者出現(xiàn)低動力學(xué)表現(xiàn)，即左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降、心室擴(kuò)張[4-5]。當(dāng)膿毒癥誘發(fā)心肌抑制而未出現(xiàn)心肌結(jié)構(gòu)改變時(shí)，稱之為膿毒性心肌病[6]。心肌抑制具有以下特點(diǎn)：1)盡管兒茶酚胺水平上升，但CO突然下降；2)液體復(fù)蘇后血壓反而突然下降；3)突然出現(xiàn)可逆性的LVEF下降；4)突然出現(xiàn)雙側(cè)心室擴(kuò)張。心肌抑制與急性心力衰竭(心衰)具有類似的臨床表現(xiàn)。作為二者的重要誘發(fā)因素，感染誘發(fā)心衰和膿毒癥心肌抑制的患者并非同一群體，沒有心衰病史的膿毒癥患者更易發(fā)展為心肌抑制[7]。心肌抑制的診斷率與評估的時(shí)間以及心血管復(fù)蘇的程度有關(guān)。

膿毒癥動物模型研究顯示[8]，血清中存在許多可引起心肌抑制的物質(zhì)，包括細(xì)菌毒素、補(bǔ)體系統(tǒng)、巨噬細(xì)胞移動抑制因子(MIF)等，它們相互作用、共同參與膿毒癥心肌損傷的發(fā)病過程。

1.1 細(xì)菌毒素

尤其是革蘭陰性(G-)菌胞壁脂多糖入血后刺激單核-巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞，激活機(jī)體免疫應(yīng)答，釋放多種心肌抑制因子如TNF、IL-1、IL-6、一氧化氮(NO)、活性氧自由基(ROS)等[9]。這些炎性因子可直接或間接造成心肌損傷，心肌細(xì)胞凋亡、心肌舒縮功能抑制[10]。

1.2 補(bǔ)體系統(tǒng)

補(bǔ)體系統(tǒng)是機(jī)體的防御體系，同時(shí)也是炎癥反應(yīng)的一種介質(zhì)，在膿毒血癥過程中，補(bǔ)體系統(tǒng)被過度激活或者不恰當(dāng)激活，引發(fā)免疫反應(yīng)，造成心肌損傷，有研究表明，過敏毒素C5a與C5aR在膿毒血癥中可誘發(fā)炎癥擴(kuò)大，在心肌損傷過程中發(fā)揮著重要的作用?？刂蒲a(bǔ)體系統(tǒng)的釋放對抑制膿毒癥對心肌的損傷有著至關(guān)重要的作用。

1.3 巨噬細(xì)胞移動因子

巨噬細(xì)胞移動抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)是一種重要的前炎癥因子，是巨噬細(xì)胞的自分泌因子，能促進(jìn)巨噬細(xì)胞在炎癥局部的聚集、增生、活化，增強(qiáng)其黏附、吞噬作用，還能促進(jìn)多種細(xì)胞因子的生成，在機(jī)體的全身和局部炎癥及免疫反應(yīng)中起著重要的作用。目前，MIF在膿毒癥心肌抑制中的具體機(jī)制還不明確。既往研究[11]發(fā)現(xiàn)，MIF可通過促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡造成心肌抑制導(dǎo)致心功能不全[12]；MIF中性化治療可以阻止LPS誘導(dǎo)的IL-1β和IL-6等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，同時(shí)可以增加心臟Bcl-2/Bax蛋白比率的表達(dá)，減少線粒體細(xì)胞色素C的釋放，從而減少細(xì)胞凋亡[13]。

2 心肌能量代謝障礙

心肌能量代謝是膿毒癥中心肌細(xì)胞損傷的始動環(huán)節(jié)，是引起和促進(jìn)心功能障礙發(fā)生、發(fā)展的重要因素。其包括線粒體損傷，心肌脂類代謝紊亂，心肌糖代謝異常等方面。

2.1 線粒體的損傷

線粒體是心肌能量代謝的主要場所，ATP是心肌線粒體的主要供能化合物，細(xì)胞內(nèi)的ATP形成主要是以氧化磷酸化的方式在線粒體中進(jìn)行，線粒體氧化磷酸化獲得性缺陷是膿毒癥心肌損傷的主要原因之一[14]，在膿毒癥的特殊狀態(tài)下，心肌細(xì)胞糖酵解增加，細(xì)胞內(nèi)乳酸濃度增加，PH值下降，線粒體氧化磷酸化減弱，無機(jī)鹽磷酸升高，抑制心肌收縮蛋白的相互作用，降低了心肌的收縮能力。也有研究表明，線粒體肌酸激酶活性的丟失也與心肌細(xì)胞損傷有著重要的聯(lián)系，在內(nèi)毒素血癥時(shí)，心肌、骨骼肌線粒體磷酸肌酸激酶活性降低，減少了心肌氧的運(yùn)輸，抑制了電子傳遞鏈，使ATP產(chǎn)生減少，90%高能磷酸化合物運(yùn)輸?shù)骄€粒體膜外需電子傳遞鏈的介導(dǎo)，電子傳遞鏈被破壞，細(xì)胞內(nèi)磷酸肌酸減少，顯著損傷了心肌適當(dāng)維持高能磷酸鹽的能力[15]。

2.2 心肌脂類代謝的異常

正常心肌中的ATP60%～80%來自于線粒體中脂肪酸的氧化代謝[16]，膿毒癥是心肌細(xì)胞能量氧化代謝優(yōu)先利用有利脂肪酸(FA)變?yōu)閮?yōu)先利用葡萄糖功能，游離脂肪酸減少的原因是過氧化合物增值激活受體活性降低而引起參與游離脂肪酸運(yùn)輸、代謝的基因表達(dá)下調(diào)。極低密度脂蛋白受體(VLDL-R)在心肌細(xì)胞上有豐富的表達(dá)，對心肌的能量代謝及脂肪酸的表達(dá)極其重要，膿毒癥時(shí)，機(jī)體免疫失調(diào)，炎癥因子大量產(chǎn)生，脂多糖導(dǎo)致心肌脂質(zhì)積累導(dǎo)致心肌細(xì)胞中極低密度脂蛋白受體表達(dá)下調(diào)。同時(shí)，極低密度脂蛋白介導(dǎo)的血漿三酰甘油濃度升高。

3 心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)異常

鈣離子是體內(nèi)非常重要的第二信使，心肌細(xì)胞的興奮-收縮耦聯(lián)依賴于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度的變化，細(xì)胞內(nèi)外鈣離子濃度的穩(wěn)定是維持心肌細(xì)胞功能的重要基礎(chǔ)。膿毒癥時(shí)，大量炎癥因子釋放，TNF-a、IL-1β等損傷心肌肌質(zhì)網(wǎng)導(dǎo)致鈣離子滲漏，產(chǎn)生的氧自由基損傷線粒體膜上鈣轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，同時(shí)，膿毒血癥時(shí)，心肌舒張期漿膜網(wǎng)上的鈣-ATP酶數(shù)量減少，活性降低，不能將鈣離子回收至肌漿網(wǎng)，使細(xì)胞質(zhì)中鈣離子過高，使線粒體發(fā)生不可逆損傷， “鈣超載”也被認(rèn)為是心肌細(xì)胞損傷的重要因素。

4 細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是一種保守基因調(diào)控的程序性細(xì)胞死亡，在冠狀動脈血栓實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)減少細(xì)胞凋亡可以較好地改善心功能[17]，有研究[11，18-19]表明，在膿毒癥心肌損傷中，細(xì)胞凋亡發(fā)揮了重要的作用，參與細(xì)胞凋亡的基因有很多，有人認(rèn)為，Bcl-2原癌基因家族是關(guān)鍵基因，其產(chǎn)生的抗凋亡蛋白(Bcl-2)對線粒體膜的完整性有保護(hù)作用，這種保護(hù)作用是抗凋亡的主要機(jī)制[20]。有學(xué)者[21]曾給大鼠注射脂多糖，發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素預(yù)處理組膿毒癥大鼠心肌細(xì)胞Bcl-2表達(dá)明顯增加，可以阻止內(nèi)毒素引起的心功能惡化，膿毒癥大鼠的生存率得以提高。也有人[22-24]認(rèn)為，當(dāng)機(jī)體發(fā)生膿毒癥時(shí)，可啟動天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶(caspase)-8、-9介導(dǎo)的線粒體凋亡途徑，使mPTPs廣泛而持久開放，導(dǎo)致線粒體腫脹、外膜破裂，其內(nèi)膜內(nèi)容物細(xì)胞色素c、凋亡因子等移至胞質(zhì)中，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。

5 氧化應(yīng)激

膿毒癥狀態(tài)時(shí)，單核巨噬細(xì)胞在病原體及炎癥因子的刺激作用下，產(chǎn)生大量的ROS和RNS，用于作為機(jī)體的免疫防線及殺傷病原體。當(dāng)氧化/抗氧化失衡時(shí)，過多的ROS 可對心臟造成損傷，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面:1)直接損傷心肌細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)、細(xì)胞器，導(dǎo)致心肌細(xì)胞功能障礙甚至使細(xì)胞自溶。Celes等[25]研究表明，膿毒癥時(shí)，大鼠心肌細(xì)胞膜上的抗肌萎縮蛋白(dystrophin)、肌營養(yǎng)不良蛋白聚糖(β-dystroglycan)受損，使抗肌萎縮蛋白糖蛋白復(fù)合物(dystrophin glycoprotein complex，DGC)功能失常，細(xì)胞膜通透性增加，而抗氧化治療時(shí)能減少該損害的發(fā)生。2)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損：ROS/RNS 可使內(nèi)皮細(xì)胞脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)硝化、蛋白質(zhì)氧化，導(dǎo)致白細(xì)胞及血小板的黏附作用異常，毛細(xì)血管滲透性增加；同時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)皮型一氧化氮上調(diào)，使內(nèi)皮細(xì)胞依賴的血管舒張反應(yīng)減弱加重微循環(huán)障礙[26]。

綜上所述，膿毒癥對心肌損害的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，多數(shù)研究認(rèn)為主要包括心肌抑制、心肌能量代謝障礙、心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)異常、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激損害心肌細(xì)胞等方面，并不能用單一的細(xì)胞分子機(jī)制解釋清楚，因此，膿毒癥時(shí)如何保護(hù)心肌細(xì)胞，減少心肌細(xì)胞的損傷將是今后一個(gè)時(shí)期內(nèi)的研究方向，相信隨著研究的進(jìn)一步深入，膿毒癥心肌損傷的機(jī)制也將更進(jìn)一步清晰，更新的治療措施也將應(yīng)用于臨床。

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(責(zé)任編輯：劉大仁)

2016-08-26

R541.9

A

1009-8194(2016)10-0102-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.10.038