慢性阻塞性肺疾病相關(guān)性肺動脈高壓的研究進展

申京鳳　秦海東

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·講座與綜述·

慢性阻塞性肺疾病相關(guān)性肺動脈高壓的研究進展

申京鳳秦海東

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見病、多發(fā)病。至2020年，COPD將位居世界疾病經(jīng)濟負擔(dān)的第5位,全球死亡原因的第3位。肺動脈高壓(pulmonary hypertension,PH)是COPD患者的常見并發(fā)癥,COPD合并PH是影響預(yù)后的獨立危險因素[1],增加患者病死率[2]。近幾年來,關(guān)于特發(fā)性肺動脈高壓(IPAH)的治療取得了較大的進步。但目前對COPD合并PH的患者尚無有效治療方法。本文就近年來有關(guān)COPD相關(guān)性PH研究作如下綜述。

1　COPD相關(guān)性PH的定義

1951年Dresdale等首先提出了原發(fā)性和繼發(fā)性PH的概念。隨著對相關(guān)概念研究的不斷深入,PH的分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)也在不斷完善。有研究認為,包括COPD在內(nèi)的慢性低氧血癥性肺疾病相關(guān)的PH歸為第3類呼吸系統(tǒng)疾病或低氧相關(guān)性PH[3]。對于此類PH,第五屆PH國際論壇認定:在患有COPD疾病基礎(chǔ)上,若平均肺動脈壓(mPAP)<25 mmHg,則定義為COPD未合并PH;若mPAP≥25 mmHg,則定義為COPD合并PH(PH-COPD);若mPAP≥35 mmHg或mPAP≥25 mmHg且存在低心排血量[心臟指數(shù)(CI)<2.0 L/(min·m2)],則定義為COPD合并重度PH(severe PH-COPD)[4]。

2　COPD相關(guān)性PH的流行病學(xué)

COPD患者發(fā)生PH的準(zhǔn)確發(fā)生率難以界定,大多數(shù)關(guān)于該類疾病發(fā)生率估測多在重度COPD、肺減容術(shù)或肺移植等終末期患者中開展的。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),嚴(yán)重COPD患者伴發(fā)PH高達90%,其中大多數(shù)為輕到中度PH(mPAP為20～35 mmHg),僅有1%～5%患者mPAP>35 mmHg或40 mmHg。繼發(fā)于COPD的PH大部分為輕度至中度,Chaouat等[5]報道COPD并發(fā)重度PH的患者僅占1.1%。

3　COPD相關(guān)性PH的發(fā)病機制

COPD相關(guān)性PH的發(fā)病是多因素共同作用的結(jié)果。傳統(tǒng)觀念認為肺血管床的破壞和低氧性肺血管收縮是導(dǎo)致PH的主要發(fā)病機制[6]。但是缺氧與mPAP或肺血管阻力(PVR)之間的相關(guān)性存在爭議。已有研究發(fā)現(xiàn),僅部分患者動脈血氧分壓是mPAP的獨立預(yù)測因子[7]。病理研究表明,PH-COPD患者肺血管重塑的病理改變累及血管壁全層[8]。目前認為慢性炎癥反應(yīng)和細胞外基質(zhì)的改變也參與肺血管重塑?，F(xiàn)關(guān)于PH-COPD的另一個新的關(guān)注點是白細胞端粒長度與COPD相關(guān)性PH的嚴(yán)重程度的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn),端?？s短可致肺動脈平滑肌細胞(PASMC)衰亡[9],這在肺血管重塑的發(fā)生發(fā)展過程中起一定作用。

有證據(jù)表明PH與遺傳學(xué)因素有密切關(guān)系。一氧化氮(NO)的重要限速酶一氧化氮合酶(Nos)特別是內(nèi)皮型Nos(eNos)在PH的發(fā)病機制中起重要作用[10]。最近研究發(fā)現(xiàn),eNos第4內(nèi)含子VNTR基因(NOS3-VNTR 4aa、4ab)與右心室收縮壓相關(guān)[11]。可能通過影響NO的產(chǎn)生在其發(fā)病機制中起作用。5-羥色胺(5-HT)及其轉(zhuǎn)運體(5-HTT)能夠促進肺血管收縮及PASMC的增生與肥大,與血管重構(gòu)有密切關(guān)系,而5-HT LL型基因與低氧性COPD及PH的嚴(yán)重性有相關(guān)性[12]。Ulasli等[13]發(fā)現(xiàn)含5-HT L等位基因的患者發(fā)生PH的危險性高,且純合子形式(LL)的患者易發(fā)生嚴(yán)重的PH。

4　COPD相關(guān)性PH的診斷

COPD并發(fā)PH臨床表現(xiàn)及體格檢查并無特異性。但PH-COPD的診斷及嚴(yán)重程度決定了治療策略和預(yù)后,所以準(zhǔn)確的診斷及評估病情非常重要。

多普勒超聲心動圖是目前臨床最常用的非侵入性篩查PH的主要手段。但現(xiàn)有的研究表明,超聲心動圖并不適用于肺動脈壓力臨界或輕度升高患者的篩查及隨訪,且對COPD相關(guān)性PH患者的肺動脈壓力程度的診斷價值低于所研究的其他類型PH[14],其可能原因在于,肺過度充氣使圖像顯示不甚清晰,無法獲得良好質(zhì)量的三尖瓣返流率信號,導(dǎo)致估測肺動脈壓力值不精確[1]。

右心導(dǎo)管檢查(RHC)是臨床診斷PH、測量肺循環(huán)血流動力學(xué)的金標(biāo)準(zhǔn)[1],對PH的診斷分級和心功能的評估起重要作用。但作為一種有創(chuàng)、有一定風(fēng)險且費用較高的檢查,限制了該檢查在臨床上的廣泛應(yīng)用。且RHC時,肺動脈楔壓(PAWP)可能受到胸腔內(nèi)壓波動的影響,尤其是有肺部疾病的患者。此外肺過度充氣及殘氣量的增加可通過改變胸腔內(nèi)壓而影響PAWP。目前尚無在COPD相關(guān)性PH患者上的大規(guī)模研究,也沒有數(shù)據(jù)證明其作為常規(guī)檢查的優(yōu)勢。

5　COPD相關(guān)性PH的治療

隨著PH病理生理和分子機制研究的進展,關(guān)于IPAH藥物治療目前已進入了靶向治療的時代。另外,一些針對PH新型治療靶點的藥物等將會給治療IPAH提供更多、更好的選擇。靶向治療明顯改善了患者的生活質(zhì)量,提高了患者的生存率。目前COPD相關(guān)性PH的治療主要是在COPD基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上,進一步?jīng)Q定是否選用其他治療。對于被批準(zhǔn)用于治療IPAH的藥物來治療COPD相關(guān)性PH,目前尚缺乏大規(guī)模的隨機對照研究。

5.1長期氧療(long-term oxygen therapy,LTOT)LTOT可提高低氧血癥型COPD患者的生存率、改善肺血流動力學(xué)參數(shù)及延緩PH的進展。但LTOT很少使mPAP恢復(fù)至正常,也不能逆轉(zhuǎn)肺血管結(jié)構(gòu),且肺血管結(jié)構(gòu)的改變會影響氧療效果[15]。

5.2血管擴張劑目前不建議使用傳統(tǒng)的血管擴張劑[1,16],如鈣通道阻滯劑、腺苷、前列腺素E等來治療COPD相關(guān)性PH，因其可能會致通氣血流比值(V/Q)失調(diào),使低氧血癥惡化。吸入制劑可能在不影響換氣功能的前提下改善肺血流動力學(xué)參數(shù)[17],但目前并沒有大規(guī)模的臨床試驗來證明其具體療效。

5.2.1NO:NO是一種選擇性肺血管擴張劑,且不會引起體循環(huán)血壓下降,臨床研究表明,在長期家庭氧療基礎(chǔ)上,給予NO吸入3月,mPAP下降,肺循環(huán)血流動力學(xué)改善[18]。但由于其抑制低氧性血管收縮,可進一步惡化V/Q,加重低氧,此外長期吸入NO的技術(shù)和毒理學(xué)問題尚未解決,限制了其在臨床的應(yīng)用。

5.2.2磷酸二酯酶抑制劑(PDE):PDE有促進內(nèi)皮細胞生成和釋放NO和環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的作用。西地那非是PDE-5抑制劑的代表藥,可選擇性作用于肺血管,對IPAH的治療作用已得到肯定。目前也有少量文獻報道西地那非治療COPD合并PH,可降低mPAP、改善患者的6 min 步行距離(6MWD)。但樣本量較少,目前需要更多大樣本研究來肯定西地那非在COPD并發(fā)PH患者中應(yīng)用的療效[19]。

5.2.3內(nèi)皮受體拮抗劑(ERAs):ERAs可擴張血管,在治療IPAH中的作用已經(jīng)被證實,但在COPD相關(guān)性PH中的療效存在爭議。有研究觀察到用波生坦治療并發(fā)PH的重度COPD患者18月,所有患者6MWD和血流動力學(xué)得到改善[20],但也有報道提出相悖的結(jié)論[21]。這些有爭議的試驗結(jié)果說明波生坦在治療COPD患者PH的療效尚不肯定。鑒于目前尚無確鑿的證據(jù),波生坦尚未被推薦在COPD合并PH的患者中應(yīng)用,其在臨床中的推廣,尚需要大樣本、隨機、對照臨床試驗進一步證實。

5.2.4前列環(huán)素及其類似物:前列環(huán)素也是一種舒血管物質(zhì),在IPAH中的治療取得肯定的價值。但由于前列環(huán)素擴張肺小動脈可引起V/Q失調(diào)加重，影響氣體交換，進而使氧合惡化,并且在降低肺動脈壓的同時也降低體循環(huán)血壓,因此限制了其在COPD肺動脈患者中的應(yīng)用。近期的一項研究觀察到,合并PH的COPD患者吸入伊洛前列素后血流動力學(xué)、氣體交換及運動耐力都改善[22]。可能與其選擇性擴張肺通氣部血管,沒有使V/Q失調(diào)惡化有關(guān)。

5.3其他隨著對PH的發(fā)病機制的深入研究,針對血管重構(gòu)各個環(huán)節(jié)的合成藥物被研發(fā)。如以抗增殖為靶向藥物的酪氨酸激酶拮抗劑、RhoA/Rho激酶抑制劑、去氫表雄酮、miRNA、新型K開放劑等[23]。這些新型藥物在IPAH中已進行許多研究,有些藥物取得較樂觀的結(jié)果。然而對于此類藥物在合并PH的COPD中應(yīng)用,目前尚需大樣本臨床試驗進一步證實。

5.3.1Rho激酶抑制劑:已有的研究表明,Rho激酶活化影響內(nèi)皮細胞以及平滑肌細胞的增殖、凋亡、黏附、遷移與收縮,促使成纖維細胞分裂,促進炎癥細胞和血小板聚集,抑制內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶表達,導(dǎo)致肺動脈重構(gòu)、管腔狹窄、血管持續(xù)收縮及肺部炎癥反應(yīng)[24]。Rho激酶抑制劑如法舒地爾有舒張肺血管,降低肺動脈壓力的作用,對IPAH的治療已得到了臨床醫(yī)師的肯定。

5.3.2去氫表雄酮(DHEA):DHEA是類固醇激素合成過程中的中間產(chǎn)物,能夠通過抑制磷脂酰肌醇-3-激酶/絲氨酸蛋白激酶(PI3K/Akt)和轉(zhuǎn)錄因子STAT3通路,減少蘇氨酸蛋白激酶PIM-1/NFAT/生存素軸的表達,促進Bcl2表達,從而抑制PASMC增殖,促進其凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)DHEA治療合并PH的COPD患者,能顯著改善運動耐量、肺血流動力學(xué)及肺一氧化碳彌散量(DLCO),低氧癥狀沒有明顯惡化[25]。

綜上所述,PH是COPD患者的常見并發(fā)癥,且影響其預(yù)后。因為缺少特異性的臨床表現(xiàn)及有效的無創(chuàng)輔助檢查,臨床上診斷COPD相關(guān)性PH有一定的困難,必要時需行RHC明確診斷。在治療方面,目前尚沒有一種肯定的有效的藥物。目前應(yīng)明確如何將COPD相關(guān)性PH進行分層,明確該類患者的治療目標(biāo),在不影響氧合的基礎(chǔ)上降低PH是關(guān)鍵。隨著對COPD相關(guān)性PH發(fā)生機制的不斷深入研究,將會出現(xiàn)新的藥物和治療方法。

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Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.01.022

2015-04-02)