二肽基肽酶-4在慢性肝病發(fā)病中的作用研究進展

張婷婷綜述，王煊審校

二肽基肽酶-4在慢性肝病發(fā)病中的作用研究進展

張婷婷綜述，王煊審校

二肽基肽酶-4（DPP-4）是膜相關(guān)酶，又稱T細胞表面抗原CD26，在體內(nèi)廣泛分布，作用廣泛。最有代表的作用靶肽是胰高血糖素樣肽（GLP）-1，而GLP-1的失活導致糖耐量減低和糖尿病。除了其肽酶作用之外，DPP-4與免疫激活密切相關(guān)，結(jié)合并降解細胞外基質(zhì)，對抗抗癌劑以及脂質(zhì)積累。最近的研究表明，肝臟表達高水平的DPP-4，DPP-4在各種慢性肝病（如丙型肝炎病毒感染、非酒精性脂肪性肝病和肝細胞癌）的發(fā)病中有一定的作用。此外，在肝臟，干細胞也表達DPP-4，提示其在肝移植中有重要作用。本文介紹了DPP-4的分布及生物活性，重點討論了DPP-4在慢性肝病發(fā)病中的作用以及DPP-4抑制劑的臨床應用前景。

病毒性肝炎；非酒精性脂肪性肝病；二肽基肽酶-4；腸促胰素；胰島素抵抗

二肽基肽酶-4（Dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）是一個110kDa的細胞表明的絲氨酸蛋白酶，也稱為T細胞表面抗原CD26。一方面DPP-4在上皮細胞、腺泡細胞、內(nèi)皮細胞及成纖維細胞的頂端表面表達［1］。DPP-4通過氨基端的一個由高度糖基化區(qū)和半胱氨酸富集區(qū)形成的疏水性螺旋與膜結(jié)合。另外DPP-4也以一種可溶性的循環(huán)形式存在血漿中［2］。在嚙齒類動物和人類，DPP-4分布在肝臟、小腸，膽道，胰腺外分泌，脾，腦［3］。這種普遍的器官分布表明，DPP-4具有多種生物學活性。在健康人的肝臟，DPP-4染色最強的區(qū)域是肝腺泡2區(qū)和3區(qū)，而不是1區(qū)，細胞色素P450的表達，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶，谷氨酰合成酶分布具有類似的小葉異質(zhì)性［4］。這種異構(gòu)的小葉分布表明，DPP-4可能參與肝代謝的調(diào)節(jié)。此外，DPP-4在癌癥和腫瘤發(fā)展中表現(xiàn)出抑制作用，在腫瘤生物學上有重要作用，是多種腫瘤的標志物，在某些腫瘤細胞表面，DPP-4表達水平或血漿水平增加，而在其他腫瘤則表達降低。下文中描述了DPP-4各種生物學效應。探討在慢性肝病中的DPP-4的重要影響和DPP-4抑制劑的臨床價值。

1　DPP-4的生物性狀

DPP-4通過兩種不同的作用機制顯示其生物效應。其一，作為跨膜蛋白，它與腺苷脫氨酶結(jié)合后活化，通過二聚化而非酶的作用傳遞細胞內(nèi)信號，激活細胞內(nèi)信號通路，該活性主要作用在T細胞。其二，DPP-4的重要生物效應是酶功能，它既可以通過跨膜形式的分子，又可通過更小的循環(huán)可溶性式發(fā)揮其酶活性。

1.1DPP-4的肽酶活性DPP-4主要裂解肽類N-末端肽脯氨酸和丙氨酸，凡N端第2位上存在脯氨酸或丙氨酸的多肽是該酶發(fā)揮活性的主要底物，包括腸促胰素（incretin），抑制食欲的激素（神經(jīng)肽），以及趨化因子。代表性的靶肽是胰高血糖素樣肽GLP-1，GLP-2，肽YY，趨化因子配體12/基質(zhì)衍生因子-1（chemokine ligand 12/stromal-derived factor-1 CXCL12/SDF-1），P物質(zhì)。由于GLP-1刺激胰島素分泌和生物合成，增加胰島β細胞數(shù)量，延緩胃排空和腸道蠕動等作用。因此，DPP-4通過肽酶活性影響葡萄糖代謝，腸道蠕動，食欲調(diào)控，炎癥，免疫系統(tǒng)的功能和疼痛調(diào)節(jié)。

1.2DPP-4的免疫刺激活性在靜息狀態(tài)下的T細胞中，DPP-4表達下調(diào)；然而，通過白介素-12抗原或有絲分裂刺激后，T細胞中DPP-4表達上調(diào)-4激活細胞內(nèi)分子包括p56lck，磷脂酶Cγ，和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）。這種激活作用增強T細胞的成熟和遷移，細胞因子的分泌，抗體產(chǎn)生，B細胞免疫球蛋白亞型的開關(guān)，和細胞毒性T細胞的激活［6］。此外，可溶性CD26與6-磷酸甘露糖受體結(jié)合后再與CD14+的單核細胞結(jié)合，提高其抗原提呈功能和T細胞增殖功能［7］。

1.3DPP-4對脂質(zhì)代謝的影響DPP-4通過肽類的失活（如GLP-1，神經(jīng)肽Y和肽YY）影響脂質(zhì)代謝。另外，DPP-4直接影響脂質(zhì)代謝。敲除編碼DPP-4基因直接導致激活過氧化物酶體增殖物激活受體α通路和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1途徑［8］的失活，從而增加脂質(zhì)過氧化，減少脂肪生成，和預防高脂飲食誘導的脂肪肝。

1.4DPP-4與細胞外基質(zhì)的結(jié)合活性優(yōu)先于膠原I、膠原III和纖維連接蛋白，DPP-4具有與細胞外基質(zhì)（ECM）結(jié)合的能力，包括與肝細胞外基質(zhì)的相互作用［9］。假定DPP-4的結(jié)合位點是位于C-末端部分的分子，這與肽酶催化位點不同［10］。在小鼠異種移植模型中，抗DPP-4單克隆抗體通過中斷其與細胞外基質(zhì)結(jié)合矩陣［11］而抑制腎細胞癌生長。另一方面，過表達的DPP-4通過下調(diào)MAPK-細胞外信號調(diào)節(jié)酶-1/2活性，抑制細胞遷移和侵襲，進而誘導前列腺癌細胞的凋亡［12］。因此，DPP-4在不同類型癌癥的作用機制可能不同。

1.5DPP-4的抗腫瘤活性DPP-4與血液系統(tǒng)惡性腫瘤的抗癌藥物敏感性相關(guān)。目前已與高水平抗拓撲異構(gòu)酶Ⅱα相連，產(chǎn)生對抗抗癌藥物，使得T細胞淋巴瘤的惡性潛能增強［7］。采用抗DPP-4單克隆抗體治療引起的T細胞淋巴瘤的MAPK和整合素β1去磷酸化，導致抗腫瘤藥物敏感性增加和生存期延長［13］。類似的作用也發(fā)生在腎母細胞瘤和間皮細胞瘤中［11］。

2　DPP-4在常見慢性肝病中的作用

肝硬化患者血中可見DPP-4水平升高，與肝臟組織DPP-4表達上調(diào)相關(guān)［14］。提示DPP-4可能參與肝臟代謝的調(diào)控。下文從肝臟疾病不同的病理機制討論DPP-4的影響。

2.1慢性丙型病毒性肝炎丙型肝炎病毒感染慢性化非常普遍，在一般人群中，有85%的患者最終發(fā)展為慢性活動性肝炎和20%為肝硬化［15］。丙型肝炎病毒感染與糖尿病密切相關(guān)。據(jù)第三屆美國健康和營養(yǎng)調(diào)查顯示，年齡超過20歲共計984l名受試者中，8.4%有糖尿病，2.1%有丙型肝炎。而在感染丙型肝炎病毒的患者發(fā)展為2型糖尿病的風險約為未感染者約3.7倍［16］。另一個由Mason et al開展的研究發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒感染患者和乙型肝炎病毒（HBV）感染患者中糖尿病的發(fā)病率分別為21%及12%，明顯高于美國，與歐洲和中東國家的報道像是。此外在2型糖尿病患者慢性丙型肝炎病毒抗體陽性的患病率介于1.78%和12.1%之間［17］。

至于丙型肝炎和糖尿病之間可能的聯(lián)系，提出了幾個假設?；诼员透窝撞《靖腥就喜⑵渌陨砻庖呒膊√岢龅谝粋€假說：因為慢性丙型肝炎病毒與谷氨酸脫羧酶抗體區(qū)域的氨基酸序列同源性，導致其他自身免疫性疾病發(fā)病率的增加，由于這是其中一個重要的胰島細胞抗原，因為這可能導致自身免疫反應和β細胞（B細胞）的破壞［18］。然而，丙型肝炎主要與T2DM而不是T1DM相關(guān)，同時大多數(shù)慢性丙型肝炎病毒抗體陽性的糖尿病患者不表達抗胰島或抗谷氨酸抗體使自身免疫異常假說缺乏依據(jù)［19］。只有Hieronimus et al的研究發(fā)現(xiàn)，47名丙型肝炎病毒感染患者GADA抗體陽性［20］。然而，其他研究并沒有發(fā)現(xiàn)糖尿病患者胰島細胞抗體產(chǎn)生與合并或者不合并慢性丙型肝炎病毒之間有本質(zhì)的聯(lián)系［21］。由于丙型肝炎病毒感染的患者已經(jīng)出現(xiàn)第一時相的胰島素釋放降低，這提高了慢性丙肝患者早期B細胞功能障礙的可能性，這是第一次歸因于慢性丙型肝炎病毒對胰腺β細胞的直接感染［22］。Laskus et al研究顯示在胰腺腺泡細胞和胰管上皮細胞內(nèi)丙肝病毒RNA的存在［23］。然而，值得注意的是，由于缺少大量文獻提示對這些患者胰島素分泌減少，因此丙肝患者由于慢性丙型肝炎病毒直接損傷胰島進而出現(xiàn)胰島素分泌障礙導致糖尿病的假設也不可能［24］。此外，慢性丙型肝炎病毒感染主要與胰島素抵抗相關(guān)，盡管機制現(xiàn)在研究中。慢性丙型肝炎病毒誘導THI淋巴免疫調(diào)節(jié)反應，活化腫瘤壞死因子TNF、上調(diào)白介素-6的水平。通過破壞胰島素受體底物-1的酪氨酸磷酸化進而導致胰島素抵抗。影響外周組織的胰島素功能受損，肝臟糖攝取減少。此外，丙型肝炎病毒直接導致肝細胞脂肪變性，并最終肝纖維化，增加氧化應激，和增加過氧化作用，引起全身炎癥反應，所有這些都有助于胰島素抵抗的發(fā)展［11］。

研究發(fā)現(xiàn)在慢性丙型病毒性肝炎患者肝細胞中發(fā)現(xiàn)DPP-4的表達水平明顯升高［25］。淋巴細胞亞群的分析表明，表達DPP-4的CD8+T細胞主要位于丙型肝炎患者肝臟的門戶和匯管區(qū)［26］。由此推測丙型肝炎病毒感染CD8+T細胞［26］，進而引起慢性丙型病毒性肝炎患者血清DPP-4水平升高。

此外，慢性丙型病毒性肝炎感染的特征還包括葡萄耐量減低與胰島素抵抗，這與疾病進展以及預后［27］相關(guān)聯(lián)。除了肝臟炎癥和脂肪變性，丙型肝炎病毒本身是通過損害胰島素受體底物-1/2［27］參與胰島素抵抗的進程。研究表明丙型肝炎病毒感染是與回腸，肝臟和血清［25］中DPP-4的表達上調(diào)相關(guān)聯(lián)。用于丙肝患者抗病毒治療的干擾素能夠下調(diào)血清DPP-4水平，予以西格列汀顯著改善了慢性丙型肝炎病毒相關(guān)的糖耐量減低［28］。慢性丙型肝炎病毒感染患者血清的DPP-4活性和肝臟疾病的嚴重程度之間沒有顯著關(guān)聯(lián)，單純慢性丙型肝炎病毒感染可直接上調(diào)DPP-4的活性，從而導致在葡萄糖代謝障礙。

2.2非酒精性脂肪性肝病目前，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)形式，同時也是慢性肝病最常見的病因［29］。NAFLD發(fā)病機制尚未完全明確。近年來，一些學者在“二次打擊”學說基礎上提出了“多次打擊”學說［30］：IR啟動第一次打擊，導致肝臟脂肪過多積聚形成單純性脂肪肝；炎癥介質(zhì)、活性氧及凋亡機制異常為第二次打擊，引起非酒精性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）；炎癥介質(zhì)與肝臟星狀細胞相互作用引起肝纖維化，如纖維化超過肝臟的再生能力可逐漸發(fā)展為肝硬化。第三次打擊包括磷脂酶3基因的參與，和受損的肝細胞再生。少部分（29%）的非酒精性脂肪肝患者有正常的體重指數(shù)。不同的基因組研究發(fā)現(xiàn)NAFLD［31，32］遺傳易感性。因此，在NAFLD的發(fā)病中遺傳和代謝起重要作用。但近期出現(xiàn)了不同見解。已有研究證明，當甘油三酯前體物質(zhì)在肝臟聚積以及肝臟解毒功能減弱時，飽和脂肪酸誘導的炎癥過程及IR可使肝臟脂肪變性向更嚴重的疾病階段發(fā)展。雖然學說不同，但均認為IR仍是NAFLD發(fā)病過程中的關(guān)鍵因素。

研究發(fā)現(xiàn)在高糖負荷誘導HepG2細胞中DPP-4表達，與健康人群相比，NAFLD患者肝臟DPP-4 mRNA顯著升高。盡管很多因素與NAFLD的發(fā)生相關(guān)［29］，而血DPP-4活性和肝臟DPP-4表達與肝臟脂肪變和NAFLD進展密切相關(guān)［33］。新近研究顯示DPP-4通過滅活GLP-1和神經(jīng)肽Y、調(diào)節(jié)能量平衡影響脂質(zhì)代謝。DPP-4抑制劑可能對于機體體脂分布及肝脂肪變產(chǎn)生影響。既往研究顯示DPP-4抑制劑可以減少空腹狀態(tài)下的脂解作用，表現(xiàn)為脂肪細胞軟脂酸流出減少，進餐后脂肪動員增加并在骨骼中消耗。此外，與野生小鼠比較，DPP-4缺乏的小鼠的肝臟炎癥因子及細胞因子水平較低，肝臟脂肪變程度較輕。而且這些脂代謝的改變獨立于糖代謝［34］。與動物試驗結(jié)果相類似，NAFLD患者，血及肝臟標本中DPP-4表達與肝臟損傷的標志物，如r-谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶等相關(guān)，而與空腹血糖水平和糖化血紅蛋白（HbA1c）水平無關(guān)［33］。因此，NAFLD患者肝臟DPP-4水平與這些脂代謝及肝損傷直接相關(guān)。近期研究發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑能夠改善小鼠和人類肝臟脂肪變。研究發(fā)現(xiàn)西格列汀能夠減低肝酶和改善肝臟氣球樣變［35］?？傮w而言，對于NAFLD患者，DPP-4抑制劑能夠修復肝臟損傷和糖耐量減低。

2.3肝細胞癌研究表明很多惡性腫瘤患者血DPP-4表達上調(diào)，如乳腺癌，腦膠質(zhì)瘤，惡性間皮瘤［36］。對于原發(fā)性肝癌，大鼠和人類的肝臟組織高表達DPP-4。而抑制原發(fā)性肝癌患者DPP-4的表達能夠抑制酪氨酸激酶活性，產(chǎn)生抗調(diào)亡的效應。目前還不清楚DPP-4抑制劑是否直接參與原發(fā)性肝癌的回歸。但研究表明在肝癌組織旁可見顯著浸潤的CD8+T細胞，提示DPP-4抑制劑有可能改善在慢性慢性丙型肝炎病毒感染中已嚴重受損的免疫反應［25］。盡管外源性胰島素及磺脲類降糖藥物有增加原發(fā)性肝癌的風險，而DPP-4抑制劑在大鼠中沒有增加任何腫瘤的風險。同時，對于慢性丙型病毒性肝炎相關(guān)的原發(fā)性肝癌，應用DPP4抑制劑。通過調(diào)解免疫而獲益。

2.4干細胞和肝臟再生研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者肝臟DPP-4表達上調(diào)［14］。盡管對于上調(diào)的DPP-4的影響并不清楚，Lee et al最近報道在人肝臟干細胞表達DPP-4，而不是CD34和CD45，這些造血肝細胞和內(nèi)皮肝細胞的標記物。而DPP-4作為肝臟肝細胞和造血肝細胞上特殊的標記物，提示其在慢性肝臟炎癥的修復中發(fā)揮作用。CXCL12/SDF-1引導造血干細胞（HSC）回巢，是重要的肝細胞再生因子。CXCL12/SDF-1是DPP-4目標靶肽，抑制造血肝細胞/造血祖細胞種群細胞表面抑制DPP-4活性，增加CXCL12/SDF-1定向趨化，歸巢，植入。因此，抑制DPP-4可以增加HSC/造血祖細胞移植成功療效的一種有效的治療方法。DPP-4抑制劑也增加數(shù)的祖細胞，并通過抑制DPP-4，達到內(nèi)源性CXCL12/SDF-1穩(wěn)定是可以實現(xiàn)的，成武加強再生干細胞封存的一種可行的策略。

3　小結(jié)

DPP-4具有多種多樣的生物學效應，組織分布較為廣泛。進一步的探討中我們發(fā)現(xiàn)在慢性肝病DPP-4及DPP-4抑制劑可能產(chǎn)生重要的影響。DPP-4在各種慢性肝病的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，而DPP-4抑制劑似乎在慢性肝臟疾病具有有利影響。但DPP-4對于不同肝病類型的具體影響機制需要進一步深入研究。另外的方面，DPP-4抑制劑也可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，進一步的研究將集中在對感染和癌變抑制DPP-4的長期管理的影響。

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（收稿：2016-04-01）

（本文編輯：李磊）

What roles does dipeptidyl peptidase-4 play in chronic liver diseases？

Zhang Tingting，Wang Xuan.
Department of Endocrinology and Metabolism Diseases，302nd Hospital，Beijing 100038，China

Dipeptidyl peptidase-4（DPP-4）is a membrane-associated peptidase，also known as CD26.DPP-4 has widespread organ distribution throughout the body and has pleiotropic effects.A representative target peptide is glucagon-like peptide-1（GLP-1），and inactivation of GLP-1 results in the development of glucose intolerance/diabetes mellitus.In addition to its peptidase activity，DPP-4 is associated with immune stimulation，binding to and degradation of extracellular matrix，resistance to anti-cancer agents，and lipid accumulation.The liver expresses DPP-4 to a higher degree，and recent studies suggest that DPP-4 is involved in the development of various chronic liver diseases such as hepatitis C virus infection，non-alcoholic fatty liver disease，and hepatocellular carcinoma.Furthermore，hepatic stem cells express DPP-4，which might plays a crucial role in hepatic regeneration.In this paper，we reviewed the tissue distribution and various biological effects of DPP-4.The impact of DPP-4 in chronic liver disease and the possible therapeutic effects of a DPP-4 inhibitor were also discussed.

Viral hepatitis；Non-alcoholic fatty liver disease；Dipeptidyl peptidase-4；Incretin；Insulin resistance

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.035

100039北京市解放軍第302醫(yī)院內(nèi)分泌和代謝性疾病科

張婷婷，女，33歲，博士研究生，主治醫(yī)師。主要從事內(nèi)分泌與代謝病防治研究。E-mail：zhangting835566@163.com

王煊，E-mail：endocrine@163.com