枯否氏細胞在肝損傷中的作用研究進展

尤娜綜述，朱進，汪茂榮審校

枯否氏細胞在肝損傷中的作用研究進展

尤娜綜述，朱進，汪茂榮審校

枯否氏細胞在肝臟組織中起重要的保護屏障作用。在內(nèi)毒素血癥相關(guān)肝損傷中，枯否氏細胞與模式相關(guān)分子受體如Toll樣受體結(jié)合，主要產(chǎn)生促炎細胞因子及其它化學(xué)分子，進而加速肝損傷的進程，而在藥物性（如對乙酰氨基酚）肝損傷中，枯否氏細胞能分泌抗炎因子，促進肝臟血管生成，從而起保護作用。本文就近年來內(nèi)毒素血癥相關(guān)肝損傷和藥物性肝損傷研究進展，對枯否氏細胞在肝臟損傷中的重要作用加以介紹。

肝損傷；枯否氏細胞；內(nèi)毒素血癥；對乙酰氨基酚

肝臟由肝實質(zhì)細胞（肝細胞）和非實質(zhì)細胞組成?？莘袷霞毎↘upffer cell，KC）是非實質(zhì)細胞中的一種，起源于卵黃囊［1］，1898年首次被Tadeusz認定為巨噬細胞［2］。KC存在于肝小葉門靜脈區(qū)的肝竇內(nèi)，是組成機體單核-巨噬細胞系統(tǒng)最大的群體，占單核-巨噬細胞總量80～90%［3］，在天然免疫應(yīng)答中起重要作用，能夠有效的吞噬通過門靜脈或動脈循環(huán)進入肝內(nèi)的病原體［4］。肝損傷中，KC除了通過產(chǎn)生免疫抑制因子和代謝產(chǎn)物參與免疫逃逸［5］，還能分泌促炎細胞因子和趨化因子，表達細胞凋亡配體，以加速肝損傷［6］，同時亦能分泌抗炎介質(zhì)起保護作用。

KC的作用非常廣泛，在不同的疾病狀態(tài)下，KC發(fā)揮不同的生物功能。KC不僅能有效地清除顆粒，也能清除死亡、正在死亡的紅細胞及肝實質(zhì)的細胞。在酒精性肝損傷中，腎上腺和腸肝循環(huán)途徑中腎上腺素增多，激活KC［7］?；罨腒C有明顯的異質(zhì)性，可分為M1型和M2型，二者發(fā)揮不同的生物作用。有研究表示KC通過識別腸道來源的內(nèi)毒素被激活，極化的M1型KC釋放大量促炎因子，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，M2型KC通過IL-6始發(fā)肝細胞的衰老，從而抵制細胞的凋亡和脂肪變［8］。非酒精性脂肪肝損傷中，極化的M2型KC能加速M1型KC的凋亡，在肝損傷中起保護作用［9］。KC和單核細胞來源的巨噬細胞相互作用激發(fā)肝臟前體細胞的增殖，從而介導(dǎo)肝臟組織的再生［10］。近年來，KC在內(nèi)毒素血癥和藥物中毒所致的肝損傷方面的進展較快，本文就此方面進展綜述如下。

1　KC在內(nèi)毒素血癥相關(guān)肝損傷中的作用

1.1內(nèi)毒素的清除與KC活化內(nèi)毒素又稱脂多糖（lipopolysa ccharide，LPS），是革蘭陰性桿菌細胞外壁的成分之一。胃腸道內(nèi)儲存有大量革蘭陰性桿菌，而內(nèi)毒素是革蘭陰性桿菌主要致病成分。肝臟在解剖學(xué)上通過門靜脈與腸道系統(tǒng)相聯(lián)系，主要收集來自腸道的血液。腸源性細菌及其產(chǎn)物可通過門靜脈系統(tǒng)進入肝臟［11］，因此，肝臟成為機體清除腸源性內(nèi)毒素的首要屏障。

KC主要通過吞噬功能清除內(nèi)毒素，同時又可被大量的LPS充分活化，導(dǎo)致大量炎癥介質(zhì)和細胞因子的合成和釋放，形成炎癥瀑布效應(yīng)，介導(dǎo)并加劇內(nèi)毒素血癥。機體在多種疾病因子的刺激下，常常存在內(nèi)毒素血癥和KC過度活化，尤其是感染性疾病。KC功能的增強或抑制往往與全身炎癥反應(yīng)（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和組織損傷的加重或緩解有關(guān)。如不能有效的控制，可造成多臟器功能的衰竭［12］。

Toll樣受體-4（Toll like receptor 4，TLR4）是LPS的模式識別受體。LPS由LPS結(jié)合蛋白（LBP）運送至單核細胞及巨噬細胞膜表面的CD14，最后與MD-2組成復(fù)合受體CD14/TLR4/MD-2。LPS與CD14/TLR4/MD-2結(jié)合導(dǎo)致TLR4的寡聚化，進而通過MyD88依賴途徑和非MyD88依賴途徑即IRIF依賴性通路觸發(fā)一系列信號級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)NF-κB、激活蛋白-1（activator portein-1，AP-1），和干擾素調(diào)節(jié)因子-3（interferon regulatory factor-3，IRF-3）等轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化和核轉(zhuǎn)位，上調(diào)TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IFN-γ、NO、PGs和黏附分子等炎癥因子的表達，最終啟動炎癥反應(yīng)，并激活肝竇血管內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致肝臟的損傷反應(yīng)［13，14］。

1.2KC分泌的相關(guān)促炎因子在肝損傷研究中的進展LPS誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)是內(nèi)毒素血癥造成肝損傷主要作用機制。內(nèi)毒素血癥時，大量的LPS入血，除引起肝臟KC的活化，還可誘導(dǎo)體內(nèi)單核-巨噬細胞系統(tǒng)的激活，合成并釋放大量促炎細胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8和IFN-γ等，共同參與機體免疫炎癥反應(yīng)，不僅可造成肝細胞的損傷，還可引起全身各器官的損傷，如感染性休克，甚至對器官功能的衰竭。近年研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α和IL-18在肝臟炎癥損傷的防治中起著重要作用。

1.2.1TNF-αLPS是TNF-α產(chǎn)生最強有力的誘導(dǎo)劑，TNF-α在內(nèi)毒素血癥肝損傷中處于至關(guān)重要的地位。研究表明，內(nèi)毒素休克時，TNF-α主要來源于KC，其他促炎因子如IL-6、IL-8并非主要來源于KC［15］。TNF-α主要存在兩種形式：一種是跨膜式TNF-α（tmTNF-α），另一種是可溶式TNF-α（sTNF-α），二者的生物活性并不完全形同。tmTNF-α是sTNF-α的前體物質(zhì)，在膜結(jié)合TNF-α轉(zhuǎn)換酶作用下分解產(chǎn)生sTNF-α。過去一直認為sTNF-α在LPS肝損傷中起主要作用［16］。然而近來有研究發(fā)現(xiàn)sTNF-α高表達的KC與肝細胞共同培養(yǎng)不會引起肝細胞的壞死，tmTNF-α的產(chǎn)生在LPS/D-gal小鼠肝損模型中與肝臟損傷出現(xiàn)的時間點明顯一致，且與血清轉(zhuǎn)氨酶活性成正相關(guān)。同時還促進FasL的表達，直接造成肝細胞的凋亡，且激活其他的凋亡細胞途徑［17］。高表達tmTNF-α的KC與嚴重肝損傷有關(guān)［18］。雖然，內(nèi)毒素血癥肝臟損傷中何種形式TNF-α起主要作用仍有爭議，但一些研究表明，在急性炎癥［19］、非小細胞肺癌［20］和原發(fā)性乳腺癌中［21］，tmTNF-α在中性粒細胞中的表達異常增強。因此，tmTNF-α在疾病治療中潛在的靶點作用將成為研究的重點。

TNF-α與肝臟損傷的嚴重程度密切相關(guān)。研究表明，TNF-α促使中性粒細胞及單核細胞產(chǎn)生呼吸爆發(fā)，釋放氧自由基，導(dǎo)致細胞膜損傷，DNA損傷和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，導(dǎo)致肝細胞壞死。TNF-α又可刺激單核-巨噬細胞生成其它致炎因子IL-1、IL-6、IL-8等形成瀑布反應(yīng)，共同加重肝損傷。TNF-α、IL-1還能誘導(dǎo)肝竇內(nèi)皮細胞和肝細胞大量表達細胞間粘附分子-1（ICAM-1），促進細胞毒性T細胞攻擊和破壞肝細胞，導(dǎo)致肝細胞大量壞死，甚至肝衰竭［22］?；罨腒C分泌的TNF-α、ICAM-1具有促進中性粒細胞向肝竇聚集的作用，粘附的中性粒細胞所釋放的自由基、蛋白分解酶可損傷肝竇內(nèi)皮細胞進而影響血流并激活凝血，促進微血栓形成。粘附的中性粒細胞、血小板和腫脹的KC堵塞肝竇，導(dǎo)致血流變緩，加重肝臟的微循環(huán)障礙，引起肝細胞的缺氧、壞死。拮抗TNF-α能夠有效地減輕炎癥反應(yīng)，TNF-α拮抗劑（如拮抗劑sTNFRII-gAD［23］）將有望成為治療LPS肝損傷的新藥物。

雖然在毒性物質(zhì)的刺激下，TNF-α能誘導(dǎo)細胞死亡［24］，但在肝損傷時，KC也能通過控制單核來源的巨噬細胞數(shù)量，增強TNF-α的分泌，促進肝祖細胞的增殖，最終介導(dǎo)肝臟的再生［10］。KC分泌的眾多化學(xué)因子和細胞因子形成特定的微環(huán)境，在此條件下TNF-α介導(dǎo)肝細胞的增殖和凋亡［25］。

1.2.2IL-18IL-18是IL-1家族成員之一，能夠誘導(dǎo)IFN-γ產(chǎn)生，生物學(xué)上是一種鈍化的前體［26］。前體IL-18的活化與分泌需要自身的分裂，而caspase-1是加速前體IL-18和IL-1β形成成熟體的重要胞內(nèi)酶。在KC中，LPS激活的TLR4通過TRIF，富含Toll/IL-1受體結(jié)構(gòu)域適配器誘導(dǎo)的INF-β（Toll/IL-1 receptor domain-contining adaptor inducing INF-β，TRIF）傳導(dǎo)信號，激活富含熱蛋白結(jié)構(gòu)域的蛋白-3（NOD-like receptor protein-3，NLRP3）炎性體，導(dǎo)致caspase-1酶原活化［27，28］。缺乏NLRP3的KC在LPS刺激下，不能夠促使caspase-1的活化和IL-18的成熟?；罨腸aspase-1分裂IL-18前體，使其分泌成熟的IL-18。成熟的IL-18被釋放，形成滾雪球效應(yīng)，最終造成爆炸膨脹式肝損傷。與重組的IL-18共同培養(yǎng)的原代肝細胞未出現(xiàn)壞死或凋亡，說明IL-18并不能直接殺死肝細胞，而是通過產(chǎn)生其他分子間接介導(dǎo)肝細胞的死亡。IL-18誘導(dǎo)淋巴細胞（如自然殺傷細胞）表達Fas配體（FasL）［29］，而當(dāng)肝細胞表達一種潛在細胞死亡信號受體Fas時，通過細胞毒作用介導(dǎo)肝細胞的損傷。而IL-18誘導(dǎo)產(chǎn)生的FasL又能促進成熟IL-18的釋放，進而加速肝損傷的進程。此外，IL-18能直接或間接誘導(dǎo)TNF的產(chǎn)生［30］。因此，KC在LPS刺激后，TLR4/TRIF-NLRP3炎性體釋放IL-18，IL-18誘導(dǎo)殺肝細胞因子（FasL和TNF）的釋放，從而加速肝損傷的進程［31］。

2　KC在藥物性肝損傷中的作用

流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，每年十萬人中就有約二十人患藥物性肝損傷。藥物性肝損傷是公眾健康和醫(yī)藥工業(yè)藥物發(fā)展的一大問題，能導(dǎo)致嚴重的臨床結(jié)局包括急性肝衰竭和肝移植。藥物肝臟中毒分為特發(fā)性肝損傷和原發(fā)性肝損傷兩種。特發(fā)性肝損傷不可預(yù)測，與個體體質(zhì)有關(guān)；原發(fā)性肝損傷是過量或長期服用藥物引起的肝臟毒性，與藥物劑量有關(guān)，可以預(yù)測。

2.1乙酰對氨基酚介導(dǎo)的肝損傷機制乙酰對氨基酚（acetaminophen，APAP）誘導(dǎo)的肝臟損傷是最常見的繼發(fā)性肝臟中毒。在美國，服用過量的對乙酰氨基酚是誘發(fā)肝臟損傷的主要原因。APAP是一種常見的非處方鎮(zhèn)痛退熱藥，在世界范圍內(nèi)應(yīng)用廣泛。過量的服用APAP會導(dǎo)致伴發(fā)高凝狀態(tài)的致命肝損傷［32］。APAP代謝產(chǎn)物與細胞內(nèi)蛋白共價結(jié)合，產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS），造成肝細胞的凋亡和壞死［33］，誘導(dǎo)細胞內(nèi)炎癥調(diào)節(jié)蛋白如血紅素氧化酶1（heme oxygenase 1，HO-1）產(chǎn)生。

有研究發(fā)現(xiàn)APAP建立的鼠肝損傷模型中血清IL-12和IL-18水平明顯升高［34］，IL-18-/-的小鼠一定程度上能降低死亡率；IL-1β抗體或TLR9拮抗劑亦能降低小鼠的死亡率［35］。APAP代謝物通過凋亡和壞死誘導(dǎo)肝細胞死亡，死亡的肝細胞釋放游離的DNA。DNA激活TLR9信號通路，活化的TLR9激發(fā)下游通路，增強肝竇內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)錄基因?qū)L-1β和IL-18前體編碼；NLRP3活化后，鈍化的Caspase-1被激活，促使IL-1β和IL-18前體向成熟的IL-1β和IL-18轉(zhuǎn)變，進而產(chǎn)生炎癥應(yīng)答［31］。因此，TLR9和NLRP可能成為APAP肝損傷的治療靶點。除肝臟炎癥外，APAP誘導(dǎo)的肝臟損傷也與凝血功能障礙有關(guān)［36］。中毒劑量APAP建立的肝損傷小鼠模型和服用過量APAP的患者，血漿中凝血酶顯著升高，循環(huán)中的凝血因子減少，表明此類肝臟損傷能導(dǎo)致消耗性凝血病［36］。APAP誘導(dǎo)的肝臟損傷中，凝血酶的產(chǎn)生需要組織因子（tissue factor，TF）的刺激。TF是凝血因子VII/VIIa的跨膜受體，外源凝血途徑的主要始動因子。在肝臟中，肝細胞是TF主要細胞來源［37］。肝細胞表面TF：FVIIa復(fù)合物的促凝血活性是干擾微循環(huán)的主要病理結(jié)果。因此，APAP刺激后，死亡的肝細胞和肝臟炎癥致使肝竇的正常結(jié)構(gòu)受到干擾，肝細胞表面表達的組織因子曝露于血流中，隨之凝血酶產(chǎn)生，促凝血系統(tǒng)被激活［37］，從而導(dǎo)致肝臟微循環(huán)功能障礙。

2.2KC在肝損傷過程中的調(diào)節(jié)保護作用有研究發(fā)現(xiàn)，與其他肝損傷模型不同的是，在APAP肝損傷中，KC數(shù)量迅速下降［38］，炎癥反應(yīng)可能由其它非實質(zhì)細胞（如上皮細胞）介導(dǎo)發(fā)生，KC在肝臟損傷過程中可能產(chǎn)生保護作用而非炎癥效應(yīng)［35，39］。

2.2.1KC促進APAP肝損傷抗炎因子的上調(diào)炎癥反應(yīng)的發(fā)展和結(jié)局通常與促炎應(yīng)答和抗炎應(yīng)答之間的平衡密切相關(guān)［41］。在APAP引起的肝損傷炎癥反應(yīng)過程中，不僅促炎因子的合成增加，抗炎因子如IL-4、IL-13、IL-10等的水平亦相應(yīng)提高［41］。IL-10是一種高效抑制炎癥反應(yīng)的因子［42］，可下調(diào)促炎因子的合成，如TNF-α、IL-1、IL-18、IL-12、前列腺素、一氧化氮、活性氧前體。在CCL4誘導(dǎo)的肝損傷中，控制中性粒細胞的浸潤、肝細胞增值和肝纖維化。因此，IL-10可能通過免疫和非免疫機制保護藥物帶來的肝臟損傷。IL-10-/-小鼠在APAP處理后，比正常小鼠產(chǎn)生更高水平的TNF-α、IL-6、IL-11，更易遭受肝損傷，此結(jié)果進一步驗證了KC能通過產(chǎn)生IL-10負調(diào)控減輕肝臟炎癥的結(jié)論。IL-15是一種多功能細胞因子，主要由單核細胞（例如KC）產(chǎn)生［45］，不僅能夠調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，而且可影響固有免疫細胞的產(chǎn)生和功能。IL-15能促使CD8+記憶T細胞NK細胞NKT細胞的產(chǎn)生，并調(diào)節(jié)巨噬細胞和DC的功能。在健康小鼠和肝切除小鼠中，IL-15能促進肝細胞的有絲分裂和肝臟的增生。APAP刺激后，IL-15-/-小鼠炎癥因子的產(chǎn)生和炎癥浸潤的范圍均增加；缺乏KC的小鼠有相同的表現(xiàn)［43］，該研究表明APAP肝損傷中，KC是IL-15的主要細胞來源，IL-15通過影響KC功能介導(dǎo)炎癥負調(diào)控。

2.2.2其他肝損傷的保護作用機理除分泌抗炎因子外，KC亦能通過其他機制影響肝損傷修復(fù)過程。如KC可上調(diào)血管生長因子，促進肝臟血管的生成和修復(fù)。在APAP建立肝損傷小鼠模型中，KC表達的血管生成相關(guān)分子水平明顯高于健康小鼠；KC剔除的小鼠在APAP引起的肝損傷中肝臟組織發(fā)生血管滲漏的時間比正常小鼠更持久［44］。這些研究結(jié)果均表明，KC可通過分泌促血管生成因子，重建或新生血管，促進肝竇內(nèi)皮細胞增殖和遷移，增強損傷肝臟的修復(fù)。此外，KC產(chǎn)生的環(huán)加氧不僅能抑制炎癥，還能上調(diào)熱休克蛋白70（heat shock protein，HSP70）的生成，HSP70在小鼠APAP肝損傷中可起保護作用。

3　結(jié)語

在不同的致病條件下，KC在肝臟損傷和修復(fù)過程中起決定性的調(diào)節(jié)作用。然而有些機制并不十分清楚，進一步研究KC活化和保護的機制，控制KC的過度活化以及平衡抗炎因子和促炎因子的產(chǎn)生，為預(yù)防和治療肝臟損傷提供新的靶點，具有重要意義。

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（收稿：2016-04-20）

（本文編輯：朱傳龍）

Roles of Kupffer cells in liver injuries

You Na，Zhu Jin，Wang Maorong.
Department of Infectious Disease，81st Hospital，Affiliated to Anhui Medical University，Hefei 230032，Anhui Province，China

Kupffer cells serve as a protective barrier in the liver tissues.In endotoxinemia-induced liver injury，Kupffer cells produce pro-inflammatory cytokines and other chemical factors as they coupled with pattern recognition receptors such as Toll-likereceptor，whichcanacceleratetheprocessingofliverinjury.Conversely，indrug-inducedliverinjury，suchas acetaminophen-inducedliver injury，Kupffer cells play several protectiveroles viasecretinganti-inflammatory cytokines and promoting the formation of blood vessels in liver tissues.In this paper，we reviewed the vital role of Kupffer cells in the two types of liver injuries.

Liver injuries；Kupffer cells；Endotoxinemia；Acetaminophen

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.034

230032合肥市安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第八一醫(yī)院臨床學(xué)院感染病科

尤娜，女，26歲，安徽醫(yī)科大學(xué)碩士研究生。E-mall：youna0818@163.com

汪茂榮，E-mall：maorongwang@126.com