肝硬化食管胃靜脈曲張的一級預防和二級預防

古川，徐小元，熊輝

·專家論壇·

肝硬化食管胃靜脈曲張的一級預防和二級預防

古川，徐小元，熊輝

肝硬化；食管胃靜脈曲張；出血；預防

食管胃靜脈曲張（gastroesophageal varices，GOV）是肝硬化門靜脈高壓癥患者常見的并發(fā)癥之一，約見于50%肝硬化患者。食管胃靜脈曲張破裂出血（esophagogastric variceal bleeding，EVB）具有病情兇險、病死率高的特點，臨床處理較為棘手。為規(guī)范GOV和EVB的防治，中華醫(yī)學會肝病學分會、消化病學分會和消化內(nèi)鏡學分會于2008年制定了《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識》。隨著研究證據(jù)的不斷更新，2016年又頒布了《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》［1］，提供了許多新的推薦意見?，F(xiàn)針對指南中EVB的一級預防（即首次出血的預防）和二級預防（即再出血的預防）部分進行闡述。

1　一級預防

EVB一級預防的目的是預防GOV的形成、進展，防止中-重度GOV發(fā)生首次出血，提高生存率。靜脈曲張程度、紅色征、Child-Pugh分級是GOV患者發(fā)生首次出血的危險因素［2］，一些無創(chuàng)性指標（如血小板計數(shù)）也可用于EVB的預測［3］。一級預防的措施主要根據(jù)靜脈曲張的程度選擇，同時也應兼顧其他危險因素。肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）是預測GOV患者發(fā)生出血、死亡的獨立危險因素，同時也可用于監(jiān)測干預措施的效果，但其不足是具有創(chuàng)傷性，國內(nèi)尚未廣泛開展。一級預防的措施主要包括藥物治療和內(nèi)鏡治療等。

1.1無食管靜脈曲張無靜脈曲張者不具備內(nèi)鏡、介入或手術(shù)治療指征，藥物治療也無明顯益處。一項隨機對照試驗（randomized controlled trail，RCT）研究了非選擇性β受體阻滯劑（non-selective beta-blockers，NSBBs）相比于安慰劑的預防效果，結(jié)果顯示兩組間終點事件發(fā)生率并無顯著性差異，而NSBBs組卻增加了不良事件的發(fā)生率［4］。

1.2輕度食管靜脈曲張輕度食管靜脈曲張者無需進行內(nèi)鏡下治療，是否行藥物治療也存在爭議。一項Meta分析研究了NSBB在無或輕度靜脈曲張患者中的預防作用，結(jié)果顯示NSBB與安慰劑相比，終點事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，而NSBB組有著更高的不良事件發(fā)生率［5］。由于NSBBs具有降低HVPG的作用，因此在出血風險較大的患者中，目前仍推薦使用NSBBs。

1.3中、重度食管靜脈曲張對于出血風險較大（Child-Pugh B/C級或紅色征陽性）的中、重度食管靜脈曲張患者，可選擇NSBBs或內(nèi)鏡下套扎術(shù)（endoscopic variceal ligation，EVL）作為預防措施；對于出血風險不大者，首選NSBBs，存在禁忌證、不耐受或依從性差的患者可選擇EVL。

NSBBs作用于β受體，可起到降低心率、減少心輸出量、收縮內(nèi)臟血管的作用，使門靜脈血流減少，從而降低門靜脈壓力。一項系統(tǒng)評價顯示，NSBBs可顯著降低中、重度食管靜脈曲張患者的首次出血風險［6］。NSBBs包括普萘洛爾、納多洛爾、卡維地洛等，其中卡維地洛同時具有阻斷α1受體的作用，可降低肝血管阻力，從多個方面進一步降低門靜脈壓力。一項Meta分析顯示卡維地洛降低HVPG的效果不亞于傳統(tǒng)的NSBBs［7］，而與EVL相比則需要進一步研究。其他藥物如硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、螺內(nèi)酯等，均不推薦用于一級預防。

內(nèi)鏡治療主要包括EVL和內(nèi)鏡下硬化劑注射（endoscopic injection sclerotherapy，EIS）治療。一項Meta分析顯示，與NSBBs相比，EVL用于中、重度食管靜脈曲張患者的一級預防效果相當，兩者在出血率、病死率等方面差異無統(tǒng)計學意義［8］。因此，在一級預防時，選擇NSBBs或EVL均可。由于EIS存在一些RCT失敗的結(jié)果，則被排除在一級預防措施之外［9］。

NSBBs聯(lián)合EVL預防效果并不優(yōu)于單用NSBBs或EVL，且不良事件發(fā)生率增加；門-體分、斷流手術(shù)和TIPS可顯著降低門靜脈壓力，但肝性腦病發(fā)生率明顯升高，病死率增加。因此，以上措施均不適用于一級預防。

2　二級預防

EVB二級預防的目的是防止已發(fā)生過出血的患者再次發(fā)生出血，降低再出血率和病死率。二級預防啟動前應常規(guī)完善增強CT或MRI檢查及門靜脈系統(tǒng)血管重建，了解肝臟血管及側(cè)支循環(huán)情況。食管靜脈曲張再出血的危險因素包括Child-Pugh C級，重度靜脈曲張，紅色征陽性、門靜脈血栓等。二級預防的措施也包括藥物治療、內(nèi)鏡治療、手術(shù)治療、介入治療等。

2.1藥物治療在缺乏內(nèi)鏡治療條件的地方，藥物治療可作為首選。由于NSBBs具有降低門靜脈壓力的作用，二級預防藥物治療的核心仍為應用NSBBs。卡維地洛也可明顯降低HVPG，但目前用于二級預防的證據(jù)較少。一項RCT研究了單用卡維地洛與納多洛爾聯(lián)用單硝酸異山梨酯isosorbide mononitrate，ISMN）的有效性和安全性，結(jié)果顯示兩組再出血率、病死率相當，而卡維地洛組嚴重不良反應更少［10］。另一項RCT則針對卡維地洛和EVL進行了對比，結(jié)果顯示兩組再出血率、不良事件發(fā)生率、嚴重不良事件發(fā)生率相當，卡維地洛組病死率低于EVL組，但差異無統(tǒng)計學意義（27.3%對51.6%，P=0.110）［11］。ISMN具有擴張靜脈內(nèi)徑、降低門脈和側(cè)枝循環(huán)阻力，擴張動脈導致內(nèi)臟動脈收縮的作用，在降低門脈壓力方面與NSBBs具有協(xié)同作用，如單用NSBBs無效，同時內(nèi)鏡治療、手術(shù)、TIPS等其他治療措施受限時，可在NSBBs基礎上加用ISMN，但需要注意兩者聯(lián)用可能增加低血壓、腎臟損傷等不良事件發(fā)生的風險［12］。

2.2內(nèi)鏡治療二級預防的內(nèi)鏡治療措施主要包括EVL、EIS和組織膠注射，其目的是使曲張的靜脈消失或基本消失，從而降低再出血率和病死率。內(nèi)鏡治療與藥物治療相比，再出血率相似，EIS、EVL、組織膠注射單一或聯(lián)合治療均可，何時選擇何種治療方法需參照靜脈曲張的位置、直徑和危險因素等綜合考慮［13］。

2.3藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療可作為二級預防的標準方法。一項包含了23個臨床試驗、1860例患者的Meta分析比較了單用內(nèi)鏡治療、NSBBs或聯(lián)合治療的有效性和安全性，顯示聯(lián)合治療降低再出血率和靜脈曲張的復發(fā)率優(yōu)于單用NSBBs或內(nèi)鏡治療，但在降低總體病死率方面差異無統(tǒng)計學意義［14］。另一項包含了17項RCT的Meta分析比較了單用內(nèi)鏡治療（EVL或EIS）與內(nèi)鏡聯(lián)合NSBBs治療的有效性，結(jié)果顯示聯(lián)合治療再出血率低于單用內(nèi)鏡治療［15］。一項包含5個RCT和476例患者的系統(tǒng)綜述則顯示，在EVL的基礎上增加藥物治療（NSBBs+ISMN）可進一步降低再出血率，并有進一步降低病死率的趨勢，而在藥物治療基礎上增加EVL治療則未見更多益處，這可能與EVL術(shù)后并發(fā)局部潰瘍有關(guān)，NSBBs+ISMN可能是替代EVL治療的一種有效方法［16］。

2.4經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門-體靜脈分流術(shù)（transjugular intrahepatic potorsystemic shunt，TIPS）近期一項包含9個RCT和608例患者的Meta分析針對早期TIPS和內(nèi)鏡治療用于二級預防的效果進行了比較，結(jié)果顯示早期TIPS治療的1 a病死率和1 a再出血率顯著低于內(nèi)鏡治療，而并未顯著增加肝性腦病的發(fā)生率，但不足的是入選的RCT間存在明顯的異質(zhì)性［17］。由于缺乏具有說服力的證據(jù)，目前TIPS仍是藥物或內(nèi)鏡治療失敗、反復發(fā)生再出血患者的備選方案，尤其是對于Child-Pugh A/B級患者。

2.5外科手術(shù)外科手術(shù)可用于藥物或內(nèi)鏡治療失敗、且無條件行TIPS治療的患者，尤其是Child-Pugh A/B級和年齡小于60歲者。門體分-斷流手術(shù)可顯著降低再出血風險，但同時也增加肝性腦病的發(fā)生率，目前缺乏高質(zhì)量的RCT對手術(shù)治療和藥物或內(nèi)鏡治療進行比較，是否行手術(shù)治療、選擇何種手術(shù)方式，應根據(jù)患者所在醫(yī)院的條件和醫(yī)生團隊的經(jīng)驗決定。肝移植是治療終末期肝病最有效的措施，由于肝源不足、技術(shù)要求高等原因，其應用受到一定限制，Child-Pugh C級患者可優(yōu)先進入肝移植等待名單。

3　胃靜脈曲張的一級預防和二級預防

胃靜脈曲張主要包括與食管靜脈曲張相延伸的胃靜脈曲張（Leg型）和孤立性胃靜脈曲張（Lg型）。有關(guān)其一級預防和二級預防的研究較少，前者的預防措施與食管靜脈曲張相同，后者則主要選擇組織膠注射治療。一項RCT比較了組織膠注射與NSBB用于Lg型胃靜脈曲張患者一級預防的療效，結(jié)果顯示組織膠注射治療組出血率和病死率均顯著低于NSBB組［18］。

4　原發(fā)疾病的治療

不論一級預防還是二級預防，都應針對原發(fā)疾病進行相應的治療，如乙型肝炎肝硬化患者應抗病毒治療，酒精性肝硬化患者應戒酒等。部分中藥可對肝纖維化起到輔助治療，如扶正化瘀膠囊可抑制肝星狀細胞活性，從而延緩肝纖維化進程，降低門靜脈壓力，其預防EVB發(fā)生首次出血和再出血的作用已在一項多中心的RCT中得到證實［19］。

5　總結(jié)

EVB具有發(fā)病率高、出血量大、病死率高的特點。因此，EVB的預防十分重要。一級預防的措施應根據(jù)靜脈曲張的程度選擇，并兼顧其他危險因素；二級預防可選擇單用藥物或內(nèi)鏡治療，或兩者聯(lián)合治療。手術(shù)和TIPS治療可作為治療失敗后的備選方案，TIPS可優(yōu)先于手術(shù)選擇，肝移植是終末期肝病的最有效治療措施。原發(fā)疾病治療應貫穿始終，中醫(yī)藥具有獨特的抗肝纖維化作用和良好的一級、二級預防效果，可用于輔助治療。

［1］中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會消化病學分會，中華醫(yī)學會消化內(nèi)鏡學分會.肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南.中華內(nèi)科雜志，2016，55（1）：57-72.

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（收稿：2016-05-20）

（本文編輯：陳從新）

Primary and secondary prophylaxis of gastroesophageal varices in patients with liver cirrhosis

Gu Chuan，Xu Xiaoyuan，Xiong Hui.
Dep artment of Infectious Diseases，F(xiàn)irstHopital，Peking University，Beijing 100037，China

Liver cirrhosis；Esophagogastric variceal bleeding；Prophylaxis

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.001

100037北京市北京大學第一醫(yī)院感染病科

古川，男，26歲。研究方向：肝硬化的治療。E-mail：chris_cc@outlook.com

徐小元，E-mail：xiaoyuanxu6@163.com