卡維地洛對肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治作用研究進展

張冬琴，吳吉圓綜述，龔作炯審校

卡維地洛對肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治作用研究進展

張冬琴，吳吉圓綜述，龔作炯審校

門靜脈高壓是食管胃靜脈曲張出血的主要原因，有效降低門靜脈壓力梯度是預(yù)防食管胃靜脈曲張出血的關(guān)鍵?？ňS地洛是一類具有潛在的非心臟選擇性的β受體和α受體阻滯劑，可通過降低門靜脈壓力進而減少食管胃靜脈曲張的出血風(fēng)險。本文就卡維地洛相比于傳統(tǒng)的β受體阻滯劑如普萘洛爾或奈比洛爾、內(nèi)鏡下套扎、β受體阻滯劑聯(lián)合硝酸酯類等治療方案對食管胃靜脈曲張出血的防治作用和不良反應(yīng)進行分析，以期更好的指導(dǎo)臨床治療。

肝硬化；門脈高壓癥；食管胃靜脈曲張；非選擇性β-受體阻滯劑；卡維地洛

門靜脈高壓癥（portal hypertension，PH）是指由各種原因?qū)е碌拈T靜脈系統(tǒng)壓力升高所引起的一組臨床綜合征，其主要臨床表現(xiàn)為腹水、肝性腦病、食管胃靜脈曲張出血等，最常見的病因為各種原因所致的肝硬化。食管胃靜脈曲張出血一旦發(fā)生，病情兇險，病死率高。據(jù)統(tǒng)計約20%食管胃靜脈曲張出血患者在6周內(nèi)死亡；未經(jīng)治療的患者，再出血的發(fā)生率高達60%，多在首次出血后1~2年內(nèi)發(fā)生［1］。因此食管胃靜脈曲張出血的預(yù)防及治療是臨床研究的重點。目前，食管胃靜脈曲張的防治手段主要有藥物防治、內(nèi)鏡防治、介入診療及外科手術(shù)等。

大量研究表明非選擇性β受體阻滯劑（non-selective 13-blockers，NSBBs）如普萘洛爾等能夠有效降低門脈壓力［2~4］。NSBBs通過阻滯β腎上腺素受體而減少心搏出量，使內(nèi)臟血管反射性收縮，從而降低門靜脈壓力。有研究表明，β受體阻滯劑可使肝硬化門靜脈高壓首次出血的危險降低約40%，使再出血危險降低約30%，長期使用β受體阻滯劑可明顯降低門脈高壓癥出血患者的死亡率，提高其生活質(zhì)量［5］。普萘洛爾既往是降低門靜脈壓力的首選藥物，但其治療效果并不理想。研究表明僅有30%～40%長期應(yīng)用普萘洛爾的患者肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）能降低20%以上或降到12 mmHg以下，且臨床上約15% ～20%的患者因頭暈、乏力等禁忌證不能使用［6］。新型非選擇性β受體阻滯劑-卡維地洛具有β受體阻滯劑和α受體阻滯劑的雙重作用，且有抗炎、抗氧化、心臟和神經(jīng)元保護作用。Hemstreet［7］報道卡維地洛有明顯降低門靜脈高壓作用，且降低血壓、心率作用較為緩和、安全，短期應(yīng)用卡維地洛降低肝硬化患者HVPG的效果優(yōu)于普萘洛爾，Rerberger研究［8］表明卡維地洛能夠顯著降低對普萘洛爾無應(yīng)答的肝硬化患者食管胃靜脈曲張的出血率。本文就卡維地洛在肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張患者中的防治作用研究進展綜述如下。

1　卡維地洛的藥理學(xué)及其降低門靜脈壓力的作用機制

卡維地洛是第三代非選擇性的β受體阻滯劑，同時具有較弱的α受體和鈣通道阻滯作用。有動物研究表明卡維地洛還具有抗氧化和修復(fù)線粒體功能的作用［9，10］?？ňS地洛脂溶性好，口服后很快被吸收，大約1小時可達到最大血藥濃度，其消除半衰期約6-10小時，消除主要通過膽道，由糞便排出，少部分以代謝產(chǎn)物形式經(jīng)糞便排出。由于大部分的代謝物經(jīng)過膽汁排泄，若膽汁淤積則會影響卡維地洛的效應(yīng)［11］。在肝功能損害病人，由于首過效應(yīng)降低，卡維地洛的生物利用度可提高到80%。另外，卡維地洛還是一種強的抗氧化物和強的反應(yīng)性的氧自由基清除劑。動物試驗及體外多種人體細胞試驗證實卡維地洛在人體內(nèi)的兩種羥咔唑代謝物是極強的抗氧化物，比維生素E的抗氧化能力強1000倍，這在肝硬化的治療上具有重要作用。對于合并腎功能低下的病人，卡維地洛可增加血流量，減少微蛋白尿，保護腎功能［7］。

門脈高壓癥的藥物治療是通過降低門靜脈血流量或肝內(nèi)、側(cè)枝循環(huán)阻力，從而降低門靜脈壓力、首次出血和再出血的危險性?？ňS地洛的β受體阻滯作用是普萘洛爾的2-4倍［8］，目前認為，卡維地洛降低門靜脈壓力的機制可能為：①阻斷心臟β1受體，使心率減慢，心輸出量降低，使內(nèi)臟循環(huán)血容量減少，從而降低門脈血流量和門脈壓力；②阻斷內(nèi)臟血管β2受體，內(nèi)臟血管收縮，致使門靜脈和肝動脈血流量減少，從而降低門靜脈壓力；③阻斷α1受體，改善肝臟微循環(huán)，降低肝臟阻力，減少側(cè)支循環(huán)阻力，緩解門脈高壓；④卡維地洛同時作用于肝星狀細胞，具有一定抗肝纖維化作用［12］；⑤此外，卡維地洛有較強的抗氧化和抗內(nèi)皮素作用，可減緩門靜脈高壓性血管病變的發(fā)展。

2　卡維地洛和普萘洛爾對肝硬化門靜脈高壓血流動力學(xué)影響的比較

目前已經(jīng)有多項研究比較了卡維地洛和普萘洛爾對門靜脈高壓病人血流動力學(xué)的影響，研究表明卡維地洛較普萘洛爾更能有效的降低HVPG。Banares et al［13］通過比較口服25mg的卡維地洛和靜脈注射普萘洛爾0.15 mg/kg 90分鐘后對血流動力學(xué)的影響，顯示卡維地洛相比于普萘洛爾更能有效的降低HVPG，血流動力學(xué)的應(yīng)答率（HVPG下降＞20%的基線值或是降低到＜12mmHg）分別為（64%vs.14%，P＜0.05）。該實驗同時還顯示卡維地洛對心輸出量和心率的影響較小，但是降低平均動脈壓（MAP）的作用卻強于普萘洛爾，這也是臨床上服用卡維地洛后全身性低血壓的發(fā)生率較普萘洛爾明顯增高的原因。De et al［14］則分別比較了口服25mg的卡維地洛和80mg的普萘洛爾分別在90分鐘和一周后后對血流動力學(xué)的影響，90分鐘血流動力學(xué)的應(yīng)答率分別為［11/18 （61.1%）vs.9/18（50%）］；一周后血流動力學(xué)的應(yīng)答率分別為11/17（64.7%），10/16（62.5%），但是HVPG降低的絕對值卻沒有統(tǒng)計學(xué)意義，分別為27.67+/-31.49 vs.22.98+/-27.40，P=0.6），（28.2+/-29.05 vs.23.25+/-20.15，P=0.6）。在該實驗研究中，普萘洛爾組約90%的病人有腹水，若單純只針對腹水的病人來說，卡維地洛相比于普萘洛爾在降低門靜脈壓力方面似乎沒有優(yōu)勢，但是有學(xué)者認為普萘洛爾組門靜脈壓力的基線值較卡維地洛組更低（16.6 vs.19.0 mmHg）可能也會影響其結(jié)果［15］。薈萃分析顯示不管是對急性的還是在服用1周~3個月后，卡維地洛較普萘洛爾都更能有效的降低HVPG［16］。但各研究納入病人肝硬化嚴重程度的差別以及服用藥物劑量及隨訪時間的不同，可能會影響研究結(jié)果，如Banares et al［4］比較了長期（11周）口服卡維地洛（31mg）和普萘洛爾（73 mg）對血流動力學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)卡維地洛組產(chǎn)生血流動力學(xué)應(yīng)答的病人是普萘洛爾組的三倍，血流動力學(xué)應(yīng)答率分別為（54%vs.23%；P＜.05）；降低HVPG分別為（-19 +/-2%vs.-12+/-2%；P＜.001）；兩者之間降低MBP的比率為（-11+/-1%vs.-5+/-3%；P=0.05）。但Hobolth et al［17］卻發(fā)現(xiàn)兩者對HPVG的下降幅度無顯著性差異，兩者較基線降低HVPG分別為19.3±16.1%（P＜0.01），12.5±16.7%（P＜0.01），該研究還發(fā)現(xiàn)Child B/C級患者長期服用卡維地洛后，HVPG降低更顯著，但血漿容量和體重卻較普萘洛爾明顯增加，因此在卡維地洛治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測患者體重和水腫情況，及時調(diào)整利尿劑劑量，特別對于失代償期肝硬化或腎功能損害的病人更應(yīng)謹慎應(yīng)用?？ňS地洛除了更易引起低血壓和水腫外，其他副反應(yīng)如心動過緩、視力模糊、頭昏等均與普萘洛爾相似。

3　卡維地洛和奈比洛爾對肝硬化門靜脈高壓血流動力學(xué)影響的比較

奈比洛爾是第三代的心臟選擇性的即β1受體阻滯劑，和卡維地洛一樣，它能夠舒張血管，同時由于刺激內(nèi)皮一氧化氮的釋放還能夠舒張動脈血管。目前只有一篇關(guān)于卡維地洛和奈比洛爾預(yù)防肝硬化食管胃底靜脈曲張出血的研究，研究將肝硬化病人分為2組，一組服用25mg的卡維地洛，另一組服用5mg的奈比洛爾，卡維地洛組血流動力學(xué)的應(yīng)答率更高（88%vs.20%，P＜0.05），這項研究顯示了卡維地洛較奈比洛爾更能夠有效的降低門靜脈壓力，同時也顯示了非選擇性β受體阻滯劑的重要性［18］。

4　卡維地洛和內(nèi)鏡下套扎對預(yù)防肝硬化食管靜脈曲張破裂出血的比較

內(nèi)鏡下實施套扎或注射栓塞是治療食管胃靜脈曲張破裂出血的有效方法。下面就卡維地洛和內(nèi)鏡下套扎（Endoscopic variceal ligation，EVL）對肝硬化食管靜脈曲張破裂的首次出血和再出血預(yù)防作用作一比較。

4.1卡維地洛和EVL對食管胃靜脈曲張首次出血的預(yù)防作用食管胃靜脈曲張出血的一級預(yù)防目的是防治曲張靜脈的形成和進展，預(yù)防中-重度曲張靜脈破裂出血，防止并發(fā)癥發(fā)生，提高生存率?！陡斡不彻芪胳o脈曲張出血防治共識》認為對于肝硬化食管中重度靜脈曲張患者，如果出血風(fēng)險較大（Child-Pugh B/C或者紅色征陽性），推薦使用NSBBs 或EVL治療。如果出血風(fēng)險不大（Child—Pugh A或紅色征陰性），更傾向于使用NSBBs，但對有β受體阻滯劑禁忌證或不耐受的患者，可以考慮EVL治療，對于胃靜脈曲張患者可使用NSBBs進行預(yù)防出血。目前有2項研究比較了卡維地洛和內(nèi)鏡下套扎對肝硬化食管靜脈曲張首次出血的預(yù)防作用。來自英國的Tfipathi et al［19］將152個肝硬化病人分為卡維地洛組（77人，12.5 mg，每日1次）和EVL組（75人，VBL每2周一次，直到曲張的靜脈被消除），該研究證實口服卡維地洛可更有效地降低靜脈曲張破裂出血率（兩組的出血率分別為10%vs.23%，P=0.04），但在總的死亡率、出血相關(guān)死亡率方面無明顯差異。在副作用方面，卡維地洛組的病人的腎功能和腹水的發(fā)生均沒有惡化。雖然該項研究顯示卡維地洛較EVL更能夠有效的降低靜脈曲張首次出血率，但是有學(xué)者認為該項研究由于EVL組病人曲張靜脈的根除率是較低的，對于那些出血的病人來說，55%的病人的曲張靜脈沒有根除，且缺乏了對HPVG的監(jiān)測，加上研究的方法采用了單盲，使得這項研究的結(jié)論有待于更進一步的證實［20］。另外一項來自巴基斯坦的研究［21］為了證實這項結(jié)論，進行了一項長達24個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)卡維地洛和EVL降低食管靜脈曲張首次出血率相似（8.5%vs.6.9%，P=0.61），出血相關(guān)致死率為（4.6%vs.4.9%），總的死亡率為（12.8%vs.19.5%，P=0.23）。與Tfipathi D等研究所不同的是，該項研究所納入的病人89.9%為病毒性肝硬化，而前者73%的病人為酒精性肝硬化。在我國肝硬化的主要病因為病毒感染，且病毒性肝硬化病人因抗病毒治療的復(fù)雜性，其預(yù)后較酒精性肝硬化更差。該研究認為兩項研究結(jié)果不同的原因可能在于EVL組所獲得的曲張靜脈的根除率更高，這導(dǎo)致了在隨訪過程中所觀察到的EVL組的出血率較低。另外，該研究納入了更多晚期肝硬化和腹水的病人，有一些研究認為［22］，NSBBs對晚期肝硬化和頑固性腹水的病人療效較差，可能由于門脈高壓癥晚期，門脈側(cè)枝循環(huán)阻力增加，限制了NSBBs的療效，這可能也是導(dǎo)致兩個研究結(jié)果不同的原因。在這項研究中卡維地洛組常見副反應(yīng)為低血壓，是導(dǎo)致病人終止治療最根本的原因，部分病人有惡心和嘔吐的癥狀，但均能耐受或停藥后自行緩解。在EVL組，極少數(shù)病人因為套扎處潰瘍而導(dǎo)致致命性出血，其它常見的可耐受的不良反應(yīng)為咽下困難和胸痛。缺少侵入性的血流動力學(xué)的數(shù)據(jù)比如說HVPG的測量可能成為本研究的一大限制。但是Hasnain認為在發(fā)展中國家的大部分醫(yī)療中心不可能采用侵入性的測量門靜脈壓力的方法。Hasnain還就兩種方案的醫(yī)療費用做了一個比較，一個病人一年服用卡維地洛的費用是PakRs.3832（US$36.50），但是做2個療程的EVL手術(shù)的費用為Pak Rs.50，000 （approx.US$476），在治療費用上這是一筆巨大的差異，但是在靜脈曲張出血率和總體死亡率方面，兩者沒有明顯差異，從病人的角度來說，服用卡維地洛的便攜以及從藥物經(jīng)濟學(xué)來看，卡維地洛可能會成為最優(yōu)的選擇。但是有專家認為在推薦使用卡維地洛治療肝硬化門靜脈高壓癥之前，仍需要大樣本的臨床隨機對照試驗對比卡維地洛與EVL預(yù)防食管胃靜脈曲張出血的安全性及療效［23］。

4.2卡維地洛和EVL對食管胃靜脈曲張再出血的預(yù)防作用急性靜脈曲張出血停止后，再出血率的中位數(shù)為60%，病死率為33%。因此，二級預(yù)防（預(yù)防再出血）至關(guān)重要。一般二級預(yù)防在首次靜脈曲張出血6天后開始進行。目前只有一項前瞻性的隨機對照試驗比較了卡維地洛和EVL對靜脈曲張再出血的預(yù)防作用［24］，該研究一共納入64個病人，卡維地洛組33人，EVL組31人，58個病人（90.6%）是酒精性肝硬化，隨訪的平均周期為26.3月，兩組病人的靜脈曲張的再出血率無統(tǒng)計學(xué)意義［12（36.4%）vs.11（35.5%），P=0.857］，兩組病人的副反應(yīng)的發(fā)生率為（68%vs.65%，P=0.993），在隨訪的過程中，兩組病人的死亡人數(shù)分別為［9（27.3%）vs.16（51.6%），P =0.110］。該研究表明在預(yù)防再出血率方面，卡維地洛并沒有優(yōu)于EVL。但是這項研究由于樣本量小，且在隨訪的首次時間點比較兩者的再出血率很相似，使得這項研究提前被終止。因此尚需要更多大樣本、多中心、前瞻性的隨機對照研究比較二者在預(yù)防再出血率及死亡率方面的作用。且《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識》認為NSBBs聯(lián)合套扎才是肝硬化患者預(yù)防再出血首選方案。

5　卡維地洛與聯(lián)合治療在預(yù)防肝硬化胃食管靜脈曲張破裂出血的比較

由于相當(dāng)多患者單用NSBBs使HVPG下降程度無法達到目標值，許多學(xué)者探討了聯(lián)合用藥的療效，研究較多的是NSBBs聯(lián)合硝酸酯類藥物。大多數(shù)學(xué)者認為，非選擇性β受體阻滯劑和硝酸酯類聯(lián)合用藥可能是防止再出血的有效措施［25］。在一項比較25mg的卡維地洛與40mg的普萘洛爾聯(lián)合20mg的單硝酸異山梨酯治療病毒性肝硬化病人的研究中［26］，發(fā)現(xiàn)兩者降低HVPG幅度分別為（-18.6+/-3.6%vs. -10.1+/-3.6%，P＜0.05），但是兩組藥物在降低門靜脈壓力的絕對值上卻無明顯差異.雖然本研究中兩者在降低平均動脈壓方面無明顯差異，但是聯(lián)合治療在降低心率和平均動脈壓方面更顯著，且之前的研究闡述了聯(lián)合治療導(dǎo)致門靜脈壓力的副作用較單獨使用普萘洛爾組高出13%～16%。在另一項隨訪長達30個月的隨機對照試驗中［27］，Lo比較了卡維地洛與納多洛爾+單硝酸異山梨酯（N+I組）在肝硬化食管胃底靜脈曲張患者中的再出血的預(yù)防作用，發(fā)現(xiàn)兩組食管靜脈曲張再出血率無明顯差異（43%vs.51%，P=0.46），但是卡維地洛組的嚴重副作用發(fā)生率卻明顯低于N+I組（1/61 vs.17/60，P＜0.0001）。《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識》認為聯(lián)合治療不能減少單用NSBBs的出血風(fēng)險，且聯(lián)合用藥不良反應(yīng)更多，因此不推薦常規(guī)使用，但對非選擇性β受體阻滯劑效果不佳者可加用硝酸酯類藥物。

6　展望

卡維地洛作為新一代的NSBBs藥物在預(yù)防肝硬化門靜脈高壓胃食管靜脈破裂出血方面有效，但單獨用藥治療的效果仍不太理想，臨床應(yīng)用影響因素較多，如何正確的選擇用藥的人群、劑量和與其它措施聯(lián)合治療的方案仍需要更多大樣本前瞻性的隨機對照研究。

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（收稿：2015-11-16）

（本文編輯：郜玉峰）

Since portal hypertension is the primary cause of gastroesophageal variceal bleeding，an effective reduction in the hepatic venous pressure gradient（HVPG）contributes mainly to the cure of variceal bleeding.As a non-selective β1/β2 and α1 adrenoceptor antagonist，carvedilol decreases the risk of variceal bleeding by the means ofrelieving portal hypertension.In this paper，we review the prevention of carvedilol on gastroesophageal variceal haemorrhage with emphasis on its outstanding features over classical beta-blockers such as propranolol and nebivolol，or other therapies as band ligation，or combination of propranolol and nitrates with the hope ofproviding a better guidance to clinic practice.

Cirrhosis；Portal hypertension；Gastroesophageal variceal bleeding；Non-selective β1/β2 antagonists；Carvedilol

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.04.036

430060武漢市武漢大學(xué)人民醫(yī)院感染病科

張冬琴，女，27歲，碩士研究生。主要從事病毒性肝炎的防治研究

龔作炯，E-mail：zjgong@163.com

CarvedilolinthemanagementofpatientswithportalhypertensionZhangDongqin，WuJiyuan，GongZuojiong. Department of Infectious Diseases，People's Hospital，Wuhan University，Wuhan 430060