促纖維化因子在肝纖維化發(fā)生中的作用研究進展

施鳳　綜述，王農(nóng)榮　審校

促纖維化因子在肝纖維化發(fā)生中的作用研究進展

施鳳綜述，王農(nóng)榮審校

肝纖維化是多種病因所致的慢性肝損傷的一種創(chuàng)傷愈合反應，持續(xù)的炎癥與纖維形成最終導致肝硬化。肝星狀細胞（HSC）是肝纖維化的主要生成細胞，肝臟內(nèi)細胞外基質(zhì)（ECM）的過度沉積是其主要功能。各種促纖維化因子如血管緊張素-II （AngII）、血小板衍生生長因子（PDGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、瘦素、結(jié)締組織因子等可與HSC表面上相應的受體結(jié)合，并激活相應的信號通路，進而導致HSC的激活、增殖，ECM過度沉積，引起肝纖維化形成。因此，了解各種促纖維化因子與肝纖維化的關(guān)系，可為抗纖維化的科學研究及臨床治療提供理論依據(jù)。

肝纖維化；肝星狀細胞；促纖維化因子

肝纖維化是機體對各型肝炎、酒精、血吸蟲等多種病因所致的慢性肝損傷的一種修復反應；是慢性肝病的共有病理變化［1，2］。在全球范圍內(nèi)，肝纖維化及肝硬化是慢性病毒性肝炎、脂肪肝發(fā)病和死亡的主要原因。肝纖維化因其顯著的發(fā)病率和死亡率，在全世界仍備受關(guān)注；持續(xù)的炎癥與纖維形成最終導致肝硬化、甚至肝癌［3］。而肝星狀細胞（Hepatic stellate cells，HSCs）是肝纖維化的主要細胞，是細胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）的重要來源，ECM的過度沉積是肝纖維化的主要特征［4］。各種促纖維化因子如血管緊張素-II（AngiotensinII，AngII）、血小板衍生生長因子（Platelet-derived growth factor，PDGF）、血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（Transforming growth factorβ，TGF-β）、瘦素、結(jié)締組織因子等可與HSC表面上相應的受體特異性結(jié)合，并激活磷脂酰肌醇-3-羥基酶/蛋白激酶（Phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K/Akt）、絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinases，MAPKs）、激酶-信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子（Janus kinase-signal transducer and activator of transcription，JAK-STAT）等信號通路，進而導致HSC的激活、增殖、存活、收縮、遷移，促進ECM產(chǎn)生和沉積，引起肝纖維化形成［5，6］。本文將對促纖維化因子AngII、PDGF、VEGF、TGF-β、瘦素在肝纖維化中的作用作一綜述。

1　AngII

腎素-血管緊張素系統(tǒng)（Renin-angiotensin system，RAS）為人體內(nèi)重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，在維持心功能穩(wěn)態(tài)、電解質(zhì)和體液平衡以及血壓的調(diào)節(jié)均有重要作用。首先血管緊張素原在腎素的作用下水解成血管緊張素I（Angiotensin I，AngI）。無活性的AngI在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（Angiotensin converting enzyme，ACE）的作用下產(chǎn)生有活性的AngII。AngII，作為RAS系統(tǒng)中主要生理活性成分，受2個7次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體調(diào)節(jié)（AT1和AT2）。激活AT1可刺激血管收縮和細胞增殖，而AT2受體則相反，可介導血管舒張，抑制細胞生長和激活細胞凋亡。其中起作用的是AT1，主要分布于肝、腎、腦、肺、心臟系統(tǒng)，具有廣泛的生物學效應。

近年來眾多研究證實AngII可誘導肝纖維化發(fā)生。Bataller et al［7］首先報道Ang II可誘導HSCs增殖并活化，激活的HSCs可分泌AngII，一方面可激活NAPDH氧化酶產(chǎn)生活性氧，另一方面可使AKT和MAPK磷酸化，促進I型膠原、TGF-β1和其它炎性細胞因子的表達，導致肝纖維化形成。Li et al［8］發(fā)現(xiàn)Ang-II和醛固酮誘導轉(zhuǎn)錄因子-κB （Transcription factors nuclear factor-κB，NF-κB）及活化蛋白-1（Activating protein-1，AP-1）信號激活，介導肝纖維化形成。于繼紅等［9］研究顯示酒精性肝纖維化時血漿及肝組織內(nèi)AngII增高，ACE抑制劑Captopril能抑制酒精性肝纖維化形成，可見AngII具有促進酒精性肝纖維化發(fā)生的作用。Li et al［10］等發(fā)現(xiàn)丹酚酸B可下調(diào)活化型HSC的AngII信號，同時減少AT1受體表達和細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（Extracellular regulated protein kinase，ERK）磷酸化，抑制TGF-β表達，起抗纖維化作用。因此，越來越多的RAS抑制劑如血管緊張素受體拮抗劑（Angiotensin receptor blockers，ARBs）和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（Angiotensin conversion enzyme inhibitor，ACEI）應用于肝病的治療。早期Terui et al［11］應用氯沙坦治療慢性丙肝患者，可降低IV型膠原和TGF-β的表達。另外Corey et al［12］的回顧性研究顯示應用ARBs或ACEI治療合并高血壓的慢性丙肝患者比沒有接受治療的患者纖維化程度輕。因此，Ang II對肝纖維化具有重要的調(diào)節(jié)作用，阻斷Ang II或其抑制劑可起有效的抗纖維化作用。

2　PDGF

PDGF是目前已知多肽生長因子中對HSC作用最強的有絲分裂原，由兩條高度同源的A鏈及B鏈組成，使PDGF具有3種形式的二聚體結(jié)構(gòu)，即PDGF-AA、PDGF-BB及PDGF-AB。其中PDGF-BB是HSC目前發(fā)現(xiàn)的最強的激活因子，主要促進纖維母細胞增生、分化及膠原合成，抑制膠原降解，在肝纖維化中起關(guān)鍵作用。PDGF參與纖維增生、血管新生及腫瘤形成［13］。

PDGF表達的增加是HSC激活早期的重要標志［14］，能夠通過不同的信號轉(zhuǎn)導通路刺激HSC增殖及遷移。Adachi et al［15］發(fā)現(xiàn)PDGF在誘導HSC增殖中起關(guān)鍵作用，激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶（NADPH oxidase，NOX）產(chǎn)生的活性氧（Reactive oxygen apecies，ROS），介導P38MAPK磷酸化，引起肝纖維化。后Si et al［16］研究顯示，PDGF-BB通過與HSC表面的相應受體作用，激活MAPK信號通路，刺激HSC的增殖、遷移，并通過抑制膠原酶，減少ECM的降解，促纖維化形成。因此，PDGF可促肝纖維化形成；相反，阻斷PDGF可起抗纖維化作用。沈永勤等［17］發(fā)現(xiàn)四氯化碳（CCL4）所致肝纖維化大鼠模型血清MMP-2及PDGF-BB含量顯著增高，舒肝化纖顆粒能減少其含量，可能與舒肝化纖顆粒減輕大鼠肝纖維化程度有關(guān)。Kongoing et al［18］等發(fā)現(xiàn)針灸干預能明顯下調(diào)大鼠肝纖維化中HSC的PDGF、PDGF-β受體及ERK的mRNA及蛋白表達，這提示針灸能通過抑制PDGF信號通路，從而改善肝纖維化。另外Okada et al［19］發(fā)現(xiàn)非環(huán)式維生素A可通過作用于PDGF信號，明顯抑制肝纖維化及肝癌的發(fā)生發(fā)展。近來有研究發(fā)現(xiàn)PDGF-B疫苗明顯抑制CCl4誘導的小鼠肝纖維化，可能成為一種有效的、便捷的及安全的治療肝纖維化的方法［20］。后李驄等［21］發(fā)現(xiàn)中藥肝復康可能通過介導PI3K/PKB信號并能明顯抑制PDGFR-β的表達，這將為肝纖維化的臨床治療提供新的思路。

3　VEGF

血管新生在諸多生理及病理過程中包括纖維化在內(nèi)起重要作用，而VEGF是目前發(fā)現(xiàn)的最強烈的促血管形成的生長因子，在增強血管的滲透性、誘導血管發(fā)生和血管生成及內(nèi)皮細胞生長、促進細胞遷移、抑制細胞凋亡等多方面發(fā)揮作用。VEGF誘導的血管形成能促進創(chuàng)傷愈合，包括肝纖維化。目前發(fā)現(xiàn)的VEGF受體有5種：VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、NP-1和NP-2，而VEGF的生物學作用主要是通過介導兩個高親和力的酪氨酸蛋白激酶（Protein Tyrosine Kinase，PTK）受體（VEGFR-1和VEGFR-2）實現(xiàn)的。VEGF通過與HSC表面的VEGFR結(jié)合，誘導HSC激活［22］。

近來研究表明肝損傷后，VEGF信號能促進HSC增殖及I型膠原產(chǎn)生［23］。Kim et al［24］發(fā)現(xiàn)在酒精性肝損傷中VEGF mRNA及蛋白表達明顯增加，而中草藥成分CGX能通過抑制VEGF，從而起抗纖維化作用。因此我們得知，VEGF激活可促進肝纖維化，而阻斷VEGF可能減輕甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化。Liu et al［22］研究表明VEGFR絡氨酸激酶抑制劑PTK787/ZK 22258能通過阻斷VEGF信號誘導的HSC激活，明確減輕肝纖維化，這為肝纖維化的治療提供有力的價值。后發(fā)現(xiàn)組蛋白脫乙酰酶抑制劑-拉格唑拉，通過抑制TGF-β及VEGF信號，明顯減輕肝纖維化及血管形成，且對正常肝細胞無影響［25］。隨后Nakamura et al［26］證實布立尼布，作為VEGFR的選擇性抑制劑，能通過抑制VEGF、PDGF信號，在體內(nèi)能減輕肝纖維化，體外能阻斷HSC激活，為肝纖維化的治療及肝癌的預防提供新型依據(jù)。

4　TGF-β

TGF-β是因其能使正常的成纖維細胞的表型發(fā)生轉(zhuǎn)換而得名，與早先報道的從非洲綠猴腎上皮細胞BSC-1所分泌的生長抑制因子是同一物。它是一組調(diào)節(jié)細胞生長和分化的多功能蛋白質(zhì)，廣泛存在于動物正常組織細胞及轉(zhuǎn)化細胞中，可結(jié)合到細胞表面的轉(zhuǎn)化生長因子-β受體結(jié)合而激活其受體，進而引起細胞發(fā)育、生長，分化、細胞凋亡、ECM的沉積、纖維化形成及免疫調(diào)節(jié)等多種生物學效應。

在肝纖維化過程中，HSC增殖活化是核心環(huán)節(jié)，而TGF-β是最有效的促進HSC增殖及肝纖維化細胞因子，亦是必需的調(diào)節(jié)因子，大量研究證實TGF-β是肝臟中最重要的促纖維化細胞因子［2，27，28］，TGF-β至少有5種異構(gòu)體（TGF-β1-5），其中TGF-β1最為常見，幾乎參與了所有的生理及病理過程，并與多種臨床疾病有著密切的關(guān)系。其促纖維化的作用主要通過TGF-β1/Smad信號轉(zhuǎn)導通路實現(xiàn)的［29］。Proell et al［30］研究表明TGF-β激活HSC轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞（Medial forebrain bundle，MFB）的過程依賴NOX產(chǎn)生ROS的參與。Lee et al［31］發(fā)現(xiàn)低氧和高氧均能加速大鼠肝纖維化進展，但處于高氧環(huán)境中的大鼠TGF-β明顯上調(diào)，這提示高氧時TGF-β激活并加重肝纖維化。相反，阻斷TGF-β信號能起抗纖維化作用。張寶芳等［32］發(fā)現(xiàn)TGF-β1/Smad信號通路在大鼠肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，而藍莓可抑制TGF-β1表達，干擾TGF-β1/Smad信號通路，進而抑制HSC，發(fā)揮抗纖維化作用。Park et al［33］發(fā)現(xiàn)促紅細胞生成素能通過抑制TGF-β誘導的HSC激活，明顯減輕CCl4誘導的小鼠肝纖維化。后喻勤等［34］研究顯示荔枝核總黃酮能通過抑制TGF-β、Smad3 mRNA同時增加Smad7 mRNA表達，進而減輕大鼠肝纖維化。Chen et al［35］證實外源性骨形成蛋白-7（Bone morphogenetic protein-7，BMP-7）可能通過影響TGF-β/Smad信號通路，明顯減輕急/慢性血吸蟲肝病的肝纖維化程度。隨后Ling et al［36］發(fā)現(xiàn)TGF-β中和抗體能減輕和可能逆轉(zhuǎn)肝纖維化，同時減少伴隨而來的膽管細胞性肝癌的發(fā)生。

5　瘦素

瘦素是人類肥胖基因編碼的一個由167個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，主要由白色脂肪組織分泌，其他如胎盤、骨骼肌、肝星狀細胞亦可分泌［37］。瘦素不但具有內(nèi)分泌作用，同時具有細胞因子特性［38］。近年來研究發(fā)現(xiàn)瘦素與肥胖、氧化應激和脂質(zhì)代謝異常有關(guān)［39］，具有抑制食欲、調(diào)節(jié)能量代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌、生長、生殖和免疫反應等多種功能［40］。

后有研究顯示瘦素參與肝纖維化的形成，瘦素致纖維化的機制與TGF-β1密切相關(guān)［41］。Bertolani et al［42］提示瘦素可上調(diào)TGF-β1水平增強肝纖維化的形成。De-Minicis et al［43］研究發(fā)現(xiàn)瘦素激活HSC內(nèi)的JAK1/2-STAT3信號通路的同時，還通過JAK激活NOX產(chǎn)生ROS，活化AKT、ERK1/2等下游信號通路，導致HSC增殖、纖維生成及炎癥反應。而Li et al［44］研究表明來氟米特在體外能夠抑制HSC的增殖并誘導其凋亡，從而抑制瘦素誘導的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1 （Tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）的產(chǎn)生。

國內(nèi)研究證實豹皮樟總黃酮（Total flavonoids of Litsea coreana leve，TFLC）具有良好的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，對酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎均具有較好的防治作用［45］，進一步預防肝纖維化形成。中藥成分川穹嗪可通過影響HSC中瘦素等細胞因子的分泌和膠原合成而發(fā)揮抗纖維化作用［46］。Tang et al［47］發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠通過作用于瘦素而抑制PD GF、VEGF等因子的表達，進而抑制HSC增殖和活化，改善肝纖維化。另Handy et al［48］研究顯示脂聯(lián)素通過促進信號因子抑制劑-3（Cytokine Signaling-3，SOCS-3）和蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（Protein Tyrosine Phosphatase-1B，PTP1B）表達，進而抑制瘦素誘導的JAK2-STAT3信號，從而起抗纖維化作用。

由此可見，瘦素可促進肝纖維化形成，而多種藥物可通過抑制瘦素及其誘導的相關(guān)因子起抗纖維化作用。

6　結(jié)論

目前為止，臨床上尚無十分有效的抗肝纖維化藥物或生物制劑，僅是通過去除病因、抑制炎癥和免疫反應、抑制HSC活化、促進HSC降解、減少ECM產(chǎn)生和/或增加ECM降解等方法治療［49］。眾所周知，肝纖維化是一個長期炎癥、慢性的多種細胞因子及信號轉(zhuǎn)導通路參與的病理過程。一種細胞因子可以激活多條信號轉(zhuǎn)導途徑，一條信號轉(zhuǎn)導通路又可被多種細胞因子激活，不同信號通路之間相互交流、相互促進，構(gòu)成一個極為復雜的信號網(wǎng)絡［50］。只要能阻斷一種和/或多種細胞因子和/或信號轉(zhuǎn)導通路，就能減緩或阻止肝纖維化發(fā)生發(fā)展，就可以減輕或治愈肝臟損傷病理過程。正基于此，各種促纖維化因子如AngII、PDGF、VEGF、TGF-β、瘦素介導的HSC活化、增殖，肝纖維化形成的有關(guān)發(fā)現(xiàn)，為臨床及科研提供有力的理論依據(jù)。我們相信隨著基礎研究的日益發(fā)展，各種促纖維化因子引起肝纖維化的具體機制將得到更深入的探討，為肝纖維化的臨床治療開拓新的途徑。

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（收稿：2015-09-24）

（本文編輯：朱傳龍）

Liver fibrosis is a wound-healing process in response to chronic liver injury of variety etiologies，which eventually progress to liver cirrhosis during persistent inflammation and fibrogenesis.The hepatic stellate cells（HSC）are the major cell types in the process of liver fibrosis.Excessive production of the extracellular matrix（ECM）is the most special features of fibrosis.A variety of profibrogenic factors such as angiotensin-II（Ang-II），platelet-derived growth factor（PDGF），vascular endothelial growth factor（VEGF），transforming growth factor-β（TGF-β），leptin and connective tissue factor binding to the corresponding receptors on the HSC surface results in activation of the corresponding signaling pathways and the activation and proliferation of HSCs，ECM excessive deposition，and hepatic fibrogenesis.Therefore，understanding the relationship of the various profibrogenic factors and liver fibrosis can provide a theoretical basis for scientific research and clinical anti-fibrotic treatment of liver fibrosis.

Liver fibrosis；Hepatic stellate cells；Profibrogenic factors

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.04.035

330002南昌市南昌大學第四附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

施鳳，女，27歲，碩士研究生。主要從事肝纖維化的基礎與臨床研究

王農(nóng)榮，E-mail：sfywnr@163.com

Roles of profibrogenic factors in liver fibrosisShi Feng，Wang Nongrong.Department of Gastroenterology，F(xiàn)ourth Affiliated Hospital，Nanchang University，Nanchang 330002，Jiangxi Province，China