α-干擾素治療丙型肝炎患者甲狀腺功能異常及其處理

王磊，張立新

α-干擾素治療丙型肝炎患者甲狀腺功能異常及其處理

王磊，張立新

丙型肝炎；α-干擾素；甲狀腺功能；治療

Hepatitis C；Interferon-α；Thyroiditis；Therapy

甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌腺體，甲狀腺激素具有多種重要的生理功能。肝臟是甲狀腺激素代謝轉(zhuǎn)化和排泄的重要臟器，兩者關(guān)系密切。丙型肝炎病毒（HCV）感染對兩者均有影響。HCV感染不僅可以引起慢性病毒性肝炎，還常合并自身免疫性損傷，引起肝外病變，如慢性丙型肝炎合并甲狀腺功能異常等［1］。有報道，在HCV感染患者甲狀腺功能異常率高于乙型肝炎病毒感染患者，更高于普通人群，而作為目前我國丙型肝炎標準治療的主要藥物α-干擾素（Interferon-α，IFN-α）可誘導人體產(chǎn)生自身抗體，從而誘發(fā)或加重甲狀腺疾患，出現(xiàn)甲狀腺功能異常［2］。HCV感染患者發(fā)生甲狀腺功能異常可出現(xiàn)于IFN用藥前、用藥中和停藥后。甲狀腺功能異常如甲狀腺功能亢進本身就可造成肝損傷，而針對甲狀腺功能亢進癥的治療藥物也可造成肝損傷，同時又可引起嗜中性粒細胞下降而影響IFN的使用劑量，從而進一步增加了病情的復雜性和臨床處理的難度。

1　HCV感染和IFN-α導致甲狀腺功能異常的機制

慢性丙型肝炎患者易并發(fā)甲狀腺功能異常等肝外表現(xiàn)，其機理考慮為HCV除嗜肝細胞外，還具有嗜淋巴細胞的特性。另外，HCV與甲狀腺自身抗原還具有區(qū)域性氨基酸同源性，可以通過分子模擬機制激發(fā)自身免疫反應(yīng)，破壞甲狀腺功能。IFN治療可誘導產(chǎn)生自身抗體，從而誘發(fā)或加重甲狀腺疾患［3］。

IFN治療可通過自身免疫和非自身免疫機制導致甲狀腺功能異常。在自身免疫機制中，IFN可增加細胞表面主要組織相容性復合物-1（MHC-Ⅰ）表達并誘發(fā)自身抗體形成，患者常伴抗甲狀腺過氧化物酶（TPoAb）和抗甲狀腺球蛋白（TGAb）陽性；非自身免疫機制可能與IFN對甲狀腺直接作用有關(guān)，表現(xiàn)為破壞性甲狀腺炎和非自身免疫性甲狀腺功能減退，血清TPoAb和TGAb均為陰性。

甲狀腺功能異常以甲狀腺功能減退最為常見。接受IFN治療的慢性丙型肝炎患者約40%產(chǎn)生抗甲狀腺自身抗體，15%發(fā)展為臨床型甲狀腺疾病。TPoAb或TGAb陽性患者在IFN治療時有60%發(fā)生甲狀腺疾病，而抗甲狀腺自身抗體陰性患者的發(fā)生率則低于15%，治療前TPoAb或TGAb陽性者更易發(fā)生持續(xù)性甲狀腺疾?。?］。

2　甲狀腺功能異常的臨床表現(xiàn)

根據(jù)患者甲狀腺功能指標（TT3、TT4、FT3、FT4 和TSH）異常，且出現(xiàn)相應(yīng)的甲狀腺功能亢進或低下的臨床表現(xiàn)即可診斷為相應(yīng)的甲狀腺功能異常。分為①Graves?。喝砀叽x表現(xiàn)，彌漫性、對稱性、無痛性甲狀腺腫，單純性或浸潤性突眼，抗促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）陽性；②橋本甲狀腺炎：TPoAb或TGAb陽性和甲狀腺功能先亢進再正常最后減退；③亞臨床型甲狀腺功能異常：TSH異常，TT3、TT4、FT3、FT4正常；④非自身免疫型甲狀腺疾?。杭谞钕僮陨砜贵w陰性，甲狀腺功能異常，主要表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進癥。

3　慢性丙型肝炎患者IFN應(yīng)用時間與甲狀腺功能異常

吉林大學陳倩等［5］研究表明，未應(yīng)用IFN的慢性丙型肝炎患者甲狀腺功能異常率為16.8%（49/ 292），以甲狀腺功能減退癥和亞甲狀腺功能減退癥為主，無甲狀腺功能亢進癥患者。在基線甲狀腺功能正常的243例患者，82例（33.7%）在IFN治療后發(fā)生甲狀腺功能改變（亞甲狀腺功能減退癥51例、甲狀腺功能減退癥13例、甲狀腺功能亢進癥18例）。治療期間共發(fā)生74例，累計發(fā)生率為30.4%，12周發(fā)生14例，24周再發(fā)生34例，36周和48周共發(fā)生26例；停藥后隨訪12周和24周分別新發(fā)5例和3例。新發(fā)病例多集中于治療的早中期（24周內(nèi)），占甲狀腺功能異常者的58.5%，隨著抗病毒治療的進行，甲狀腺功能改變新發(fā)病例明顯減少。在治療結(jié)束后繼續(xù)隨訪時，仍有新發(fā)病例出現(xiàn)。需要注意的是，上述研究在12周內(nèi)發(fā)生的14例甲狀腺功能異?；颊哂?例為甲狀腺功能亢進癥。另外，在甲狀腺功能改變的患者中，甲狀腺功能減退癥的總發(fā)病率為26.2%，明顯高于甲狀腺功能亢進癥發(fā)生率（7.4%）。

4　慢性丙型肝炎患者IFN治療中發(fā)生甲狀腺功能異常的影響因素

國內(nèi)外多項慢性丙型肝炎患者接受IFN治療與甲狀腺功能異常發(fā)生的研究［5，6］顯示：①女性（33.0%，33/100）明顯高于男性（20.2%，19/94，P= 0.031）；抗甲狀腺自身抗體陽性患者發(fā)生甲狀腺功能異常為64.3%（9/14），明顯高于陰性患者的23.9%（43/180，P=0.001）；②甲狀腺功能異常發(fā)生的最強風險因素是女性治療啟動前存在抗甲狀腺自身抗體，如TPoAb陽性，在女性患者中，隨著年齡增長發(fā)病風險也增加；③治療前甲狀腺腫大也是甲狀腺功能減退癥發(fā)生的預測因素；④發(fā)生甲狀腺功能亢進癥患者HCV 2a型患者所占比例明顯高于發(fā)生甲狀腺功能減退癥、亞甲狀腺功能減退癥和甲狀腺功能持續(xù)正常者。

另外，一項IFN治療慢性乙型肝炎患者發(fā)生甲狀腺功能異常的相關(guān)因素分析研究［7］也具有一定的借鑒作用。該研究采用多元Logistic回歸分析顯示，在IFN誘導的甲狀腺功能異?；颊咧校园l(fā)生率為28.3%（26/92），顯著高于男性的9.99%（12/121，OR=3.396）。同期HCV與HBV混合感染患者在干擾素治療后發(fā)生甲狀腺功能異常者為23.1%（18/ 78），顯著高于乙型肝炎病毒感染患者（16.0%，20/ 125，OR=3.675）。體內(nèi)預存抗甲狀腺自身抗體患者發(fā)生甲狀腺功能異常率為57.1%（16/28），顯著高于治療前無抗甲狀腺自身抗體患者（11.9%，22/185，OR=2.008）。以上均是慢性乙型肝炎患者使用IFN治療后誘發(fā)甲狀腺疾病的獨立危險因素。

5　慢性丙型肝炎患者應(yīng)用IFN過程中甲狀腺功能異常發(fā)生時段、嚴重程度、對抗病毒療效的影響和甲狀腺功能的恢復情況

慢性丙型肝炎患者在IFN治療過程中甲狀腺功能異常的發(fā)生并不影響療效［8］，甚至有報道提示有較好的病毒學應(yīng)答，甲狀腺功能異常組持續(xù)病毒學應(yīng)答率（SVR）為84.2%，明顯高于對照組的53.9%，是獲得較好療效的預測因子。

在慢性丙型肝炎患者接受IFN治療早期出現(xiàn)的甲狀腺功能異常往往較嚴重，而在治療后期和隨訪期間發(fā)生的甲狀腺異常多以亞臨床型為主，疾病程度較前明顯輕，且恢復較快，轉(zhuǎn)歸也優(yōu)于早期發(fā)病患者。也有研究顯示，IFN治療后出現(xiàn)的甲狀腺功能異常者的恢復要明顯快于IFN用藥前即存在甲狀腺功能異常的患者。

陳倩等［5］研究還表明，隨著抗病毒治療的進行，患者的甲狀腺功能也在逐漸恢復。當治療結(jié)束時，共有28%患者甲狀腺功能恢復正常，其中甲狀腺功能減退癥患者恢復率更高。停藥后隨訪24周，共有54.8%患者恢復正常，未恢復正常的患者疾病程度也在逐漸減輕，提示慢性丙型肝炎患者在IFN治療過程中發(fā)生的甲狀腺功能異常為良性經(jīng)過，多可以恢復。他們發(fā)現(xiàn)在48周停藥后，隨訪24周仍有8例甲狀腺功能首發(fā)異常的患者，雖然這部分患者較治療過程中出現(xiàn)甲狀腺功能異常的患者病情輕且恢復快，但在隨訪24周發(fā)生的1例甲狀腺功能亢進癥患者癥狀較重，提醒臨床醫(yī)生抗病毒治療結(jié)束并不代表甲狀腺功能異常不再發(fā)生，后期隨訪不可忽視，至少應(yīng)隨訪至停藥后24周，甚至更長時間。

6　丙型肝炎患者在IFN治療前中后進行甲狀腺功能篩查、監(jiān)測和出現(xiàn)異常的處理

我國2015年版《丙型肝炎防治指南》［9］將未控制的甲狀腺疾病列為IFN抗病毒治療的相對禁忌證。因此，對丙型肝炎患者在采取IFN聯(lián)合利巴韋林標準治療方案進行抗病毒前應(yīng)進行甲狀腺功能篩查和評估。

6.1IFN治療前甲狀腺及其功能的篩查IFN治療前篩查項目：除其他常規(guī)項目外，針對甲狀腺應(yīng)詢問相關(guān)癥狀、查體，檢查甲狀腺功能、檢測抗甲狀腺自身抗體等相關(guān)指標（TSH、FT3、FT4、TGAb、TPoAb）和B超檢查甲狀腺。

治療前甲狀腺腫大、女性和抗甲狀腺自身抗體陽性是甲狀腺功能減退癥發(fā)生的預測因素。有研究認為，治療前存在甲狀腺功能減退癥和亞甲狀腺功能減退癥并不是IFN治療的禁忌證，但在IFN治療過程中應(yīng)該加強監(jiān)測，而在IFN治療前存在甲狀腺功能亢進癥的可能性較小。在IFN治療前，對有甲狀腺功能異常者應(yīng)在內(nèi)分泌?？漆t(yī)師的指導下，進行相應(yīng)的治療和處理，在甲狀腺功能異常得到有效控制后再開始IFN治療。IFN治療過程中即使原有甲狀腺功能減退癥加重，經(jīng)替代治療后對機體的影響也較小。

對于原有甲狀腺功能亢進癥，特別是抗促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）陽性，即Graves病患者，目前認為對IFN治療應(yīng)慎重，可選用小分子直接抗病毒藥物（direct acting antiviral agents，DAA）治療，因為Graves病會導致嚴重的代謝紊亂，加重患者的肝功能異常，使治療變得更為復雜。對Graves病病情較輕患者，也應(yīng)該在?？漆t(yī)師指導下，在病情得到控制的前提下，謹慎應(yīng)用IFN治療，并密切觀察。對病情較重的Graves病患者，干擾素治療應(yīng)屬禁忌。

6.2治療過程中和停藥后的監(jiān)測在IFN治療過程中，應(yīng)密切監(jiān)測甲狀腺功能，每2～3個月檢測血清TSH、FT3、FT4水平，同時監(jiān)測TPoAb和TGAb。對于TSH正常及TPoAb和TGAb陰性患者應(yīng)每3個月監(jiān)測1次，對于TSH正常和TPoAb或TGAb陽性患者應(yīng)每2個月監(jiān)測1次，直至IFN治療結(jié)束，并隨訪6個月。如治療前就已存在甲狀腺功能異常，雖已控制也應(yīng)每月檢查甲狀腺功能。若發(fā)現(xiàn)TPoAb和/或TGAb陽性者，建議加強對甲狀腺功能及臨床癥狀的監(jiān)測；對TPoAb或TGAb陽性患者，出現(xiàn)甲狀腺功能異常，應(yīng)給予處理；對出現(xiàn)甲狀腺功能亢進癥表現(xiàn)，應(yīng)加查TRAb，以明確甲狀腺功能亢進癥的類型，及時處理。

6.3出現(xiàn)異常的處理（1）對甲狀腺功能減退者，可口服甲狀腺素進行替代治療，對甲狀腺功能亢進者，可在?？漆t(yī)師指導下口服甲巰咪唑進行治療；（2）對甲狀腺功能減退患者，應(yīng)檢測TPoAb和TGAb：①對陰性者，給予甲狀腺素短期治療，嚴密監(jiān)測甲狀腺功能，繼續(xù)干擾素治療。②對陽性者，則給予甲狀腺素長期治療，并嚴密監(jiān)測甲狀腺功能，繼續(xù)干擾素治療。一般口服甲狀腺素片并調(diào)整劑量后，大多甲狀腺功能可正常，很少因此而終止IFN治療；（3）可控制的甲狀腺功能異常者，可繼續(xù)IFN治療。對TRAb陰性者，可以在對癥治療的同時繼續(xù)IFN治療，并且密切監(jiān)測甲狀腺功能和患者癥狀；（4）對病情較輕的Graves病患者，應(yīng)在抗甲狀腺藥物治療的同時，嚴密監(jiān)測甲狀腺功能，并繼續(xù)干擾素治療或減量治療。對于不能控制或病情較重的Graves病患者，應(yīng)停止IFN治療，直至甲狀腺功能恢復正常，必要時予以放射性碘治療；（5）僅TSH異常而不伴有FT3、FT4、TT3、TT4異常的亞甲狀腺功能減退癥或亞甲狀腺功能亢進癥者，可暫不給予藥物干預，但需密切觀察。

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（收稿：2016-05-05）

（本文編輯：陳從新）

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.04.005

250033濟南市山東大學第二醫(yī)院感染/肝病科

王磊，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導師，山東大學第二醫(yī)院感染/肝病科主任。1984年畢業(yè)于山東醫(yī)學院，現(xiàn)任中華醫(yī)學會肝病學分會常務(wù)委員，中國醫(yī)師協(xié)會感染科醫(yī)師分會委員。E-mail: 15153169099wlcrb@sdu.edu.cn

Interferon-α-inducedthyroiditis inpatients withhepatitis C Wang Lei，Zhang Lixin.Department of Infectious Diseases，Second Hospital，Shandong University，Jinan 250033