單核苷酸多態(tài)性與膀胱癌遺傳易感性的研究進(jìn)展*

陳玉錦 綜述，王海峰，王劍松△ 審校

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科/云南省泌尿外科研究所 650101；2.云南省楚雄州人民醫(yī)院新區(qū)腎臟內(nèi)科，云南楚雄 675000)

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·綜 述·

單核苷酸多態(tài)性與膀胱癌遺傳易感性的研究進(jìn)展*

陳玉錦1，2綜述，王海峰1，王劍松1△審校

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科/云南省泌尿外科研究所 650101；2.云南省楚雄州人民醫(yī)院新區(qū)腎臟內(nèi)科，云南楚雄 675000)

單核苷酸多態(tài)性；膀胱腫瘤；遺傳易感性

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在全球男性惡性腫瘤中位居第6位，每年全球有新發(fā)病例接近42.98萬(wàn)例，不同地區(qū)膀胱癌的發(fā)病率可相差10倍[1]。在我國(guó)，膀胱癌發(fā)病率與病死率均居泌尿系統(tǒng)腫瘤首位，男性膀胱癌的發(fā)病率為11.41/10萬(wàn)，男女發(fā)病比例約為3.3∶1.0，發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，近10年間的年均增長(zhǎng)率為4.60%[2]。膀胱癌的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多因素參與的、多階段的復(fù)雜過(guò)程，發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，從基因水平上對(duì)膀胱癌發(fā)病機(jī)制的研究取得了很大進(jìn)展，多個(gè)與膀胱癌發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的基因已經(jīng)被確定。單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)通過(guò)改變基因結(jié)構(gòu)或表達(dá)量來(lái)影響基因?qū)C(jī)體的調(diào)控作用，是最常見(jiàn)的基因遺傳變異。近年來(lái)，全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome wide association study，GWAS)的出現(xiàn)，為與膀胱癌遺傳易感性相關(guān)的SNPs研究提供了強(qiáng)有力的工具。截至目前，已確認(rèn)13個(gè)與歐美人群膀胱癌易感性相關(guān)的SNPs。由此表明，個(gè)體遺傳易感性在膀胱癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，SNPs與膀胱癌遺傳易感性之間的關(guān)系已成為當(dāng)今研究熱點(diǎn)之一?，F(xiàn)就與膀胱癌遺傳易感性相關(guān)的SNPs的研究進(jìn)展綜述如下。

1 微小RNA(miRNA)靶位點(diǎn)SNPs

miRNAs是一類(lèi)長(zhǎng)度為18～23個(gè)核苷酸、進(jìn)化上保守的非編碼小RNA分子，參與細(xì)胞的發(fā)育、增殖、分化、凋亡及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。Luo等[3]研究發(fā)現(xiàn)，位于miRNA-7靶位點(diǎn)HOXB5-3′-非翻譯區(qū)的SNP (1010A/G) G基因型是膀胱癌發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素。徐鄭等[4]利用Massarray單核苷酸多態(tài)性檢測(cè)技術(shù)分析了283例膀胱癌患者和正常對(duì)照組的基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)位于miRNA-196a2上的rs11614913和miRNA-499上的rs3746444與膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)以及腫瘤的分化程度相關(guān)。眾所周知，miRNAs是通過(guò)與靶基因3′非翻譯區(qū)結(jié)合引起靶基因mRNA降解或翻譯抑制，實(shí)現(xiàn)對(duì)mRNA的調(diào)控。當(dāng)SNPs位于成熟miRNAs上，可直接影響miRNAs對(duì)靶基因的調(diào)控作用，從而在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著非常重要的作用。

2 染色體易感區(qū)域SNPs

3 腫瘤相關(guān)基因SNPs

3.1 癌基因和抑癌基因SNPs。

3.1.1 鼠雙微體基因2(murine double minute 2gene，Mdm2) Mdm2是一種在自發(fā)腫瘤鼠Balb/c 3T3成纖維細(xì)胞系中鑒定出來(lái)的癌基因，其編碼的蛋白質(zhì)可以和p53結(jié)合并抑制其功能，與多種惡性腫瘤的腫瘤易感性、分期、療效和預(yù)后相關(guān)。Hitzenbichler等[7]研究發(fā)現(xiàn)，Mdm2啟動(dòng)子區(qū)309T>G與膀胱癌的腫瘤侵襲性增加相關(guān)，但與性別、腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、早期發(fā)生、腫瘤分級(jí)等總體腫瘤風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性。

3.1.2 人源性Harvery鼠肉瘤病毒ras基因(homo sapiens v-ha-ras Harvey rat sarcoma viral oncogene，H-RAS) H-RAS是一種編碼p21的原癌基因，T81C是該基因的一個(gè)SNP位點(diǎn)。Pandith等[8]研究發(fā)現(xiàn)H-RAS 基因T81C多態(tài)性與膀胱癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和腫瘤侵襲性增加有關(guān)，TC型和CC型大量出現(xiàn)在高級(jí)別和進(jìn)展型膀胱癌中，且TC與CC型疊加可明顯增加50歲以上男性吸煙者膀胱癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。

3.1.3 TP53基因 TP53是迄今為止人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的最重要的一個(gè)抑癌基因。Pandith等[9]采用病例對(duì)照研究的方法，觀(guān)察了來(lái)自印度人群的108例膀胱癌患者和138例對(duì)照的TP53基因密碼子72多態(tài)性(Arg72Pro)，結(jié)果提示Arg72Pro多態(tài)性與膀胱癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)；但Pineda等[10]對(duì)北歐1058例膀胱癌患者和1138例年齡、性別和地域上匹配的對(duì)照組的18個(gè)基因的185個(gè)SNP靶位點(diǎn)進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Arg72Pro多態(tài)性與膀胱癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。上述研究結(jié)果的不一致，提示TP53基因Arg72Pro多態(tài)性與膀胱癌的易感性之間可能存在種族差異。

3.1.4 分泌型卷曲相關(guān)蛋白1(secreted frizzled related protein 1，SFRP1)基因 SFRP1是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的抑癌基因，定位于染色體8p11.2上。Rogler等[11]對(duì)SFRP1基因 rs3242位點(diǎn)和rs921142位點(diǎn)與膀胱癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)早發(fā)型膀胱癌(≤45歲)可能與rs3242位點(diǎn)T等位基因頻率增加有關(guān)。

3.2 DNA修復(fù)基因SNPs DNA損傷修復(fù)是機(jī)體防止DNA突變和腫瘤發(fā)生的重要機(jī)制，人類(lèi)細(xì)胞中已知的4條主要DNA修復(fù)途徑分別是：核苷酸切除修復(fù)(nucleotide excision repair，NER)，堿基切除修復(fù)(base excision repair，BER)，雙鏈斷裂修復(fù)(double strand break repair，DSBR)和錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair，MMR)。目前,研究主要集中在NER和BER兩條途徑上，認(rèn)為DNA修復(fù)基因SNPs可能影響DNA修復(fù)能力，從而改變個(gè)體的腫瘤易感性。

3.2.1 NER途徑相關(guān)基因 NER途徑主要修復(fù)較大的 DNA 損傷，是機(jī)體內(nèi)修復(fù)DNA 損傷的最主要途徑，主要涉及的基因有著色性干皮病基因(xeroderma pigmentosum group，XP)和切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(exsicion repair cross-complementing group1，ERCC1)。 XP是NER途徑的核心基因，參與DNA損傷識(shí)別和核苷酸切除修復(fù)的啟動(dòng)，影響個(gè)體的腫瘤遺傳易感性，但不同XP對(duì)膀胱癌易感性影響不同。Dai等[12]對(duì)MEDLINE， EMBASE 和 CBM進(jìn)行檢索，納入32篇文獻(xiàn)共10214病例和11302例對(duì)照進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示著色性干皮病基因組C(XPC)的 PAT +/+基因型的膀胱癌患病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加；Corral等[13]對(duì)來(lái)自洛杉磯和上海兩個(gè)膀胱癌研究中心的988例膀胱癌患者和1004例對(duì)照者，進(jìn)行膀胱癌患病風(fēng)險(xiǎn)和NER途徑相關(guān)基因SNP關(guān)系的研究，發(fā)現(xiàn)著色性干皮病基因組A(XPA)rs7853179,XPC(rs26077734、rs2228001、rs2279017)均與膀胱癌易感性增加相關(guān)，其中XPA與吸煙存在交互作用，而XPC增加了男性膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。朱成賓等[14]研究發(fā)現(xiàn)XPC rs2228000位點(diǎn)T等位基因增加膀胱癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且與腫瘤分化程度及遠(yuǎn)端淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。

3.2.2 BER途徑相關(guān)基因 BER途徑主要修復(fù)包括離子放射、氧化應(yīng)激等內(nèi)、外環(huán)境致癌因子所致的小的DNA損傷，參與的基因主要有X線(xiàn)交叉互補(bǔ)基因1(X-ray repair cross complementing group1，XRCC1)、單鏈選擇性單功能尿嘧啶DNA糖苷酶(single-strand selective monofunctional uracil-DNA glycosylase，SMUG1)等。Xie等[15]對(duì)與膀胱癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的19個(gè)BER途徑相關(guān)基因的167個(gè)SNP位點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)其中10個(gè)BER途徑相關(guān)基因中的13個(gè)SNP位點(diǎn)與膀胱癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)且具有疊加效應(yīng)，尤其SMUG1基因rs2029167位點(diǎn)的純合子GG基因突變型可增加1.42倍膀胱癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

近期，泰永長(zhǎng)征（002927）驚人的走勢(shì)引發(fā)市場(chǎng)高度關(guān)注。12月18-25日的6個(gè)交易日，泰永長(zhǎng)征出現(xiàn)6個(gè)自然漲停板，其中在24日早盤(pán)便強(qiáng)勢(shì)漲停的情況下，25日泰永長(zhǎng)征卻以跌停價(jià)開(kāi)盤(pán)，但隨后快速拉升，在震蕩數(shù)小時(shí)后于下午再次收漲停板。憑借這一驚天地泣鬼神的“地天板”，泰永長(zhǎng)征六連板期間股價(jià)上漲79.77%，累計(jì)換手率超過(guò)200%。

3.3 致癌物代謝酶基因SNPs

3.3.1 N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶2(N-acetyltransferase 2，NAT2)基因 外源性致癌物質(zhì)經(jīng)肝臟N-乙?；慌懦w外，此過(guò)程主要受NAT2調(diào)控。NAT2慢基因可降低肝臟對(duì)芳香胺類(lèi)物質(zhì)的解毒能力。國(guó)內(nèi)陳亮亮等[16]對(duì)亞洲人群NAT2基因多態(tài)性與膀胱癌的易感性進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示NAT2慢基因與膀胱癌易感性相關(guān)，但存在種族差異，在中國(guó)、日本、韓國(guó)及印度人群中OR值分別是1.67、2.19、0.78和1.41。

3.3.2 谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶P1(glutathione S-transferase Pi-1， GSTP1)基因 GSTP1是谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶超基因家族中π家族的成員之一，對(duì)芳香胺類(lèi)物質(zhì)具有較高降解性，與多種腫瘤的易感性和預(yù)后相關(guān)。Pandith等[17]采用病例對(duì)照研究的方法，分析了180例膀胱癌患者和來(lái)自同一個(gè)地區(qū)、性別年齡匹配的210例非腫瘤對(duì)照人群的GSTP1A>G基因型的分布情況，結(jié)果顯示GSTP1A>G基因型與膀胱癌總患病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，但攜帶AG+GG等位基因的男性吸煙者膀胱癌易感性增加，提示該基因型與性別、吸煙存在交互作用。

3.4 免疫相關(guān)基因SNPs

3.4.1 細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原4(CTLA4) CTLA4是一種潛在的免疫調(diào)節(jié)因子，通過(guò)下調(diào)T細(xì)胞活性，抑制抗腫瘤效應(yīng)，從而增加腫瘤易感性。Jaiswal等[18]在北印度人群中對(duì)CTLA4單核苷酸多態(tài)性+49A/G、CT60A/G和-318C/T與膀胱癌的相關(guān)性進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CTLA4+49A/G型增加3.7倍膀胱癌患病風(fēng)險(xiǎn)，CT60A/G基因型增加1.36倍的膀胱癌患病風(fēng)險(xiǎn)，而G等位基因則能明顯降低膀胱癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

3.4.2 白細(xì)胞介素10(IL-10) IL-10是促進(jìn)Th2類(lèi)細(xì)胞(調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的一種)分化的主要細(xì)胞因子之一，已證實(shí)與多種腫瘤發(fā)生、發(fā)展，以及對(duì)治療反應(yīng)不佳或預(yù)后不良相關(guān)。目前研究發(fā)現(xiàn)，IL-10基因啟動(dòng)子區(qū)域-1082G/A位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與膀胱癌易感性相關(guān)，但與膀胱癌的臨床分期無(wú)關(guān)[19]。

3.4.3 Toll 樣受體2(toll like receptor 2，TLR2) TLR2作為固有免疫受體家族的重要成員，參與機(jī)體免疫系統(tǒng)抵御體內(nèi)及體外危險(xiǎn)因素的攻擊，以及癌癥、自身免疫及心腦血管等多種疾病的發(fā)生和進(jìn)展。Singh等[20]研究了TLR2I/D基因多態(tài)性與膀胱癌的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)ID型增加了3倍膀胱癌患病風(fēng)險(xiǎn)，ID+DD型增加了5倍膀胱癌患病風(fēng)險(xiǎn)。

3.5 其他相關(guān)基因SNPs

3.5.1 前列腺干細(xì)胞抗原基因(prostate stem cellantigen，PSCA) PSCA是位于常染色體8q24上的一個(gè)腫瘤相關(guān)抗原，目前,多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)PSCA基因多態(tài)性與膀胱癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)。繼2009年通過(guò)GWAS證實(shí)PSCA基因8q24.3上的SNP位點(diǎn)rs2294008是膀胱癌的易感基因后，F(xiàn)u等[21]發(fā)現(xiàn)位于該位點(diǎn)上游10kb處的rs2978974也增加了膀胱癌的易感性，并且與rs2294008具有復(fù)合交互效應(yīng)。

3.5.2 生存素基因 又稱(chēng)為survivin基因，是近年來(lái)被廣泛研究的一類(lèi)凋亡抑制基因，定位于染色體17q25上，與膀胱癌、結(jié)腸癌、乳腺癌和淋巴瘤等多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，但生存素基因多態(tài)性在不同腫瘤中的基因易感性不同。Zhu等[22]對(duì)生存素基因多態(tài)性與多種腫瘤易感性的關(guān)系進(jìn)行了Meta分析后發(fā)現(xiàn)，生存素基因rs9904341、rs8073069和 rs2071214位點(diǎn)增加了亞洲人群胃癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌等多種腫瘤的易感性；而rs17878467位點(diǎn)T等位基因可降低亞洲人群膀胱癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

3.5.3 G蛋白信號(hào)調(diào)控因子(RGS) RGS是G蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的一個(gè)重要組成部分，參與多種由G蛋白信號(hào)調(diào)節(jié)的細(xì)胞功能。Lee等[23]分析了17個(gè) RGS 基因的95個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)與非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌總患病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)有5個(gè)SNP位點(diǎn)增加了膀胱癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，并且具有疊加效應(yīng)(OR=4.13)；而RGS4基因rs10759位點(diǎn)可減少0.77倍膀胱癌總患病風(fēng)險(xiǎn)。

3.5.4 3β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶(3-beta-hydroxysteroid dehydrogenasel，HSD3B) HSD3B2是類(lèi)固醇激素合成過(guò)程中至關(guān)重要的酶，可影響腫瘤的易感性。Andrew等[24]對(duì)美國(guó)新罕布什爾州563例膀胱尿路上皮細(xì)胞癌病例和863例對(duì)照者進(jìn)行病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)HSD3B2-3′-非翻譯區(qū)側(cè)翼變異型增加了膀胱癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且男性風(fēng)險(xiǎn)(OR=2.13)高于女性(OR=1.56)，基因-性別交互作用P值為0.048，提示激素調(diào)節(jié)紊亂可增加膀胱癌的易感性。

3.5.5 Kidd血型基因(SLC14A1) 該基因位于染色體18q11～q12區(qū)，編碼尿素通道蛋白B(urea transporter B，UT-B)，對(duì)維持腎髓質(zhì)的尿素濃度梯度和腎臟濃縮尿素的能力具有重要意義。有研究發(fā)現(xiàn)，位于SLC14A基因內(nèi)含子3上的SNP位點(diǎn)SLC14A1C/T rs17674580可通過(guò)對(duì)尿液中尿素濃度的影響來(lái)間接增加膀胱癌易感性[25]。

4 展 望

綜上所述，單核苷酸多態(tài)性有助于從分子水平解釋不同種族、群體和個(gè)體對(duì)膀胱癌易感性的差異，有利于分析腫瘤易感性發(fā)生的病因及分子機(jī)制。目前在大規(guī)模人群中驗(yàn)證的與膀胱癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的SNP位點(diǎn)多與TP63、PSCA、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3(FGFR3)、NAT2、載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽樣蛋白3A(APOBEC3A)和UGT1A等基因緊鄰，OR值大多低于1.5，不能完全解釋膀胱癌的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，提示更多的OR值小于1.1的SNP位點(diǎn)間的聯(lián)合作用與腫瘤發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后顯著相關(guān)，且可存在明顯的環(huán)境-基因、基因-基因交互作用。因此，隨著SNP高通量篩選技術(shù)的發(fā)展，高密度、高分辨率的SNP圖譜的成功繪制，除了不斷發(fā)現(xiàn)新的膀胱癌易感基因外，進(jìn)一步研究不同種族和群體的膀胱癌易感性以及基因與基因、基因與環(huán)境的交互作用也非常重要，最終為膀胱癌的早期篩查、治療效果及預(yù)后的預(yù)測(cè)提供新的分子標(biāo)記物，為腫瘤的靶向治療提供新思路。

[1]Torre LA,Bray F,Siegel RL,et al.Global cancer statistics,2012[J].CA Cancer J Clin,2015,65(2):87-108.

[2]韓蘇軍,張思維,陳萬(wàn)青,等.中國(guó)膀胱癌發(fā)病現(xiàn)狀及流行趨勢(shì)分析[J].癌癥進(jìn)展,2013,11(1):89-95.

[3]Luo J,Cai Q,Wang W,et al.A microRNA-7binding site polymorphism in HOXB5leads to differential gene expression in bladder cancer[J].PLoS One,2012,7(6):e40127.

[4]徐鄭,竇全亮,賈瑞鵬,等.miRNA-196a2及miRNA-499基因多態(tài)性與膀胱癌的相關(guān)性研究[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào),2015,28(3):286-289.

[5]Matsuda K,Takahashi A,Middlebrooks CD,et al.Genome-wide association study identified SNP on 15q24associated with bladder cancer risk in Japanese population[J].Hum Mol Genet,2015,24(4):1177-1184.

[6]Li WQ,Pfeiffer RM,Hyland PL,et al.Genetic polymorphisms in the 9p21region associated with risk of multiple cancers[J].Carcinogenesis,2014,35(12):2698-2705.

[7]Hitzenbichler F,Stoehr CG,Rogenhofer M,et al.Mdm2SNP309G-variant is associated with invasive growth of human urinary bladder cancer[J].Pathobiology,2014,81(2):53-59.

[8]Pandith AA,Shah ZA,Khan NP,et al.HRAS T81C polymorphism modulates risk of urinary bladder cancer and predicts advanced tumors in ethnic Kashmiri population[J].Urol Oncol,2013,31(4):487-492.

[9]Pandith AA,Shah ZA,Khan NP,et al.Role of TP53Arg72Pro polymorphism in urinary bladder cancer predisposition and predictive impact of proline related genotype in advanced tumors in an ethnic Kashmiri population[J].Cancer Genet Cytogenet,2010,203(2):263-268.

[10]Pineda S,Milne RL,Calle ML,et al.Genetic variation in the TP53pathway and bladder cancer risk.a comprehensive analysis[J].PLoS One,2014,9(5):e89952.

[11]Rogler A,Hoja S,Socher E,et al.Role of two single nucleotide polymorphisms in secreted frizzled related protein 1and bladder cancer risk[J].Int J Clin Exp Pathol,2013,6(10):1984-1998.

[12]Dai QS,Hua RX,Zhang R,et al.Poly (AT) deletion/insertion polymorphism of the XPC gene contributes to urinary system cancer susceptibility:a meta-analysis[J].Gene,2013,528(2):335-342.

[13]Corral R,Lewinger JP,Van Den Berg D,et al.Comprehensive analyses of DNA repair pathways,smoking and bladder cancer risk in Los Angeles and Shanghai[J].Int J Cancer,2014,135(2):335-347.

[14]朱成賓,鄧齊文,徐鄭,等.XPC、XPD、XPG基因多態(tài)與膀胱癌及其病理參數(shù)的相關(guān)性研究[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2014,34(10):1355-1359，1370.

[15]Xie H,Gong Y,Dai J,et al.Genetic variations in base excision repair pathway and risk of bladder cancer:a case-control study in the United States[J].Mol Carcinog,2015,54(1):50-57.

[16]陳亮亮,胡文豪,劉魁,等.N─乙?；D(zhuǎn)移酶2基因多態(tài)性與膀胱癌的易感性在亞洲人群中的Meta分析[J].臨床泌尿外科雜志,2014,29(2):118-124.

[17]Pandith AA,Lateef A,Shahnawaz S,et al.GSTP1gene Ile105Val polymorphism causes an elevated risk for bladder carcinogenesis in smokers[J].Asian Pac J Cancer Prev,2013,14(11):6375-6378.

[18]Jaiswal PK,Singh V,Mittal RD.Cytotoxic T lymphocyte antigen 4(CTLA4) gene polymorphism with bladder cancer risk in North Indian population[J].Mol Biol Rep,2014,41(2):799-807.

[19]陳占國(guó),何杰,周武,等.白細(xì)胞介素10-1082G/A位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與膀胱癌的相關(guān)性[J].醫(yī)學(xué)研究雜志,2012,41(07):32-36.

[20]Singh V,Srivastava N,Kapoor R,et al.Single-nucleotide polymorphisms in genes encoding toll-like receptor -2,-3,-4,and -9in a case-control study with bladder cancer susceptibility in a North Indian population[J].Arch Med Res,2013,44(1):54-61.

[21]Fu YP,Kohaar I,Rothman N,et al.Common genetic variants in the PSCA gene influence gene expression and bladder cancer risk[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2012,109(13):4974-4979.

[22]Zhu Y,Li Y,Zhu S,et al.Association of survivin polymorphisms with tumor susceptibility:a meta-analysis[J].PLoS One,2013,8(9):e74778.

[23]Lee EK,Ye Y,Kamat AM,et al.Genetic variations in regulator of G-protein signaling (RGS) confer risk of bladder cancer[J].Cancer,2013,119(9):1643-1651.

[24]Andrew AS,Hu T,Gu J,et al.HSD3B and gene-gene interactions in a pathway-based analysis of genetic susceptibility to bladder cancer[J].PLoS One,2012,7(12):e51301.

[25]Singh V,Jaiswal PK,Mittal RD.Replicative study of GWAS TP63C/T,TERTC/T,and SLC14A1C/T with susceptibility to bladder cancer in North Indians[J].Urol Oncol,2014,32(8):1209-1214.

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.29.041

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81260374,81460384);云南省教育廳基金資助項(xiàng)目( 2014Z072);云南省科技廳面上基金資助項(xiàng)目(2015FB196);云南省科技廳-昆明醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合專(zhuān)項(xiàng)基金資助項(xiàng)目( 2014FA015,2014FZ031);云南省衛(wèi)生廳內(nèi)設(shè)機(jī)構(gòu)基金資助項(xiàng)目(2014NS081)。作者簡(jiǎn)介：陳玉錦(1975-)，副主任醫(yī)師,在讀博士，主要從事膀胱腫瘤的基礎(chǔ)研究，以及臨床腎臟病診療和血液凈化治療學(xué)研究?！?/p>

R737.14

A

1671-8348(2016)29-4150-04

2016-02-21

2016-04-09)