中醫(yī)辨證論治聯(lián)合柳氮磺胺吡啶治療強直性脊柱炎

徐　萍，陶　洪，袁良俊

1. 湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院 風濕免疫科(十堰　442000)；2. 湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科(十堰　442000)

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中醫(yī)辨證論治聯(lián)合柳氮磺胺吡啶治療強直性脊柱炎

徐萍1，陶洪1，袁良俊2△

1. 湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院 風濕免疫科(十堰442000)；2. 湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科(十堰442000)

【摘要】目的研究中醫(yī)辨證論治聯(lián)合柳氮磺胺吡啶治療強直性脊柱炎(AS)的效果，探討中醫(yī)治療AS的優(yōu)勢。方法選取2011年8月至2013年8月湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院收治的AS患者96例，采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和試驗組，各48例，對照組予柳氮磺胺吡啶治療，試驗組在此基礎(chǔ)上予中醫(yī)辨證論治，4周1個療程，持續(xù)3個療程。評估臨床療效，行主癥狀量化評分評估臨床癥狀，Bath強直性脊柱炎病情活動指數(shù)(BASDAI)評估炎性活動，Barh強直性脊柱炎功能指數(shù)(BASFI)評估病情，記錄臨床觀察指標，檢測紅細胞沉積率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素-27(IL-27)的水平。隨訪患者至2015年8月，中位隨訪時間為43個月，計算兩組復發(fā)率。結(jié)果試驗組治療總有效率為85.42%，明顯高于對照組(64.58%)(P<0.05)，復發(fā)率為4.17%，明顯低于對照組(16.67%)(P<0.05)；試驗組治療后中醫(yī)主要癥狀評分、晨僵時間、指地距、枕墻距、BASDAI、BASFI及ESR、CRP、TNF-α、IL-27水平均低于對照組(P<0.05)。結(jié)論中醫(yī)辨證論治聯(lián)合柳氮磺胺吡啶治療AS可減輕自身炎癥，緩解臨床癥狀，降低疾病復發(fā)率。

【關(guān)鍵詞】強直性脊椎炎；柳氮磺胺吡啶；辨證論治；免疫；復發(fā)

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)屬于慢性進行性炎性脊柱關(guān)節(jié)病，易累及中軸關(guān)節(jié)及周圍組織、脊柱旁軟組織、外周關(guān)節(jié)等，多見于青壯年，我國發(fā)病率約為0.3%，各國發(fā)病不一[1]。臨床常表現(xiàn)為腰、背等部位疼痛、關(guān)節(jié)疼痛、晨僵等，嚴重者可發(fā)展為脊柱畸形、關(guān)節(jié)強直，甚至殘疾。AS發(fā)病機制尚不明確，臨床治療缺乏針對性。糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥(NSAIDs)、抗風濕藥(DMARDs)等為臨床常用藥物，但療效都不滿意，且長期服藥副作用較多。抗TNF拮抗劑療效確切，但價錢昂貴，限制了其廣泛應(yīng)用。近年來，中醫(yī)在治療AS上取得較大進展，通過大量文獻研究和病例分析，總結(jié)出濕熱蘊結(jié)證和腎經(jīng)虧損證是本病的基本證型，可根據(jù)患者證型治以清熱除濕、補腎填精、解痙輸督、活血祛瘀。本研究分析中醫(yī)辨證論治AS患者屬濕熱蘊結(jié)證和腎經(jīng)虧損證的近、遠期療效，為臨床治療提供借鑒，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取2011年8月至2013年8月湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院收治的AS患者96例，納入標準：1)符合臨床診斷標準；2)入組前6個月內(nèi)未接受激素及其他免疫抑制劑治療；3)有活動性病變；4)經(jīng)醫(yī)院倫理協(xié)會通過，患者知情并自愿簽署知情同意書。排除標準：1)嚴重心肺功能障礙、心腦血管疾??；2)晚期脊柱強直、關(guān)節(jié)畸形；3)其他血清陰性脊柱關(guān)節(jié)?。?)活動期消化性潰瘍；5)過敏體質(zhì)、精神疾病、妊娠期或哺乳期婦女。采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和試驗組，各48例，兩組性別、年齡、病程、Bath強直性脊柱炎病情活動指數(shù)(BASDAI)和Barh強直性脊柱炎功能指數(shù)(BASFI)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表1)。

1.2診斷標準

西醫(yī)診斷標準符合1984年提出修訂的紐約標準[2]：1)≥3個月的下腰背痛，活動后癥狀改善；2)腰椎前后和側(cè)屈活動受限；3)胸廓活動度減??；4)單側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎Ⅲ～Ⅳ級，雙側(cè)Ⅱ～Ⅳ級。具備第4項及前3項中的任意1項可確診為AS。

中醫(yī)診斷標準符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]，辯證為濕熱蘊結(jié)證或腎精虛虧證。濕熱蘊結(jié)證見脊背、骶髂關(guān)節(jié)疼痛，腰背活動受限，關(guān)節(jié)紅腫，身體困重，口干，大便黃，舌紅，苔黃膩，脈滑。腎精虛虧證見脊背、骶髂、髖關(guān)節(jié)疼痛，夜間加重，活動受限，肢體畏寒，舌暗苔薄，脈沉細。

1.3治療方法

對照組予柳氮磺胺吡啶腸溶片(北京市燕京藥業(yè)有限公司分裝，國藥準字H11020475，規(guī)格：0.25 g)口服，劑量為第1周每次0.25 g，第2周0.5 g，第3周0.75 g，第4周至療程結(jié)束1.0 g，均為2次/d。試驗組在對照組基礎(chǔ)上予中醫(yī)辨證治療。濕熱蘊結(jié)證給予清熱舒督湯治療，藥方組成：生薏苡仁40 g，白花蛇舌草、白芍、金銀花、葛根各30 g，玄參、萆薢、威靈仙、當歸、漢防己各20 g，生甘草10 g。腎精虧虛證給予補腎舒督湯治療，藥方組成：生薏苡仁40 g， 葛根、白芍各30 g，枸杞子、鹿銜草各20 g，鹿角片、黃精、桂枝、紫河車、狗脊、生甘草各10 g。取諸藥水煎300 mL，1劑/d，早晚兩次服用。

兩組治療期間均輔以非甾體消炎止痛藥塞來昔布(由 G.D.Searle LLC公司分裝，國藥準字H20140106，規(guī)格：0.2 g)0.2 g口服，2次/d。均以4周為1個療程，共治療3個療程。

1.4療效評價標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]對主癥狀進行量化評分：腰骶、腰背痛、夜間痛根據(jù)疼痛程度記為0、2、4、6分，關(guān)節(jié)受限、晨僵根據(jù)嚴重程度記為0、1、2、3分。療效標準：臨床痊愈：臨床癥狀基本消失，實驗室指標恢復正常，胸廓活動度基本正常，中醫(yī)癥狀評分減少95%及以上；顯效：臨床癥狀明顯緩解，實驗室指標、胸廓活動度明顯改善，中醫(yī)癥狀評分減少70%～95%；有效：臨床癥狀緩解，實驗室指標、胸廓活動度改善，中醫(yī)癥狀評分減少30%～70%；無效：未達到上述標準?？傆行?(臨床痊愈人數(shù)+顯效人數(shù)+有效人數(shù))/總?cè)藬?shù)×100%。

1.5觀察指標

1.5.1臨床指標記錄兩組患者治療前、后晨僵時間、胸廓活動度、指地距、枕墻距、Schohber實驗等指標變化。

1.5.2評分標準BASDAI評分和BASFI評分每項問題均采用視覺模擬評分(VAS)水平視力對照組表評價，每項評分范圍0～10分， 各項總分之和即為總分。BASDAI共6項，評分范圍0～60分，分值越高提示炎癥活動越嚴重。BASFI共10項，評分范圍0～100分，分值越高提示病情越嚴重。

1.5.3實驗室指標所有患者治療前、后空腹靜脈采血5 mL，采用魏氏法檢測紅細胞沉積率(ESR)，采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法(ELISA)檢測C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素-27(IL-27)的水平。

1.5.4隨訪情況隨訪患者至2015年8月，中位隨訪時間為43個月，記錄兩組復發(fā)率。

1.5.5不良反應(yīng)詳細記錄治療期間兩組患者出現(xiàn)的胃腸道反應(yīng)、皮疹、頭痛、輕度肝功能異常和白細胞減少情況。

1.6統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計學軟件SPSS 19.0處理數(shù)據(jù)，定性資料采用例數(shù)結(jié)合率(%)描述，組間比較采用2檢驗或確切概率法，等級資料的比較采用秩和檢驗。定量資料且符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差描述，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)描述，組間比較采用秩和檢驗。檢驗水準α設(shè)定為0.05。

2結(jié)果

2.1兩組臨床療效

試驗組治療總有效率為85.42%，對照組為64.58%，兩者相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表2)。

2.2兩組治療前、后中醫(yī)主要癥狀評分

治療后，患者腰骶痛、腰背痛、夜間痛、關(guān)節(jié)受限、晨僵評分明顯下降，同組治療前、后比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)；治療后，試驗組上述指標改善情況與對照組比較，差異也有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表3)。

注：同組治療前、后比較，*P<0.001；與對照組治療后比較，#P<0.05

2.3兩組臨床觀察指標

兩組治療后，晨僵時間、胸廓活動度、指地距、枕墻距、Schohber實驗、BASDAI指數(shù)、BASFI指數(shù)明顯下降，同組治療前、后比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；試驗組胸廓活動度、Schohber實驗改善情況與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；試驗組治療后其余指標改善情況與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)(表4)。

注：同組治療前、后比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.001

2.4兩組治療前、后實驗室指標

治療后，兩組ESR、CRP、TNF-α、IL-27水平明顯下降，同組治療前、后比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后，試驗組上述指標改善情況與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表5)。

2.5兩組不良反應(yīng)發(fā)生率

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表6)。對患者的不良反應(yīng)給予針對性處理或觀察，1個月隨訪時，不良反應(yīng)均明顯改善，未對臨床治療造成影響。

注：同組治療前、后比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05

2.6兩組復發(fā)情況

試驗組有2例(4.17%)復發(fā)，對照組有8例(16.67%)復發(fā)，兩組復發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計學意義(2=4.019，P=0.045)。

3討論

AS是臨床常見疾病，目前尚無法根治。西藥治療以NSAIDs、DMARDs、免疫抑制劑、激素等藥物為主，柳氮磺胺吡啶片是臨床治療AS的常用藥物，能在一定程度上緩解病情，但無法防止病情呈進行性發(fā)展[4]，且副作用大；抗TNF拮抗劑療效確切，但價錢昂貴，限制了其應(yīng)用。近年來，中醫(yī)在治療AS中取得一定成效。中醫(yī)學中并無AS病名，根據(jù)其臨床癥狀，認為其屬于“痹癥”“脊強”的范疇，正氣虛虧、精血不足為發(fā)病的內(nèi)在基礎(chǔ)，外感濕、熱、風、寒為外在誘因。先天腎氣不足，腎精不足，無以滋養(yǎng)督脈；后天失養(yǎng)，脾運化失調(diào)，氣虛血滯，正氣虛虧，外感風寒、濕邪，往往會誘發(fā)關(guān)節(jié)、筋骨疼痛[5]。綜合分析以往中醫(yī)學者關(guān)于AS臨床分型相關(guān)文獻，總結(jié)出AS包括實證和虛證兩種類型，其中實證為濕熱阻絡(luò)，治以清熱祛濕、活血通絡(luò)，虛證為腎陽虛虧治以補脾益腎、溫補腎陽、活血通絡(luò)。

本研究針對AS濕熱蘊結(jié)證和腎經(jīng)虧損證兩個基本證型給予藥物治療。濕熱蘊結(jié)證給予生薏苡仁、白花蛇舌草、白芍、金銀花、葛根、玄參、萆薢、威靈仙、當歸、漢防己、生甘草，其中薏苡仁利水滲濕、解毒散結(jié)，白花蛇舌草清熱解毒、消痛、利尿除濕，白芍柔肝止痛、平抑肝陽，金銀花清熱解毒，葛根解肌退熱、升陽、生津止渴，玄參清熱、解毒、滋陰降火，萆薢利濕祛濁、祛風除痹，威靈仙祛濕通絡(luò)，當歸補血活血，漢防己祛風止痛、清熱利水，生甘草可調(diào)和諸藥，諸藥共湊清熱祛濕、活血通絡(luò)、止痛的作用。腎經(jīng)虧損證給予生薏苡仁、葛根、白芍、枸杞子、鹿銜草、鹿角片、黃精、桂枝、紫河車、狗脊、生甘草，其中枸杞子補腎益精、生津止渴，鹿銜草祛風濕、強筋骨，鹿角片補腎陽、益精血、消腫，黃精補氣養(yǎng)陰、健脾益腎，桂枝通陽化氣、散寒止痛，紫河車補腎益精、養(yǎng)血益氣，狗脊祛風濕、補肝腎、強腰膝；諸藥共奏補氣養(yǎng)陰、補腎益精、止痛、通絡(luò)的功效。本研究試驗組治療效果、中醫(yī)主要癥狀評分改善情況明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。王昊等[6]以西藥治療作為對照組，以西藥結(jié)合補腎督方治療為試驗組，發(fā)現(xiàn)試驗組疼痛癥狀改善情況優(yōu)于對照組。陳碧波等[7]指出，西藥輔以益腎蠲痹湯治療AS的有效率為92.5%，與本研究結(jié)果一致。BASDAI主要用于評估AS的活動性，BASFI評估相當范圍內(nèi)的身體功能狀況和日常生活能力。本研究試驗組治療后BASDAI和BASFI改善情況明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，與吳春葉等[8]研究結(jié)果一致。

目前認為，強直性脊柱炎是自身慢性炎癥性疾病，IL-27是白介素家族中一員，具有抑炎和促炎雙重作用[9]。林滇恬等[10]研究表明，AS活動期患者IL-27顯著上升，明顯高于穩(wěn)定期。但IL-27上升機制尚不明確，有學者推測與IL-17誘導有關(guān)。腫瘤壞死因子在免疫反應(yīng)中發(fā)揮介導炎癥、免疫調(diào)節(jié)的作用。多項研究報道，TNF-α在風濕性疾病發(fā)展中期起重要作用[11]。宋海澄等[12]報道，AS患者血清TNF-α顯著升高，明顯高于健康對照組。因此，提高機體免疫力，控制軟組織炎癥是臨床治療AS的關(guān)鍵。研究表明，白芍可降低大鼠毛細血管通透性，減輕機體炎性反應(yīng)[13]。白芍有效成分糖白芍總苷具有免疫抑制作用，可通過降低機體TNF-α水平、調(diào)節(jié)機體免疫功能從而發(fā)揮止痛、改善關(guān)節(jié)功能等作用[14]。另有報道[15]指出，金銀花提取物對炎癥中期白細胞的趨化、游出具有抑制作用，且能抑制炎癥晚期纖維結(jié)締組織增生?，F(xiàn)代藥理學研究表明，枸杞子富含枸杞多糖，具有生理活性，能增強非特異性免疫功能[16]；漢防己中甲素、乙素具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用[17]。本研究治療后試驗組TNF-α和IL-27水平下降情況明顯優(yōu)于對照組(P<0.001)。齊亞軍等[18]指出，AS患者促炎/抑炎因子失調(diào)，造成機體免疫功能受損，可在西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療，糾正促炎/抑炎失衡狀況，控制病情發(fā)展。

綜上所述，中醫(yī)辯證論治聯(lián)合柳氮磺胺吡啶片治療AS，能有效緩解晨僵、關(guān)節(jié)疼痛等臨床癥狀，改善活動受限癥狀，提高機體免疫力，降低炎性水平和疾病復發(fā)率，近、遠期療效確切。但本研究還存在以下局限性：1)受醫(yī)院條件、隨訪難度大等限制，納入病例數(shù)較少；2)AS病因復雜，臨床可出現(xiàn)各種兼雜癥候，臨床分型標準不一，還有待規(guī)范中醫(yī)辨證論治體系；受醫(yī)院條件、研究經(jīng)費等因素限制，本研究僅分析濕熱蘊結(jié)證和腎精虛虧證的辨證治療，下一步還需分析其他證型的中醫(yī)辨證治療效果，了解中醫(yī)在AS中的應(yīng)用優(yōu)勢；3)研究結(jié)果表明，中藥可從調(diào)節(jié)機體免疫，控制炎癥反應(yīng)方面發(fā)揮治療作用，但其作用機制還有待探討。

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Short-term and Long-term Effects of Syndrome Differentiation and Treatment of Traditional Chinese Medicine Combined with Sulfasalazine in the Treatment of Ankylosing Spondylitis

XuPing1,TaoHong1,YuanLiangjun2△.

1.DepartmentofRheumatology,People′sHospitalAffiliatedtoHubeiUniversityofMedicine,Shiyan442000,China; 2.DepartmentofCardiovascularMedicine,People′sHospitalAffiliatedtoHubeiUniversityofMedicine,Shiyan442000,China

【Key words】Ankylosing spondylitis; Sulfasalazine; Syndrome differentiation; Immune; Recurrence

【Abstract】ObjectiveTo study the effects of syndrome differentiation and treatment of traditional Chinese medicine combined with sulfasalazine in the treatment of ankylosing spondylitis (AS) and to explore the advantages of traditional Chinese medicine in treating AS. MethodsNinety-six patients with AS admitted to People′s Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine between August of 2011 and August of 2013 were selected and divided into the control group and the experiment group by means of random number table, and each group consisted of 48 cases. The control group was treated with sulfasalazine, while the experiment group was given syndrome differentiation and treatment of Chinese medicine as well as sulfasalazine. 4 weeks comprised 1 course of treatment and the treatment consisted of 3 courses of treatment. Then, the clinical curative effects were evaluated. The main symptoms were quantified and scored to evaluate clinical symptoms. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) was used to evaluate inflammatory activities and Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI) was used to evaluate the pathogenetic condition. The clinical observation indexes including erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP), tumor necrosis factor alpha (TNF-α), interleukin-27 (IL-27) were recorded. The patients were followed up until August of 2015 and the median time of follow-ups was 43 months. The recurrence rates in the two groups were recorded. ResultsThe total response rate of the experiment group (84.42%) was significantly higher than that of the control group (64.48%) (P<0.05), but the recurrence rate of the experiment group (4.17%) was significantly lower than that of the control group (16.67%) (P<0.05). The experiment group was significantly better than the control group after treatment in lumbar and sacral pain, low back pain, hypnalgia, joint function limitation, degree of morning stiffness, time of morning stiffness, finger-ground distance, occiput-to-wall distance, BASDAI, BASFI, ESR, CRP, TNF-α, and IL-27 (P<0.05). ConclusionThe syndrome differentiation and treatment of traditional Chinese medicine combined with sulfasalazine is effective in alleviating inflammation, relieving clinical symptoms and reducing recurrence rates in the treatment of AS.

doi:10.3969/j.issn.1674-2257.2016.03.016

通信作者：△袁良俊，E-mail：15807146600@163.com

【中圖分類號】R681.5+1

【文獻標志碼】A

網(wǎng)絡(luò)出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20160613.1653.044.html

·論著·