瘦素與器官纖維化及創(chuàng)傷后病理性瘢痕形成的關(guān)系研究進(jìn)展

陳曉娟 向小燕

[摘要]瘦素是一種由脂肪細(xì)胞分泌的激素，它與器官纖維化、創(chuàng)傷愈合及創(chuàng)傷后瘢痕形成之間存在一些聯(lián)系，主要體現(xiàn)在其存在導(dǎo)致器官纖維化、促進(jìn)創(chuàng)傷愈合及瘢痕形成的可能，國內(nèi)外學(xué)者對此進(jìn)行了較多的研究，也取得了一些成果。本文旨在對這些成果進(jìn)行系統(tǒng)的總結(jié)。

[關(guān)鍵詞]瘦素；器官纖維化；病理性瘢痕；創(chuàng)面修復(fù)

[中圖分類號]R619+.6

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號]1008-6455（2016）02-0095-03

瘦素（leptin）是由肥胖基因所編碼的含有167個氨基酸殘基的脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)類激素，主要由白色脂肪產(chǎn)生，是一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子。它對體質(zhì)量的影響，是通過負(fù)反饋于下丘腦核群，產(chǎn)生抑制攝食與增加能量消耗的效應(yīng)。瘦素除了作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，在外周的影響范圍也極為廣泛，比如涉及生殖、血管再生、免疫、造血、創(chuàng)而愈合等多方而的生理功能。目前的一系列研究也證明了瘦素除了由脂肪組織合成、分泌外，胎盤、胃、骨骼肌、乳腺、大腦及腦垂體等均可合成瘦素。

這些年的研究證實(shí)，瘦素可以諉發(fā)血管平滑肌及心肌成纖維細(xì)胞的增生、肥大；對肝臟纖維化的發(fā)生、發(fā)展起重要作用；能促進(jìn)胰腺纖維化的發(fā)展；也在腹膜的纖維化發(fā)展中發(fā)揮了作用；還參與了腎間質(zhì)纖維化的發(fā)病機(jī)制。此前的研究表明瘦素這種細(xì)胞因子，在多個組織發(fā)生增生、肥大及纖維化的過程中，可能起到一個很關(guān)鍵性的作用。本文就瘦素與器官纖維化及病理性瘢痕的研究進(jìn)展作一綜述。

1 瘦素與器官纖維化的研究現(xiàn)狀

1.1 瘦素與肝纖維化

肝纖維化是指肝細(xì)胞發(fā)生壞死及炎癥刺激時，肝臟內(nèi)膠原過度沉積，導(dǎo)致肝臟內(nèi)纖維化異常增生的病理過程。肝臟星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells，HSC）是肝纖維化發(fā)生的關(guān)鍵性細(xì)胞。

瘦素與肝纖維化的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，在肝硬化患者中均可見血清leptin水平明顯升高。在肝臟纖維化過程中，瘦素與肝臟纖維化進(jìn)展有關(guān)，隨著肝臟纖維化程度加重，瘦素的表達(dá)也增加。而在2001年，Ikej ima的研究曾首次證實(shí)了leptin在肝纖維化形成中起到促進(jìn)作用，他們發(fā)現(xiàn)在小鼠急、慢性肝損傷模型中，一定濃度的外源性leptin能明顯上調(diào)a-I型前膠原基因表達(dá)，促進(jìn)TGF-β1以及HSC活化標(biāo)志a-平滑肌肌動蛋白表達(dá)。進(jìn)而，Honda等的研究則提示leptin還是肝纖維化發(fā)生過程中必不可少的因素：他們觀察到先天leptin缺乏的動物很難建立肝纖維化模型，但經(jīng)注射leptin重組體后，在肝小葉中卻見到了纖維染色，I型前膠原mRNA的表達(dá)亦增加。薛秀蘭等研究表明leptin-siRNA抑制leptin表達(dá)，阻逆肝纖維化，也證實(shí)了leptin的致肝纖維化作用。

leptin的致肝纖維化作用可能主要是通過調(diào)節(jié)TGF-β1等細(xì)胞因子的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)。而TGF-β1是目前最重要的致纖維化的細(xì)胞因子，是公認(rèn)的激活HSC最重要的細(xì)胞因子之一。Ikejima等通過實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為leptin主要表達(dá)于HSC，HSC分泌leptin作用于其他非實(shí)質(zhì)性肝細(xì)胞如竇內(nèi)皮細(xì)胞，通過上調(diào)TGF-β1表達(dá)，后者進(jìn)一步作用于HSC，誘導(dǎo)HSC的增殖、活化，進(jìn)而促進(jìn)膠原等細(xì)胞外基質(zhì)的合成和分泌，如此循環(huán)反復(fù)，而刺激肝纖維化發(fā)生，此為leptin分泌的旁分泌環(huán)，最終促進(jìn)了肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展過程。

1.2 瘦素與腎纖維化

瘦素也參與了腎的纖維化發(fā)生、發(fā)展過程。郭曉晶等發(fā)現(xiàn)在大鼠腎小管間質(zhì)纖維化過程中，血清leptin水平的增高與小管間質(zhì)纖維化并存。Wolf等]發(fā)現(xiàn)leptin能刺激腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，長期予大鼠輸注leptin，大鼠可出現(xiàn)腎臟損傷，腎組織TGF-β1及a-Ⅳ膠原mRNA表達(dá)明顯升高，瘦素是導(dǎo)致腎纖維化的一個因素。在對腎小球系膜細(xì)胞的研究中，leptin可以增加系膜細(xì)胞I型膠原的表達(dá)導(dǎo)致系膜硬化。瘦素與腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞及間質(zhì)成纖維細(xì)胞瘦素受體結(jié)合，瘦素作用于內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)其增殖，增加TGF-β1的表達(dá)，同時作用于系膜細(xì)胞促進(jìn)其表而TGFβ1Ⅱ型受體的表達(dá)，內(nèi)皮細(xì)胞合成的TGF-β1又作用于鄰近的系膜細(xì)胞，由于系膜細(xì)胞對TGF-β1的敏感性增強(qiáng)，因而大量合成膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)，進(jìn)而引起腎臟纖維化。

1.3 瘦素與肺纖維化

肺臟受損害后，成纖維細(xì)胞會分泌膠原蛋白對肺間質(zhì)進(jìn)行修補(bǔ)，從而造成肺臟纖維化，是一種病死率比較高的慢性肺疾病。賀兼斌等通過建立肺纖維化動物模型發(fā)現(xiàn)肺組織中瘦素蛋白和mRNA表達(dá)上調(diào)，提示瘦素可能作為炎癥因子和生長因子，直接或間接導(dǎo)致肺纖維化病。矽肺是典型的以肺部彌漫纖維化為主的職業(yè)病，裴厚霜等研究發(fā)現(xiàn)，矽肺大鼠肺組織瘦素蛋白的表達(dá)持續(xù)增多，且給予外源性瘦素后，大鼠肺組織代表纖維化程度的羥脯氨酸的含量明顯增多，且與瘦素呈依賴性，表明瘦素參與了矽肺纖維化病理過程。

總的說來，leptin與器官纖維化的發(fā)生關(guān)系密切。除了肝、腎、肺外，leptin可能還參與了其他器官纖維化疾病的發(fā)生、發(fā)展過程。雖然目前對其致纖維化的具體機(jī)制還沒有完全弄清楚，但大量的研究已揭示了它與TGF-β1的關(guān)系。leptin對TGF-β1的調(diào)節(jié)作用，可能是其發(fā)揮致纖維化作用的最重要機(jī)制之一。

2 瘦素在創(chuàng)傷愈合中與成纖維細(xì)胞的關(guān)系

leptin作為新發(fā)現(xiàn)的一種蛋白因子，參與了創(chuàng)傷修復(fù)過程，可能也是促創(chuàng)傷修復(fù)因子家族的一員。因?yàn)榇饲跋嚓P(guān)研究發(fā)現(xiàn)皮膚創(chuàng)而滲出物中l(wèi)eptin及其受體水平增高；leptin受體表達(dá)越強(qiáng)則上皮增殖越快；外源性leptin及其受體能顯著促進(jìn)創(chuàng)傷愈合。同時，外源性leptin不僅能促進(jìn)瘦素合成功能缺失的ob/ob小鼠的傷口愈合，而且也能加快正常大鼠和小鼠的傷口愈合進(jìn)程。

成纖維細(xì)胞（fibroblast，F(xiàn)B）是主要的創(chuàng)傷修復(fù)細(xì)胞，在傷后1周內(nèi)成纖維細(xì)胞是創(chuàng)而細(xì)胞群中的主要細(xì)胞，它合成膠原等蛋白，是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分。而FB含所有類型的leptin受體，并且能合成和分泌leptin；李培兵等通過建立正常大鼠創(chuàng)傷模型和體外培養(yǎng)成纖維細(xì)胞，應(yīng)用外源性瘦素作用于大鼠傷口研究證實(shí)瘦素可增強(qiáng)成纖維細(xì)胞的增殖及其膠原蛋白的合成，從而直接發(fā)揮促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的作用。

以上研究表明，在創(chuàng)傷修復(fù)過程中，成纖維細(xì)胞可以分泌瘦素，也是瘦素的靶細(xì)胞，從而介導(dǎo)了leptin促進(jìn)創(chuàng)而愈合的過程。

3 瘦素與病理性瘢痕的關(guān)系

傷及皮膚真皮的刨傷歷經(jīng)正常創(chuàng)傷愈合過程中連鎖生物學(xué)過程和成纖維細(xì)胞增殖性反復(fù)修復(fù)，以正常瘢痕愈合為最終結(jié)局。病理性瘢痕是屬于非正常愈合的瘢痕，包括增生性瘢痕或瘢痕疙瘩。病理性瘢痕存在的異常纖維化，是過度瘢痕化的結(jié)果。病理性瘢痕可出現(xiàn)局部瘙癢、刺痛，不斷長大，質(zhì)地較硬，可因不斷摩擦或手抓導(dǎo)致破漬形成潰瘍，極少數(shù)人可因此發(fā)展成瘢痕癌。病理性瘢痕在外觀上可以變形，還可以影響功能的正?；顒樱诓煌潭壬嫌绊懟颊叩纳钯|(zhì)量。對瘢痕的防治，始終處于不斷的探索階段，目前并沒有完全根治的方法，所以病理性瘢痕一直是整形領(lǐng)域的難點(diǎn)和重點(diǎn)。

近年來國內(nèi)外學(xué)者對病理性瘢痕的發(fā)病機(jī)制從細(xì)胞因子、微循環(huán)、免疫、膠原代謝及排列、基因表達(dá)、細(xì)胞增殖及調(diào)亡、血管再生、氧自由基等各方而進(jìn)行了深入的研究，但是任何一個單一的因素都不能完整解釋病理性瘢痕的發(fā)病機(jī)制，是多種因素共同作用的結(jié)果。目前，學(xué)者們普遍認(rèn)為FB的活化、增殖及膠原產(chǎn)生的增加是瘢痕疙瘩形成和發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。

在細(xì)胞因子研究方而，TGF-β1被認(rèn)為是與瘢痕形成關(guān)系最密切、最具有代表性的重要細(xì)胞因子。TGF-β1具有復(fù)雜的生物學(xué)功能，在成纖維細(xì)胞中，TGF-β1刺激細(xì)胞外基質(zhì)膠原蛋白的合成與沉積，抑制膠原酶的產(chǎn)生，并能增加膠原酶抑制劑含金屬蛋白酶（TIMPI、II）和a巨球蛋白的組織抑制劑的產(chǎn)生。TGF-β1還是成纖維細(xì)胞和單核細(xì)胞的有效趨化劑，TGF-β1這些作用有利于損傷修復(fù)，但也有刺激傷口成纖維細(xì)胞異常增殖及膠原蛋白過量沉積等的作用，從而導(dǎo)致病理性瘢痕的形成。大量的實(shí)驗(yàn)充分證實(shí)TGF-β1參與了病理性瘢痕的發(fā)病。在瘢痕疙瘩中，TGF-β1的濃度明顯增高，且成纖維細(xì)胞對TGF-β1的敏感性亦顯著增高。修復(fù)后期創(chuàng)而局部應(yīng)用TGF-β1的中和抗體，能有效地減少瘢痕的形成；在動物創(chuàng)而局部應(yīng)用mRNA反義寡核苷酸，可競爭性地達(dá)到抑制TGFβ1基因表達(dá)，改善瘢痕。

綜上所述，病理性瘢痕是一種皮膚纖維化疾病，與所有器官纖維化疾病一樣，經(jīng)歷了修復(fù)和過度修復(fù)的病理過程，以膠原等細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積為共同的病理表現(xiàn)。安英華等通過對兔耳增生性瘢痕模型局部及注射瘦素抗體后TGF-βImRNA表達(dá)量明顯下降，組織病理檢查發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞數(shù)量明顯減少，提示增生性瘢痕的發(fā)生可能與瘦素有關(guān)。近來的研究發(fā)現(xiàn)，瘦素在增生性瘢痕及瘢痕疙瘩中的表達(dá)均增高，尤以后者增高明顯，因此病理性瘢痕的發(fā)生，可能與瘦素的促進(jìn)有關(guān)，目前具體機(jī)制需要進(jìn)一步研究證實(shí)。