射波刀在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中的應(yīng)用△

朱其聰　綜述　余書勇　審校

中國(guó)人民解放軍第一八七中心醫(yī)院腫瘤中心，海南?？?71100

射波刀在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中的應(yīng)用△

朱其聰綜述余書勇#審校

中國(guó)人民解放軍第一八七中心醫(yī)院腫瘤中心，海南海口571100

腦轉(zhuǎn)移瘤是較常見的顱內(nèi)腫瘤，也是目前顱內(nèi)腫瘤患者致殘或死亡的最主要原因之一。近年來，我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率上升，腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率也增高。腦轉(zhuǎn)移瘤治療方法主要有手術(shù)、放療、化療及分子靶向治療，任何單一治療方式的療效均不理想，個(gè)體化綜合治療是趨勢(shì)。隨著對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤研究的深入，治療技術(shù)的進(jìn)步及對(duì)患者生活質(zhì)量的重視，立體定向放射外科在腦轉(zhuǎn)移瘤綜合治療中的地位越來越重要，而射波刀作為立體定向放射的新利器，對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤療效較好，不良反應(yīng)少，提高患者生活質(zhì)量。本文對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤常規(guī)治療方法及射波刀在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中的優(yōu)勢(shì)及療效進(jìn)行綜述。

腦轉(zhuǎn)移瘤；射波刀；放射治療

腦轉(zhuǎn)移瘤是指顱外其他組織器官的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移到腦實(shí)質(zhì)、腦脊膜、腦神經(jīng)和顱內(nèi)血管的繼發(fā)性腦腫瘤，是較常見的顱內(nèi)腫瘤，也是目前顱內(nèi)腫瘤患者致殘或死亡的最主要原因之一。近年來，我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率也在增高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，惡性腫瘤出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為20%～40%［1］。成人大部分腦轉(zhuǎn)移瘤源自肺癌（30%～50%）［2］、乳腺癌（15%～25%）、惡性黑色素瘤（5%～20%）、腎和胃腸道腫瘤（4%～6%）［1］。腦轉(zhuǎn)移瘤治療方法主要有手術(shù)、放療、化療及分子靶向治療，任何單一治療方式的療效均不理想，個(gè)體化的綜合治療是趨勢(shì)。隨著對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤研究的不斷深入，治療技術(shù)的進(jìn)步及對(duì)患者生活質(zhì)量的重視，立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery，SRS）在腦轉(zhuǎn)移瘤綜合治療中的地位越來越重要，而射波刀作為SRS的新利器，在多項(xiàng)研究中顯示對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤療效較好，不良反應(yīng)少，給患者帶來更好的生活質(zhì)量。本文對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤常規(guī)治療方法及射波刀在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中的優(yōu)勢(shì)及療效進(jìn)行綜述。

1　腦轉(zhuǎn)移瘤的治療方法

腦轉(zhuǎn)移瘤早期可僅表現(xiàn)頭暈頭痛、嘔吐、癲癇等癥狀，根據(jù)病變部位不同可出現(xiàn)局部定位體征，如偏癱、偏身感覺障礙、失明、失語、眼震、共濟(jì)失調(diào)等，其中部分患者病情可能發(fā)展迅速，常因腦疝而死亡。腦轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后差，若得不到及時(shí)治療，多在1個(gè)月左右死亡，而能生存1年的患者不超過10%［3］。目前，腦轉(zhuǎn)移瘤的治療多以手術(shù)、放療和化療等綜合治療為主。

1.1手術(shù)治療

外科手術(shù)是治療腦轉(zhuǎn)移瘤的方法之一。手術(shù)可以迅速緩解繼發(fā)于腦積水、瘤周水腫、顱內(nèi)占位效應(yīng)等引起顱內(nèi)壓增高導(dǎo)致的一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［4］。目前手術(shù)適應(yīng)證為：①轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目＜3個(gè)，且位于非重要功能區(qū)；②原發(fā)腫瘤放射不敏感；③單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤且直徑＞3 cm，轉(zhuǎn)移瘤引起的腦水腫導(dǎo)致了嚴(yán)重的占位效應(yīng)，且顱外原發(fā)灶穩(wěn)定；④顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤需要明確腫瘤病理類型；⑤小腦病變引起阻塞性腦積水或腦干受壓，需要立即手術(shù)切除［5］；⑥導(dǎo)致無法控制的癲癇發(fā)作的轉(zhuǎn)移瘤可通過手術(shù)切除病灶而緩解［6］；⑦生活質(zhì)量評(píng)估（KPS評(píng)分）≥70分；⑧預(yù)計(jì)術(shù)后生存期≥6個(gè)月［7］。然而，單純手術(shù)治療面臨原發(fā)腫瘤不能控制，術(shù)后殘存腫瘤復(fù)發(fā)，新發(fā)轉(zhuǎn)移灶等問題，而且手術(shù)治療受到腫瘤生長(zhǎng)位置，腫瘤數(shù)量，患者身體狀況等限制，無法保證完全切除腫瘤病灶，特別是對(duì)位置深的腦轉(zhuǎn)移瘤，并且手術(shù)治療可能損傷神經(jīng)系統(tǒng)功能，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，所以手術(shù)治療無法被大多患者接受。

1.2化療

化療可能是腦轉(zhuǎn)移瘤綜合治療的一種有效方法。患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，其他臟器也有可能血行轉(zhuǎn)移，因此化療是必需的。腦轉(zhuǎn)移瘤本身可造成血腦屏障的破壞，若行全腦放療或甘露醇等脫水藥物治療后亦可使血腦屏障不同程度地開放，所以化療藥物可以順利地通過血腦屏障，殺傷顱內(nèi)腫瘤細(xì)胞。對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤效果較好的化療藥物有尼莫司汀、洛莫司汀等亞硝脲類藥物，以及替莫唑胺、紫杉醇、替尼泊苷等。但多數(shù)腦轉(zhuǎn)移患者化療耐受能力差或多次化療后對(duì)化療藥物耐藥，故單純化療療效不理想。

1.3放射治療

放射治療是惡性腫瘤的主要治療手段之一。腦轉(zhuǎn)移瘤放射治療主要方式有全腦放療（WBRT）、SRS及二者的聯(lián)合應(yīng)用。WBRT治療受腦部正常組織劑量限制，導(dǎo)致無法達(dá)到腫瘤致死劑量，轉(zhuǎn)移灶控制時(shí)間短，易復(fù)發(fā)，這是造成WBRT患者生存期較短的重要原因。多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤行WBRT后再行SRS局部加量能夠很好地彌補(bǔ)該缺點(diǎn)，提高腦轉(zhuǎn)移瘤病灶的放療劑量，延長(zhǎng)患者的生存期。而射波刀（Cyber Knife）被認(rèn)為是目前世界上最為精確的立體定向放射外科和立體定向放射治療技術(shù)之一。對(duì)于不能手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)的腫瘤患者，射波刀治療近期療效確切，不良反應(yīng)較低。它已被應(yīng)用于治療顱內(nèi)多種良、惡性腫瘤，其可取得較好的局部控制率，又可較好的保護(hù)正常腦組織［8-10］，減少患者神經(jīng)功能損傷，比傳統(tǒng)的放射更有效地治療腦轉(zhuǎn)移瘤。

2　射波刀治療腫瘤的優(yōu)勢(shì)

1951年瑞典神經(jīng)外科專家Lars Leksell提出SRS概念［11］，并于1967年進(jìn)行第一例治療，至今，SRS治療顱內(nèi)腫瘤或病變近50年歷史，有百萬的患者接受治療。該技術(shù)利用大劑量高能X（γ）線從不同方向入射并聚焦于病灶獲得高劑量梯度，達(dá)到殺死腫瘤或毀損病變并保護(hù)周邊組織的目的。SRS治療最大的優(yōu)勢(shì)是局部照射單次劑量大，對(duì)周圍正常組織影響小，特別適用于轉(zhuǎn)移灶在3個(gè)以下、最大徑＜3 cm的患者，SRS可作為該類腦轉(zhuǎn)移瘤患者的首選治療，SRS對(duì)射線抗拒的腦轉(zhuǎn)移瘤患者亦能緩解癥狀及提高生活質(zhì)量［12］。

SRS的設(shè)備有三類：X刀以德國(guó)BrainLabs公司的Novalis為代表，γ刀以瑞典Elekta公司的Gamma Knife為代表，另外就是美國(guó)Accurav生產(chǎn)的射波刀。射波刀是目前全球最新型的SRS治療設(shè)備，采用X射線照射腫瘤病灶，破壞腫瘤細(xì)胞DNA組織，使其失去活性，使腫瘤慢慢縮小，達(dá)到治療的效果。射波刀治療具有精確度高，健康組織損傷少，治療無創(chuàng)傷、無出血、無疼痛，無需麻醉等特點(diǎn)。

射波刀較傳統(tǒng)放療的優(yōu)勢(shì)：傳統(tǒng)放療無法計(jì)算腫瘤位移且降低其精確度，射線通常對(duì)體內(nèi)進(jìn)行較大射野照射，導(dǎo)致腫瘤周邊大量健康組織損傷。傳統(tǒng)放療通過減少總放射量，并將治療次數(shù)分割成30～40次等方式來減少不良反應(yīng)，這樣就是減弱射線的殺傷力，降低治療效果。而射波刀帶有呼吸追蹤系統(tǒng)，能實(shí)時(shí)追蹤腫瘤隨呼吸的運(yùn)動(dòng)，并實(shí)時(shí)補(bǔ)償修正，從而使射線完全照射在腫瘤上，精準(zhǔn)度高，能最大限度保護(hù)正常組織。射波刀治療射線劑量大，殺傷力強(qiáng)，控制率高，復(fù)發(fā)率低，一般治療只需3～5次即可完成。

射波刀優(yōu)于γ刀、X刀等其他放射外科手術(shù)系統(tǒng)，主要體現(xiàn)以下幾點(diǎn)，①適形度和劑量梯度更高：射波刀在外形上擁有6個(gè)靈活、精密的關(guān)節(jié)機(jī)械臂，這為治療提供了最佳的空間，等中心或非等中心的1200多條射線投放到病灶，幾乎沒有治療空間的限制。γ刀及X刀采用等中心治療，射線均從頭顱上中部入顱，靠近顱底的病灶因空間狹窄的原因常常無法進(jìn)行治療。因此，射波刀顱內(nèi)病變的適應(yīng)證要較γ刀及X刀廣泛得多。②精準(zhǔn)度更高：射波刀基于圖像引導(dǎo)的實(shí)時(shí)影像追蹤技術(shù)，在治療中實(shí)時(shí)攝片，機(jī)械臂自動(dòng)修正偏差，精度在0.7 mm左右［13］，降低了腫瘤周圍正常組織或重要器官的受照劑量，減少并發(fā)癥的發(fā)生率。而γ刀或X刀將定位框架用金屬螺釘固定在患者顱骨上，精度1～2 mm。因此射波刀優(yōu)勢(shì)較γ刀及X刀明顯得多。③健康組織保護(hù)：射波刀具有可隨著呼吸運(yùn)動(dòng)進(jìn)行三維移動(dòng)的射線傳送能力，與其他放射傳送系統(tǒng)相比，可大大縮小外放范圍進(jìn)而將處方劑量更集中地照射于靶區(qū)而減少周邊健康組織的損傷。

射波刀治療也是一樣，射波刀雖然目前治療效果較好，得到專家和患者的廣泛認(rèn)可。射波刀和手術(shù)、化療相比，還是一種較新的治療方法?；颊咦顡?dān)心預(yù)后以及射波刀的不良反應(yīng)等問題

任何治療都存在不良反應(yīng)，射波刀作為一種放射線治療同樣存在與傳統(tǒng)放療相似的不良反應(yīng)，只是不良反應(yīng)程度可能會(huì)更輕。射波刀的另一缺點(diǎn)就是治療費(fèi)用比傳統(tǒng)的放療高。具體費(fèi)用因不同醫(yī)院定價(jià)不同，且與患者的治療次數(shù)及病灶數(shù)量有很大的關(guān)系，在3萬～5萬不等。

3　射波刀治療腦轉(zhuǎn)移瘤

射波刀治療腦轉(zhuǎn)移瘤的療效顯著，在治療顱內(nèi)單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的療效與手術(shù)相近，而治療顱內(nèi)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤時(shí)具有明顯的優(yōu)勢(shì)［14］。Wang等［15］報(bào)道39例腦轉(zhuǎn)移瘤患者，共68個(gè)轉(zhuǎn)移瘤行射波刀治療，隨訪14個(gè)月，3個(gè)月局控率和有效率分別為77.9%和94.1%，而3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月的生存率分別為97.5%、82.5%、67.5%。Wowra等［16］報(bào)道射波刀治療顱內(nèi)單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的療效優(yōu)于伽馬刀。Muacevic等［17］前瞻性分析射波刀治療腦轉(zhuǎn)移瘤的療效及安全性，發(fā)現(xiàn)射波刀治療的患者中位生存期為12.2個(gè)月，6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月的控制率分別為99.0%、95.2%、92.1%、86.0%，而且69%患者的死因與腦轉(zhuǎn)移瘤無關(guān)，只有6.3%患者出現(xiàn)治療相關(guān)的不良反應(yīng)。以上研究說明，射波刀治療腦轉(zhuǎn)移瘤是一種可行的、安全有效的手段。

射波刀在治療顱內(nèi)較大轉(zhuǎn)移瘤方面也有優(yōu)勢(shì)。Wang等［18］報(bào)道37例直徑大于3 cm的腦轉(zhuǎn)移瘤行射波刀治療，所有患者給予800 cGy總劑量，分割3次，每天一次。35例患者隨訪一年，中位生存時(shí)間為5.5個(gè)月，6個(gè)月的局部控制率為80%，7例出現(xiàn)其他部位復(fù)發(fā)，與射波刀治療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率為9%，其中放射性腦壞死為1例（2.9%），導(dǎo)致應(yīng)用類固醇激素時(shí)間延長(zhǎng)1例（2.9%），新發(fā)癲癇1例（2.9%）。研究數(shù)據(jù)顯示，800 cGy X 3天的射波刀治療較大腦轉(zhuǎn)移瘤是安全有效的。Murai等［19］對(duì)54例患者102個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤中的61個(gè)于較大腦轉(zhuǎn)移瘤（直徑≥2.5 cm）進(jìn)行射波刀治療，發(fā)現(xiàn)27～30 Gy/ 3 fx或31～35Gy/5 fx是可耐受并有效的分割方式，其6個(gè)月、12個(gè)月的總生存率分別為52%、31%，102個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤局部控制率分別部84%、78%，而61個(gè)巨大腦轉(zhuǎn)移瘤的局部控制率分別77%、68%，3級(jí)及3級(jí)以上的放療不良反應(yīng)未出現(xiàn)。

射波刀對(duì)顱內(nèi)關(guān)鍵部位轉(zhuǎn)移瘤的療效也較好。Inoue等［20］對(duì)145例生長(zhǎng)在關(guān)鍵部位的159個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤患者進(jìn)行射波刀治療，其中包括腫瘤體積大于10 cm3的，采用中位總劑量27 Gy，分3次治療，中位隨訪7個(gè)月，得到良好的轉(zhuǎn)移瘤局控率95.8%（137/143），26.8%患者出現(xiàn)肢體無力、視覺障礙、失語等神經(jīng)癥狀改善（26/97），有9例患者出現(xiàn)腦水腫癥狀，其中3例患者（2.1%）因?yàn)榉派湫阅X壞死行外科手術(shù)治療。提示射波刀治療關(guān)鍵部位的腦轉(zhuǎn)移瘤具有很高的局部控制率，不良反應(yīng)少。Inoue HK等［21］進(jìn)一步研究78例生長(zhǎng)在關(guān)鍵部位且腫瘤體積大于30 cm3的85個(gè)巨大腦轉(zhuǎn)移瘤患者進(jìn)行射波刀治療，采用中位總劑量31 Gy，分5次，中位隨訪8個(gè)月，得到良好的轉(zhuǎn)移瘤局部控制率92.9%（79/85），50.9%出現(xiàn)肢體無力、視覺障礙、失語等神經(jīng)癥狀改善（28/55），有10例患者出現(xiàn)腦水腫癥狀，其中2例患者（2.1%）因?yàn)榉派湫阅X壞死行外科手術(shù)治療。提示射波刀治療關(guān)鍵部位的巨大腦轉(zhuǎn)移瘤也具有很高的局控率，不良反應(yīng)少。Inoue等［22］又前曕性研究顱內(nèi)關(guān)鍵部位轉(zhuǎn)移瘤且腫瘤體積大于10 cm3的88例患者進(jìn)行射波刀治療，根據(jù)轉(zhuǎn)移瘤體積分為10～19.9 cm3、20～29.9 cm3、≥30 cm3三組，給予射波刀治療劑量分別為47.2 Gy、48.5 Gy、46.5 Gy，中位分5次，所有腫瘤體積≥20 cm3者給予≥5次治療，隨訪中位7個(gè)月（3～41個(gè)月），腫瘤局部控制率為90.2%，中位生存時(shí)間為9個(gè)月，三組生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，無患者出現(xiàn)放射性腦壞死而行手術(shù)治療。以上研究提示射波刀對(duì)巨大腦轉(zhuǎn)移瘤的治療是安全有效的。

4　小結(jié)

總之，腦轉(zhuǎn)移瘤治療方式是以手術(shù)、放療、化療為主的綜合治療。射波刀是治療腦轉(zhuǎn)移瘤的新興手段，從多項(xiàng)研究中可以看出，射波刀是治療腦轉(zhuǎn)移瘤的理想方式，治療療效較好，不良反應(yīng)少，給患者帶來更好的生活質(zhì)量。但由于射波刀在臨床應(yīng)用時(shí)間不長(zhǎng)，射波刀治療的患者樣本數(shù)較少，射波刀在腦轉(zhuǎn)移瘤治療中的作用尚需大樣本、多中心研究來確立。

［1］Lu-Emerson C，Eichler AF.Brain metastases［J］.Continuum（Minneap Minn），2012，18（2）:295-311.

［2］National Comprehensive Cancer Network.NCCN nonsmall cell lung cancer version 1.2015［EB］.http://www. nccn.org/patients.

［3］孫爽，李鴻彬.替莫唑胺治療腦轉(zhuǎn)移瘤研究進(jìn)展［J］.人民軍醫(yī)，2011，54（3）:235-236.

［4］Thomas KS，Dunbar EM.Modern mu1tidisciplinary management of brain metastases［J］.Curr Oncol Rep，2010，12（1）:34-40.

［5］Narita Y，Shibui S.Strategy of surgery and radiation therapy for brain metastases［J］.Int J Clin Oneol，2009，14（4）: 275-280.

［6］Ranasinghe MG，Sheehan JM.Surgical management of brain metastases［J］.Neurosurg Focus，2007，22（3）:E2.

［7］Stark AM.Neurosurgical treatment of breast cancer metastases to the neurocranium［J］.Patholog Res Int，2010，2011: 549-847.

［8］Morimoto M，Yoshioka Y，Shiomi H，et al.Significance of tumor volume related to peritumoral edema in intracranial meningioma treated with extreme hypofractionated stereotactic radiation therapy in three to five fractions［J］.Jpn J Clin Oncol，2011，41（5）:609-616.

［9］Veeravagu A，Jiang B，Patil CG，et al.CyberKnife stereotactic radiosurgery for recurrent，metastatic，and residual hemangiopericytomas［J］.J Hematol Oncol，2011，4:26.

［10］Iwata H，Tatewaki K，Inoue M，et al.Single and hypofractionated stereotactic radiotherapy with CyberKnife for craniopharyngioma［J］.J Neurooncol，2012，106（3）:571-577.

［11］Leksell L.The stereotaetie method and radiosurgery of the brain［J］.Acta Chir Scand，1951，102:316.

［12］Scorsetti M，F(xiàn)acoetti A，Navarria P，et al.Hypofractionated stereotactic radiotherapy and radiosurgery for the treatment of patients with radioresistant brain metastases［J］. Anticancer Res，2009，29（10）:4259-4263.

［13］Antypas C，Pantelis E.Performance evaluation of a Cyber Knife G4 image-guided robotic stereotactic radiosurgery system［J］.Phys Med Biol，2008，53（17）:4697-4718.

［14］Bucholz RD，Laycock KA，Cuff LE.CyberKnife stereotactic radiosurgery for intracranial neoplasms，with a focus on malignant tumors［J］.Technol Cancer Res Treat，2010，9（6）:541-550.

［15］WangZZ，YuanZY，ZhangWC，etal.Brainmetastasistreated with Cyberknife［J］.Chin Med J（Engl），2009，122（16）: 1847-1850.

［16］Wowra B，Muacevic A，Tonn JC.Quality of radiosurgery for single brain metastases with respect to treatment technology：a matched-pair analysis［J］.J Neurooncol，2009，94（1）:69-77.

［17］Muacevic A，Kufeld M，Wowra B，et al.Feasibility，safety，and outcome of frameless image-guided robotic radiosurgery for brain metastases［J］.J Neurooncol，2010，97（2）: 267-274.

［18］Wang CC，F(xiàn)loyd SR，Chang CH，et al.Cyberknife hypofractionated stereotactic radiosurgery（HSRS）of resection cavity after excision of large cerebralmetastasis:efficacy and safety of an 800 cGy×3 daily fractions regimen［J］.J Neurooncol，2012，106（3）:601-610.

［19］Murai T，Ogino H，Manabe Y，et al.Fractionated stereotactic radiotherapy using Cyber Knife for the treatment of large brain metastases:a dose escalation study［J］.Clin Oncol（R Coll Radiol），2014，26（3）:151-158.

［20］Inoue HK，Seto K，Nozaki A，et al.Three-fraction CyberKnife radiotherapy for brain metastases in critical areas: referring to the risk evaluating radiation necrosis and the surrounding brain volumes circumscribed with a single dose equivalence of 14 Gy（V14）［J］.J Radiat Res，2013，54（4）:727-735.

［21］Inoue HK，Sato H，Seto K，et al.Five-fraction CyberKnife radiotherapy for large brain metastases in critical areas:impact on the surrounding brainvolumes circumscribed with a single dose equivalent of 14 Gy（V14）to avoid radiation necrosis［J］.J Radiat Res，2014，55（2）:334-342.

［22］Inoue HK，Sato H，Suzuki Y，et al.Optimal hypofractionated conformal radiotherapy for large brain metastases in patients with high risk factors:a single-institutional prospective study［J］.Radiat Oncol，2014，9:231.

R739.41

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.06.04

2015-12-29）

海南省衛(wèi)生基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：瓊衛(wèi)科教（2014）51號(hào)）

（Corresponding author），郵箱：yushuyong187@126.com