結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的外科治療進(jìn)展△

安松林　丁磊#　高宏　吳健雄

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院結(jié)直腸腫瘤外科，北京　100038

2國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院肝膽外科，北京　100021

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的外科治療進(jìn)展△

安松林1丁磊1#高宏1吳健雄2

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院結(jié)直腸腫瘤外科，北京100038

2國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院肝膽外科，北京100021

肝臟轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者死亡的主要原因，目前，手術(shù)切除是結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移患者有效且可能獲得長(zhǎng)期生存的唯一治療方法。隨著外科手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，越來(lái)越多患者可從外科手術(shù)中獲益?；瘜W(xué)藥物的發(fā)展和靶向藥物的應(yīng)用，使不可切除的結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化為可切除，從而使更多患者獲得治愈機(jī)會(huì)。多學(xué)科合作團(tuán)隊(duì)診治模式（MDT）的廣泛應(yīng)用，使結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療更加精準(zhǔn)。

結(jié)直腸腫瘤；腫瘤轉(zhuǎn)移；外科手術(shù)

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）已成為全球第三大常見(jiàn)的惡性腫瘤，2012年其導(dǎo)致的死亡人數(shù)達(dá)69.39萬(wàn)，占癌癥死亡總數(shù)的第四位［1］。同其他惡性腫瘤相似，遠(yuǎn)端器官轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者死亡的最主要原因。20%～25%的結(jié)直腸癌患者在初診時(shí)伴有遠(yuǎn)端器官轉(zhuǎn)移即為Ⅳ期，同時(shí)出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移（colorectal cancer liver metastases，CRCLM）者占15%～25%，其中僅局限在肝臟的轉(zhuǎn)移占70%～80%［2-3］。目前，手術(shù)切除是結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移患者有效且可能獲得長(zhǎng)期生存的唯一治療方式［4］。結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移患者未手術(shù)切除者中位生存期為6.9個(gè)月，肝臟轉(zhuǎn)移灶能完全切除的患者中位生存期為35個(gè)月，5年生存率可達(dá)25%～50%［5-6］。隨著肝臟外科技術(shù)的進(jìn)步，綜合治療手段的發(fā)展以及多學(xué)科合作團(tuán)隊(duì)診治模式（multidisciplinary team，MDT）的廣泛應(yīng)用，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療理念和策略也在不斷改變，越來(lái)越多的患者從中獲益。本文就以下方面對(duì)結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移的外科治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　手術(shù)適應(yīng)證的擴(kuò)展

結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移是否適合手術(shù)切除的判斷標(biāo)準(zhǔn)一直在演變，主要應(yīng)從以下三方面來(lái)判斷：①結(jié)直腸癌原發(fā)灶能夠或已經(jīng)根治性切除；②根據(jù)肝臟解剖學(xué)基礎(chǔ)和病灶范圍肝轉(zhuǎn)移灶可完全（R0）切除，且要求保留足夠的肝臟功能，肝臟殘留體積大于或等于30%～50%；③患者全身狀況良好，可耐受手術(shù)治療，并且沒(méi)有不可切除的肝外轉(zhuǎn)移灶［7］。隨著外科技術(shù)的進(jìn)步和手術(shù)器械的發(fā)展，手術(shù)切除對(duì)肝臟轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目、部位和分布等的要求已經(jīng)降低，肝臟切除的適應(yīng)證也在不斷拓展。既往認(rèn)為肝臟轉(zhuǎn)移瘤切除大于1 cm才能控制局部復(fù)發(fā)率，但很多肝臟轉(zhuǎn)移瘤與肝內(nèi)重要血管、膽管關(guān)系密切，手術(shù)切緣常無(wú)法達(dá)到1 cm的標(biāo)準(zhǔn)，如果追求1 cm切緣，需同時(shí)切除重要血管、膽管，將導(dǎo)致殘肝體積不足，故此類患者納入到不可切除范疇。一項(xiàng)多中心研究，回顧性分析557例結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移性肝切除者，分為切緣陽(yáng)性組，切緣在1～4 mm、5～9 mm以及大于1 cm共四組，切緣陽(yáng)性組復(fù)發(fā)率高、總生存率低，而后三組無(wú)復(fù)發(fā)生存及總生存相似［8］。另有研究也發(fā)現(xiàn)只要保證切緣陰性，即可實(shí)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移瘤根治性切除［9］。結(jié)腸癌肝臟轉(zhuǎn)移的手術(shù)適應(yīng)證在逐漸擴(kuò)大，很多醫(yī)療中心進(jìn)行了臨床實(shí)踐和研究，但尚需大規(guī)模多中心前瞻隨機(jī)對(duì)照研究的驗(yàn)證。

2　一期同步切除、二期分階段切除

結(jié)直腸癌確診時(shí)合并可切除的肝臟轉(zhuǎn)移患者，是選擇一期同步切除（同期切除）還是二期分階段切除（二期切除）仍存在爭(zhēng)議，需根據(jù)原發(fā)病灶的部位、患者年齡、是否為急診手術(shù)等多方面因素綜合考慮。同期手術(shù)只有一次手術(shù)創(chuàng)傷，患者術(shù)后生活質(zhì)量較高，醫(yī)療費(fèi)用較少，總住院時(shí)間短。一項(xiàng)薈萃研究納入3159例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)病例，其中一期同步切除1381例（43.7%），二期分階段切除1778例（56.3%），術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、總生存率和無(wú)病生存率均未見(jiàn)明顯差異［10］。因此，選擇合適的患者，一期同步切除可行。

3　腹腔鏡手術(shù)

隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡肝臟切除技術(shù)越來(lái)越成熟。來(lái)自法國(guó)的多中心研究比較結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移患者接受腹腔鏡與開(kāi)腹肝臟切除近、遠(yuǎn)期療效，發(fā)現(xiàn)腹腔鏡手術(shù)者住院時(shí)間短（11.1∶13.9，P=0.01），Ⅲ、Ⅳ級(jí)并發(fā)癥發(fā)生率低（OR：0.27，95%CI：0.14～0.51，P=0.0002），輸血率低（OR：0.33，95%CI：0.18～0.59，P＜0.0001），而5年的總生存率（78%∶75%，P=0.72）及無(wú)病生存率（32%∶36%，P=0.60）無(wú)明顯差異［11］。

近年來(lái)隨著腹腔鏡肝臟切除技術(shù)的進(jìn)步，使用腹腔鏡技術(shù)一期聯(lián)合切除結(jié)直腸癌的原發(fā)灶及其肝臟轉(zhuǎn)移灶已經(jīng)成為現(xiàn)實(shí)，腹腔鏡技術(shù)一期聯(lián)合切除結(jié)直腸癌的原發(fā)灶及其肝臟轉(zhuǎn)移灶，不僅避免了過(guò)長(zhǎng)的手術(shù)切口，且可共用穿刺孔完成兩個(gè)不同部位的手術(shù)，最大限度地減小創(chuàng)傷，同時(shí)遠(yuǎn)期生存與二期切除無(wú)明顯差異［12-14］。對(duì)于部分肝臟轉(zhuǎn)移灶無(wú)法在腹腔鏡下切除的患者，可通過(guò)腹腔鏡完成結(jié)直腸癌原發(fā)灶的根治性切除，然后開(kāi)腹行肝臟切除術(shù)，也可避免過(guò)大的手術(shù)切口，減少患者總的創(chuàng)傷，即“雜交”手術(shù)策略［15］。達(dá)芬奇機(jī)器人輔助直腸癌肝、肺臟轉(zhuǎn)移同期切除已見(jiàn)報(bào)道，隨著技術(shù)的提高，機(jī)器人手術(shù)在結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用將逐漸增多［16］。

4　顛倒模式的二期切除

顛倒模式（liver first approach）的二期切除是指先切除肝臟轉(zhuǎn)移灶再切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，不同于先切除原發(fā)灶后切除肝臟轉(zhuǎn)移灶的傳統(tǒng)二期手術(shù)。其依據(jù)如下：①傳統(tǒng)的二期手術(shù)在切除結(jié)直腸癌原發(fā)灶之后再切除肝臟轉(zhuǎn)移灶，期間患者可能因肝臟轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展而失去手術(shù)機(jī)會(huì)；②部分患者原發(fā)灶不嚴(yán)重或無(wú)明顯梗阻、出血、穿孔等癥狀，而肝臟轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展快，成為威脅患者生命的主要原因，故需要先處理轉(zhuǎn)移灶以消除肝臟轉(zhuǎn)移進(jìn)展和減輕化療對(duì)肝臟的損害；③手術(shù)并發(fā)癥及病死率與傳統(tǒng)二期手術(shù)無(wú)明顯差異［17-18］。因此，對(duì)于伴有肝臟轉(zhuǎn)移灶但原發(fā)灶無(wú)癥狀的患者可選擇顛倒模式的二期切除。

5　聯(lián)合肝臟離斷和門(mén)靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)

聯(lián)合肝臟離斷和門(mén)靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associating liver partitioning and portal vein occlusion for staged hepatectomy，ALPPS）是一種新的外科手術(shù)方式，2007年由德國(guó)Schlitt完成的第一例手術(shù)，2011年由德國(guó)Baumgart正式報(bào)道該手術(shù)術(shù)式［19］。2013年復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的周儉團(tuán)隊(duì)完成亞洲首例ALPPS［20］。ALPPS分二步進(jìn)行，第一步手術(shù)將患側(cè)肝臟門(mén)靜脈結(jié)扎并分割患側(cè)肝臟組織，7～14 d后待健康側(cè)肝臟代償增大（74%～94.5%），再行第二步手術(shù)切除患病側(cè)的肝臟［19-20］。來(lái)自于ALPPS國(guó)際協(xié)作組的報(bào)告（納入202例）發(fā)現(xiàn)，對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，ALPPS并未增加圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率及病死率［21］。Hernandez-Alejandro等［22］嚴(yán)格選擇14例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者行ALPPS，5例（36%）患者術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥，其中2例（14%）為嚴(yán)重并發(fā)癥（Clavien-Dindo≥Ⅲb），無(wú)術(shù)后死亡。對(duì)于結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移患者，ALPPS切除率達(dá)97.1%［23］。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者實(shí)施ALPPS的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和病死率均較低；其次，結(jié)直腸癌的化療效果較好，ALPPS對(duì)于結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移術(shù)后贏得最短時(shí)間進(jìn)行化療有重要臨床意義；再次，結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移患者多無(wú)肝臟硬化及肝臟損害，為手術(shù)切除后肝臟的增生提供了保障，因此，研究者認(rèn)為結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移是ALPPS手術(shù)價(jià)值最高的適應(yīng)證［21］。

6　轉(zhuǎn)化治療

轉(zhuǎn)化治療目的并不是徹底清除微小病灶而是為了實(shí)現(xiàn)肉眼可見(jiàn)轉(zhuǎn)移灶腫瘤萎縮，使不可手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移經(jīng)過(guò)治療后獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。轉(zhuǎn)化治療的策略包括降低腫瘤負(fù)荷和增加殘留肝臟體積兩方面，多項(xiàng)研究證實(shí)轉(zhuǎn)化治療療效可觀。Pozzo等［24］主導(dǎo)的一項(xiàng)研究顯示應(yīng)用伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣可使32.5%初始不可肝臟切除的結(jié)腸癌肝臟轉(zhuǎn)移患者轉(zhuǎn)化為可行肝臟切除術(shù)。所有這些患者中位隨訪19個(gè)月均存活，中位進(jìn)展時(shí)間為14.3個(gè)月。NCCTG的一項(xiàng)Ⅱ期研究中，42例不可切除肝轉(zhuǎn)移患者接受FOLFOX（輸注奧沙利鉑，亞葉酸鈣，5-氟尿嘧啶）治療，中位6個(gè)月的化療后，25例患者（60%）腫瘤縮小，17例患者（40%，有效患者的68%）可行手術(shù)切除［25］。另一項(xiàng)研究中，1104例初始不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者接受化療（方案中大多包含奧沙利鉑）后，138例（12.5%）“療效顯著者”行二期肝臟切除，5年無(wú)病生存率為22%［26］。此外，2項(xiàng)臨床隨機(jī)研究對(duì)比了FOLFOXIRI（輸注5-氟尿嘧啶，亞葉酸鈣，奧沙利鉑，伊立替康）和FOLFIRI（輸注伊立替康，亞葉酸鈣，5-氟尿嘧啶）方案，這2項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與FOLFIRI相比FOLFOXIRI可提高患者R0二期切除率：6%∶15%，P=0.033（GONO研究）；4%∶10%，P=0.08（HORG研究）；GONO研究的隨訪數(shù)據(jù)還顯示，與FOLFIRI相比接受FOLFOXIRI方案的患者5年生存率更高（8%vs 15%），中位總生存期更長(zhǎng)（16.7個(gè)月vs 23.4個(gè)月，P=0.026）［27］。

臨床研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用靶向治療藥物可提高轉(zhuǎn)化治療的效果。CELIM臨床Ⅱ期研究中，病人隨機(jī)分組接受西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX6或FOLFIRI治療，兩組聯(lián)合回顧性分析顯示：野生型KRAS外顯子2型的患者應(yīng)用西妥昔單抗后轉(zhuǎn)化率由單獨(dú)化療的32%升至60%（P＜0.0001）［28］。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)比了不可手術(shù)的結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移化療（mFOLFOX6或FOLFIRI）聯(lián)合西妥昔單抗與單用化療的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗組中70例患者中的20例（29%）、對(duì)照組中68例患者中的9例（13%）適合行根治性肝臟切除，西妥昔單抗組R0切除率為25.7%，對(duì)照組為7.4%（P＜0.01），此外，與不可切除的患者相比兩組行手術(shù)切除的患者中位生存期延長(zhǎng)；兩組組間比較，西妥昔單抗組生存期獲益更顯著（西妥昔單抗組：46.4月vs 25.7月，P=0.07；對(duì)照組：36.0月vs 19.6月，P=0.016）［29］。

7　小結(jié)

綜上所述，肝臟轉(zhuǎn)移是影響結(jié)直腸癌患者生存的主要因素，手術(shù)切除仍然是結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移的首選治療方式，結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移可切除適應(yīng)證的擴(kuò)展以及對(duì)手術(shù)治療原則的精準(zhǔn)把握，可提高結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移R0切除率。結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移的治療強(qiáng)調(diào)規(guī)范化和個(gè)體化的原則，MDT使治療策略的選擇更趨合，使患者生存獲益。同時(shí)切除原發(fā)灶和肝臟轉(zhuǎn)移灶是可行的，需根據(jù)患者情況和技術(shù)水平?jīng)Q定是否可實(shí)施同期切除。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移外科切緣，對(duì)于同期切除還是二期切除，顛倒模式的二期切除是否獲益，ALPPS的應(yīng)用與預(yù)后，新輔助治療獲益人群，轉(zhuǎn)化治療的藥物選擇，不可切除的病人姑息性治療還是系統(tǒng)治療等是未來(lái)需要解決的問(wèn)題，需要開(kāi)展大樣本前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證。

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國(guó)家自然科學(xué)基金（81372585）；北京市教育委員會(huì)科技計(jì)劃面上項(xiàng)目（KM201410025026）

（corresponding author），郵箱：dinglei1005@126.com