6例原發(fā)肺腺癌乳腺轉(zhuǎn)移的臨床特征分析

羅揚(yáng)　徐兵河#　王爽　楊琳　宋巖

國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院1內(nèi)科，2影像診斷科，3病理科，北京　100021

6例原發(fā)肺腺癌乳腺轉(zhuǎn)移的臨床特征分析

羅揚(yáng)1徐兵河1#王爽2楊琳3宋巖1

國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院1內(nèi)科，2影像診斷科，3病理科，北京100021

目的探討原發(fā)肺腺癌乳腺轉(zhuǎn)移的臨床特點(diǎn)。方法回顧性分析6例經(jīng)病理證實(shí)的原發(fā)肺腺癌乳腺轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。結(jié)果6例均為女性，5例患者的乳腺轉(zhuǎn)移病灶表現(xiàn)為無痛性、生長(zhǎng)迅速的乳腺單發(fā)結(jié)節(jié)，1例表現(xiàn)為彌漫性乳房紅腫。乳腺轉(zhuǎn)移可以是原發(fā)肺腺癌的首發(fā)癥狀，也可在病程中出現(xiàn)。6例患者乳腺轉(zhuǎn)移灶的病理均為腺癌，免疫組化結(jié)果顯示：5例患者的雌激素受體為陰性，1例為弱陽(yáng)性；孕激素受體均為陰性；5例患者甲狀腺轉(zhuǎn)化因子1表達(dá)強(qiáng)陽(yáng)性，1例陽(yáng)性。結(jié)論有原發(fā)肺腺癌病史和快速增長(zhǎng)的乳腺結(jié)節(jié)患者需考慮乳腺轉(zhuǎn)移。免疫組化是鑒別原發(fā)或繼發(fā)乳腺惡性腫瘤的關(guān)鍵。

原發(fā)肺腺癌；乳腺轉(zhuǎn)移；免疫組化

Oncol Prog，2016，14（7）

原發(fā)肺癌易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移部位依次為肺、肝、腎上腺、腦、骨等。乳腺是原發(fā)肺癌罕見的轉(zhuǎn)移部位，其相關(guān)報(bào)道多為個(gè)案［1-4］。因其罕見，所以即使在已知肺癌病史的患者中，乳腺的轉(zhuǎn)移病灶仍易被誤診為原發(fā)乳腺癌而接受乳腺切除術(shù)。尤其是原發(fā)肺腺癌的患者并發(fā)乳腺結(jié)節(jié)，鑒別診斷更是充滿挑戰(zhàn)。肺腺癌乳腺轉(zhuǎn)移和原發(fā)乳腺癌，從癌細(xì)胞的形態(tài)學(xué)上均為腺癌細(xì)胞，不能區(qū)分原發(fā)或繼發(fā)，但兩者在治療和預(yù)后方面卻存在著很大的差異。本研究總結(jié)了經(jīng)病理證實(shí)的6例原發(fā)肺腺癌乳腺轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，以期提高診治意識(shí)，避免誤診誤治。

1　資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2001年1月至2012年12月中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院收治的24例乳腺外非血液系統(tǒng)來源惡性腫瘤乳腺轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。原發(fā)腫瘤包括非小細(xì)胞肺癌10例，小細(xì)胞肺癌4例，嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤3例，橫紋肌肉瘤3例，卵巢癌2例，惡性黑色素瘤和胃癌各1例。乳腺轉(zhuǎn)移入選標(biāo)準(zhǔn)：存在原發(fā)惡性腫瘤；乳腺病灶的病理細(xì)胞學(xué)檢查，必要時(shí)行免疫組化（immunohistochemistry，IHC）檢測(cè)支持乳腺轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：乳腺病灶的病理診斷為惡性淋巴瘤，無論是否同時(shí)存在淋巴結(jié)或淋巴器官受侵；乳腺結(jié)節(jié)的病理診斷為纖維結(jié)締組織內(nèi)見腺癌浸潤(rùn)，同時(shí)伴有其他部位皮下轉(zhuǎn)移灶。原發(fā)肺腺癌乳腺轉(zhuǎn)移的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)肺癌的病理細(xì)胞學(xué)診斷為腺癌；②乳腺轉(zhuǎn)移病灶的IHC結(jié)果支持肺癌來源。10例非小細(xì)胞肺癌患者中，只有6例全部符合上述標(biāo)準(zhǔn)為原發(fā)肺腺癌乳腺轉(zhuǎn)移患者。收集這6例患者的臨床資料，包括首發(fā)癥狀、體征、影像學(xué)表現(xiàn)、治療和預(yù)后。

1.2免疫組化結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)

IHC至少包括甲狀腺轉(zhuǎn)化因子1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）、雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）。原發(fā)肺腺癌乳腺轉(zhuǎn)移的判斷標(biāo)準(zhǔn)是TTF-1呈弱陽(yáng)性至強(qiáng)陽(yáng)性，且ER/PR呈陰性或弱陽(yáng)性。

TTF-1蛋白呈棕黃色顆粒樣物質(zhì)，位于細(xì)胞核內(nèi)。高倍鏡下隨機(jī)選取5個(gè)視野（每個(gè)視野觀察細(xì)胞數(shù)不少于200個(gè)），未見陽(yáng)性細(xì)胞定義為陰性（-）；陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)占10%以下為弱陽(yáng)性（+）；陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)占10%～50%為陽(yáng)性（++）；陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)占50%以上為強(qiáng)陽(yáng)性（+++）。

ER和PR為細(xì)胞核著色，以細(xì)胞核出現(xiàn)棕黃色或棕褐色顆粒判斷為陽(yáng)性細(xì)胞。評(píng)分方法綜合考慮標(biāo)本中陽(yáng)性細(xì)胞百分比和陽(yáng)性細(xì)胞著色強(qiáng)度兩項(xiàng)指標(biāo)分級(jí)，半定量判定結(jié)果。根據(jù)著色的程度：標(biāo)本無色為0分，淺黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分。根據(jù)陽(yáng)性細(xì)胞百分比：＜10%為1分，10%～49%為2分，50%～75%為3分，＞75%為4分。兩項(xiàng)指標(biāo)分?jǐn)?shù)相乘，0～3分為陰性（-），4～6分為弱陽(yáng)性（+），7～8分為陽(yáng)性（++），9～12分為強(qiáng)陽(yáng)性（+++）。

2　結(jié)果

2.1患者的一般資料

患者的一般資料詳見表1。6例患者均為女性，中位年齡51歲。經(jīng)診斷，肺癌的首發(fā)癥狀為咳嗽（3/6）、胸痛（1/6）、呼吸困難（1/6）和捫及無痛性乳腺結(jié)節(jié)（1/6）。3例患者初診時(shí)即存在乳腺轉(zhuǎn)移（1例為首發(fā)癥狀，2例為初診時(shí)CT發(fā)現(xiàn)），另3例在病程中發(fā)現(xiàn)。6例患者在診斷乳腺轉(zhuǎn)移的同時(shí)，均被查出同時(shí)伴有其他器官的轉(zhuǎn)移，包括骨（5/6）、胸膜（2/6）、肺（1/6）、肝（1/6）、胰腺（1/6）和脈絡(luò)膜（1/6）。

2.2乳腺轉(zhuǎn)移病灶的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)

乳腺轉(zhuǎn)移最常見的臨床表現(xiàn)為可捫及乳腺結(jié)節(jié)（3/6），其次為CT顯示乳腺組織內(nèi)可見邊界清晰的結(jié)節(jié)（2/6）、彌漫性乳房紅腫（1/6）。6例患者中只有2例接受了鉬靶檢查，1例鉬靶檢查顯示乳房彌漫水腫和皮膚增厚，1例顯示邊緣清晰的乳腺結(jié)節(jié)，2例均未顯示微小鈣化。6例患者均有系列的CT影像檢查，5例患者CT表現(xiàn)為快速增長(zhǎng)的、邊界清晰的單發(fā)乳腺結(jié)節(jié)（圖1），另1例患者CT顯示乳房彌漫水腫和皮膚增厚，3例患者伴有同側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大。

2.3病理細(xì)胞學(xué)檢查和IHC檢測(cè)

6例患者的原發(fā)肺癌的組織學(xué)類型均為腺癌，取材方法依據(jù)氣管鏡刷片細(xì)胞學(xué)（2/6）、氣管鏡活檢（1/6）、經(jīng)皮肺穿刺（1/6）、胸腔積液脫落細(xì)胞學(xué)（1/6）、超聲內(nèi)鏡下縱隔淋巴結(jié)穿刺細(xì)胞學(xué)（1/6）。受病變部位和取材方法的限制，5例患者僅有細(xì)胞學(xué)診斷，只有1例患者有充足的組織進(jìn)行IHC檢查，其結(jié)果為TTF-1強(qiáng)陽(yáng)性、p63陽(yáng)性、Napsin A陽(yáng)性和CK18強(qiáng)陽(yáng)性。

6例患者中，5例接受了乳腺結(jié)節(jié)粗針穿刺，1例接受了乳腺結(jié)節(jié)切除術(shù)。所有患者均有充足的組織進(jìn)行至少包括ER、PR和TTF-1的IHC檢測(cè)，結(jié)果顯示：5例患者的ER為陰性，1例為弱陽(yáng)性；6例患者的PR均為陰性；5例患者TTF-1表達(dá)強(qiáng)陽(yáng)性，1例陽(yáng)性。3例患者接受了EGFR基因檢測(cè)，均未檢出EGFR exon 19缺失或exon 21突變。上述3例患者中只有1例患者接受了ALK基因檢測(cè)，結(jié)果顯示存在ALK基因重排。

2.4治療和轉(zhuǎn)歸（表2）

在診斷為乳腺轉(zhuǎn)移后，6例患者中，5例接受了以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案化療。化療1～4個(gè)周期（中位數(shù)為2個(gè)周期），沒有患者達(dá)到完全緩解或部分緩解，只有1例評(píng)價(jià)穩(wěn)定，4例在化療1～2個(gè)周期后即被評(píng)為進(jìn)展（progressive disease，PD），評(píng)價(jià)PD的依據(jù)為發(fā)現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶或乳腺轉(zhuǎn)移灶快速增大。另外1例患者在接受過二線化療后發(fā)現(xiàn)乳腺轉(zhuǎn)移，該患者接受了吉西他濱單藥化療，2個(gè)周期后評(píng)為PD而停止治療。

在3例未進(jìn)行EGFR基因檢測(cè)的患者中，有2例患者試用了EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI），其中1例患者服藥2周后評(píng)為PD而停藥，另1例患者服藥后最佳療效為部分緩解，但服藥4個(gè)月時(shí)因病情再次進(jìn)展而停藥。

表1　肺腺癌乳腺轉(zhuǎn)移患者的一般資料

圖1　乳腺轉(zhuǎn)移患者的胸部CT（患者6）

表2　6 例肺腺癌乳腺轉(zhuǎn)移患者的治療和轉(zhuǎn)歸

存在ALK基因重排的患者服用了克唑替尼，服藥1個(gè)月后，CT顯示患者的肝轉(zhuǎn)移病灶顯著縮小，評(píng)為部分緩解，但該患者在服藥3個(gè)月時(shí)訴頭痛，MRI顯示腦多發(fā)轉(zhuǎn)移。6例患者均因肺癌病情進(jìn)展死亡，從診斷乳腺轉(zhuǎn)移至死亡的中位時(shí)間為19.9周。

3　討論

乳腺原發(fā)惡性腫瘤是成年女性最常見的惡性腫瘤之一，但是由于乳腺富有纖維組織，血運(yùn)差，因此乳腺繼發(fā)惡性腫瘤非常少見，僅占乳腺惡性腫瘤的0.4%～1.3%，文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生乳腺轉(zhuǎn)移的乳腺外原發(fā)惡性腫瘤多見于惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、肉瘤、胃癌、肺癌和卵巢癌等［5-6］。Williams等［5］報(bào)道了169例乳腺外實(shí)體瘤乳腺轉(zhuǎn)移病例，最常見的原發(fā)腫瘤為惡性黑色素瘤。韓國(guó)的Lee［6］報(bào)道了33例乳腺外惡性腫瘤的乳腺轉(zhuǎn)移（包括惡性淋巴瘤），其中最常見的原發(fā)腫瘤為胃癌。本研究在分析病例時(shí)排除了原發(fā)腫瘤為惡性淋巴瘤的患者，這是因?yàn)槿橄賽盒粤馨土龅幕颊?，乳腺病灶究竟是原發(fā)還是繼發(fā)不能從臨床、影像和病理上得到區(qū)分；同時(shí)也排除了乳腺結(jié)節(jié)病理為纖維結(jié)締組織內(nèi)見腺癌浸潤(rùn)，同時(shí)伴有其他部位皮下轉(zhuǎn)移灶的患者，這是因?yàn)榇祟惢颊邞?yīng)診斷為乳房皮下轉(zhuǎn)移而不是乳腺轉(zhuǎn)移。本研究中最多的乳腺外原發(fā)實(shí)體瘤為肺癌，這可能是因?yàn)椴煌N族、不同地區(qū)、不同醫(yī)院惡性腫瘤的發(fā)生和收治情況不同。乳腺繼發(fā)惡性腫瘤少見，且其臨床特征和影像學(xué)表現(xiàn)與乳腺原發(fā)癌具有相似之處，臨床上經(jīng)常被誤診為乳腺原發(fā)腫瘤，因此有必要對(duì)乳腺繼發(fā)惡性腫瘤的臨床病理特征進(jìn)行分析，以避免不必要的乳腺切除術(shù)，更重要的是可以及時(shí)按照原發(fā)腫瘤給予患者系統(tǒng)治療。

通常，大多數(shù)的肺腺癌乳腺轉(zhuǎn)移病灶表現(xiàn)為容易捫及的快速增長(zhǎng)、邊界清晰的無痛性乳腺結(jié)節(jié)，與原發(fā)乳腺癌不同的是，大多數(shù)乳腺轉(zhuǎn)移不伴有乳腺皮膚皺縮或乳頭溢液［2-4，7］，偶有報(bào)道乳腺轉(zhuǎn)移灶的表現(xiàn)類似炎性乳腺癌，為伴有皮膚紅腫的邊界不清的腫物［1］。本研究中的6例患者，5例為單發(fā)乳腺結(jié)節(jié)，1例表現(xiàn)為整個(gè)乳房的彌漫性紅腫，與文獻(xiàn)報(bào)道相仿［1-3］。此外，本組的6例患者中，有3例患者在原發(fā)肺腺癌初診時(shí)即存在乳腺轉(zhuǎn)移，其中1例為首發(fā)癥狀，另2例在CT檢查中發(fā)現(xiàn)，提示原發(fā)肺腺癌的乳腺轉(zhuǎn)移可以發(fā)生在病程中，也可以在初診時(shí)即存在。

乳腺轉(zhuǎn)移沒有特征的影像表現(xiàn)，可以表現(xiàn)為類似良性乳腺腫瘤的邊緣清晰的結(jié)節(jié)，也可以表現(xiàn)為類似炎性乳腺癌的乳房彌漫水腫，因此，單純從影像學(xué)特點(diǎn)來區(qū)分乳腺原發(fā)或繼發(fā)腫瘤是非常困難的。總的來說，乳腺轉(zhuǎn)移病灶最常見的鉬靶表現(xiàn)為單一或多發(fā)的圓形、邊界清晰的結(jié)節(jié)，大多數(shù)的病理為單發(fā)病灶，26%為多發(fā)病灶或雙側(cè)乳腺轉(zhuǎn)移（多見于軟組織肉瘤），僅有4%的乳腺轉(zhuǎn)移表現(xiàn)為彌漫性乳房改變。除了卵巢漿液性乳頭狀癌外，其他原發(fā)實(shí)體瘤發(fā)生乳腺轉(zhuǎn)移時(shí)通常不伴有微小鈣化［6］。本組中，只有2例患者接受了鉬靶檢查，1例顯示邊界清晰的結(jié)節(jié)，另1例表現(xiàn)為乳腺?gòu)浡运[、皮膚增厚，均未見微小鈣化。本組患者均接受了系列胸部CT掃描，增長(zhǎng)迅速的單發(fā)乳腺結(jié)節(jié)是最常見的表現(xiàn)，同時(shí)可伴有同側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，將部分腫瘤的乳腺轉(zhuǎn)移病灶與原發(fā)腫瘤進(jìn)行組織形態(tài)學(xué)比較即可診斷轉(zhuǎn)移，如原發(fā)腫瘤為惡性黑色素瘤、鱗癌、腎透明細(xì)胞癌、肺小細(xì)胞癌等，可是對(duì)于原發(fā)腫瘤在細(xì)胞形態(tài)上與乳腺原發(fā)癌相似的肺腺癌則無鑒別診斷價(jià)值，而免疫組化檢查具有重要的意義［6］。TTF-1是原發(fā)肺腺癌敏感和高度特異性的標(biāo)志物，約有60%～80%的肺腺癌表達(dá)TTF-1，并且除了肺和甲狀腺，TTF-1在其他來源的惡性腫瘤中很少表達(dá)［8］。80%的乳腺癌表達(dá)ER，60%表達(dá)PR，ER/PR多表達(dá)于乳腺、子宮內(nèi)膜和卵巢來源的腫瘤，其他部位來源的腫瘤偶有表達(dá)，但通常表達(dá)較弱并呈局灶性［9-10］。

通常情況下，肺癌乳腺轉(zhuǎn)移患者的病變廣泛，多伴有其他部位的轉(zhuǎn)移，治療上以系統(tǒng)治療為主。本研究的6例患者中，5例接受了標(biāo)準(zhǔn)的鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，另外1例患者接受了吉西他濱單藥化療，沒有有效病例，只有1例患者獲得穩(wěn)定，此結(jié)果顯著低于Leighl［11］報(bào)道的針對(duì)轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞癌的20%～30%的有效率。遺憾的是，本組收錄的患者時(shí)間跨越大，早期收治患者無基因檢測(cè)結(jié)果。肺腺癌乳腺轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后差，大多數(shù)患者于診斷1年內(nèi)死亡。本組患者從診斷乳腺轉(zhuǎn)移至死亡的中位時(shí)間為19.9周。

肺癌患者如伴發(fā)乳腺增長(zhǎng)較快的結(jié)節(jié)需考慮到乳腺轉(zhuǎn)移的可能，全面評(píng)估和獲得充足的組織用于病理和相應(yīng)的IHC檢查是正確診斷和治療的關(guān)鍵。

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The clinical characteristics of the breast metastases from primary lung adenocarcinoma:report of six cases

LUO Yang1XU Bing-he1#WANG Shuang2YANG Lin3SONG Yan1
1Department of Internal Medicine，2Department of Radiology，3Department of Pathology，National Cancer Center/Cancer Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100021，China

ObjectiveTo discuss the clinical features of the breast metastases from primary lung adenocarcinoma. MethodClinical profile of six patients with pathologically confirmed breast metastases from primary lung adenocarcinoma were retrospectively analyzed.ResultAll the six patients were females，in which 5 cases had breast metastases presented as solitary，painless nodule with rapid growth.One was with diffuse swollen and red breast.These breast metastases were either initial symptoms derived from primary lung cancer，or occurred during disease progression.Pathology of all the breast lesions were adenocarcinoma.The results of IHC showed that estrogen receptor were negative in 5 and weakly positive in 1 of the 6 patients，progesterone receptor were all negative，while thyroid transcription factor-1 were strongly positive in 5 and positive in 1 of the 6 patients.ConclusionBreast metastases should be considered in patients with prior lung adenocarcinoma or that had breast nodules with rapid growth.IHC is essential in distinguishing primary breast carcinoma from a metastatic one.

primary lung adenocarcinoma；breast metastasis；immunohistochemistry

R734.2

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.07.28

2016-03-21）

（corresponding author），郵箱：bhxu@hotmail.com