HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療進(jìn)展

陳萍　張頻

1成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院腫瘤科，成都　610041

2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京　100021

HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療進(jìn)展

陳萍1張頻2#

1成都市第七人民醫(yī)院成都市腫瘤醫(yī)院腫瘤科，成都610041

2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京100021

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，HER2陽(yáng)性乳腺癌亞型占20％～25％，該型患者預(yù)后較差。近年來(lái)隨著抗HER2靶向藥物曲妥珠單抗的臨床應(yīng)用，HER2陽(yáng)性乳腺癌預(yù)后明顯改善，生存期得以延長(zhǎng)，但腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也明顯升高。腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后較其他部位轉(zhuǎn)移預(yù)后更差，并且嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。本文對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療做一綜述。

乳腺癌；HER2；腦轉(zhuǎn)移；治療進(jìn)展

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，20％～25％的乳腺癌患者有人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）過(guò)表達(dá)［1］。HER2過(guò)表達(dá)預(yù)示腫瘤具有更強(qiáng)的侵襲性［2］，易早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，生存期短，預(yù)后差。隨著抗HER2靶向藥物的問(wèn)世，這種不良預(yù)后已經(jīng)得到明顯改善［3］。大多數(shù)傳統(tǒng)化療藥物以及大分子靶向藥物，都不能透過(guò)血腦屏障，從而使顱內(nèi)成為腫瘤的“避難所”，出現(xiàn)顱外病變控制，而顱內(nèi)病變進(jìn)展的情況。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移（breast cancer brain metastasis，BCBM）發(fā)生率為10％～20％，從發(fā)生部位，80％發(fā)生在大腦半球，15％在小腦，5％在腦干，主要位于大腦皮髓質(zhì)交界處，這與此處分支血管較窄有關(guān)。腦轉(zhuǎn)移與分子亞型有關(guān)，HER2陽(yáng)性是一個(gè)已知公認(rèn)的腦轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素［4］，在疾病進(jìn)程中接近一半的HER2陽(yáng)性患者會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移［5］，患者在接受曲妥珠單抗治療后其腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率仍可達(dá)到25％～30.9％［6］。BCBM臨床越來(lái)越多見(jiàn)，除了與診斷技術(shù)的進(jìn)步有關(guān)，另一重要因素是隨著抗HER2靶向藥物的廣泛應(yīng)用，HER2陽(yáng)性患者的生存期得到顯著延長(zhǎng)，從而讓腦轉(zhuǎn)移能夠檢測(cè)到［7］。值得注意的是，腦轉(zhuǎn)移似乎是一個(gè)持續(xù)發(fā)生的事件，即使是診斷多年后仍可出現(xiàn)。腦轉(zhuǎn)移較其他部位轉(zhuǎn)移生存期更差，并且嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。而且，即使經(jīng)過(guò)治療，仍有約一半的HER2陽(yáng)性BCBM患者死于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)展。因此，鑒于HER2陽(yáng)性乳腺癌的高腦轉(zhuǎn)移率以及腦轉(zhuǎn)移治療的復(fù)雜性，即使目前指南并沒(méi)有推薦對(duì)這種亞型的患者常規(guī)行頭部MRI篩查，但在患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，應(yīng)及時(shí)給予頭部MRI檢查，以期早診斷、早治療。同時(shí)，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的初始治療以及之后顱內(nèi)進(jìn)展的控制應(yīng)該得到足夠的重視，非常有必要優(yōu)化以及規(guī)范腦轉(zhuǎn)移患者的治療。2014年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）推出了《HER2陽(yáng)性乳腺癌系統(tǒng)治療指南》以及《HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療指南》，可見(jiàn)對(duì)該領(lǐng)域的重視。本文擬就HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療研究進(jìn)展做一綜述。

1　局部治療

局部治療包括手術(shù)治療、立體定向放射外科治療（stereotactic radiosurgery，SRS）和全腦放療（whole-brain radiotherapy，WBRT），選擇取決于患者腦轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)量、大小、是否彌漫性轉(zhuǎn)移、癥狀、手術(shù)可切除性、以前的治療情況以及預(yù)后因素等［8］。

1.1手術(shù)治療

對(duì)于1～3個(gè)腦轉(zhuǎn)移病灶、病灶能完整切除者，患者預(yù)后良好，不論腫瘤小于或大于3～4 cm，手術(shù)作為一類推薦［9-10］。腦轉(zhuǎn)移伴有占位效應(yīng)時(shí)，手術(shù)可以迅速緩解癥狀，減輕顱內(nèi)壓，當(dāng)顱內(nèi)病灶需要取得病理時(shí)，手術(shù)可以明確病理學(xué)，重新評(píng)估腫瘤的生物學(xué)行為，為后續(xù)治療策略提供依據(jù)。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦手術(shù)后行WBRT［11］降低術(shù)區(qū)及顱內(nèi)其余部位復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

1.2SRS

單發(fā)腦轉(zhuǎn)移病灶小于3～4 cm或腫瘤無(wú)法完整切除時(shí)，可選擇SRS［12］。1～3個(gè)腦轉(zhuǎn)移病灶，總的腫瘤體積較小時(shí)，SRS作為一類推薦［13］。乳腺癌由于總體預(yù)后較好，當(dāng)轉(zhuǎn)移灶多于3個(gè)時(shí)，也能從SRS中獲益。同時(shí)，對(duì)于WBRT后顱內(nèi)再次復(fù)發(fā)者，可選擇SRS，因再次WBRT容易出現(xiàn)放射性腦壞死。NCCN指南推薦SRS后行WBRT降低術(shù)區(qū)及顱內(nèi)其余部位復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［11］。

1.3WBRT

對(duì)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移病灶≥5個(gè)）、腦彌散廣泛轉(zhuǎn)移、有癥狀的腦膜轉(zhuǎn)移、腫瘤位于功能區(qū)或同時(shí)伴全身廣泛轉(zhuǎn)移等，WBRT為標(biāo)準(zhǔn)治療。同時(shí)WBRT可聯(lián)合SRS或手術(shù)預(yù)防復(fù)發(fā)以及作為復(fù)發(fā)患者的挽救治療。預(yù)計(jì)生存時(shí)間小于3個(gè)月推薦行最佳支持治療（best supportive care，BSC），適當(dāng)患者可行WBRT［14］。

在既往50多年中，WBRT在腦轉(zhuǎn)移患者的姑息性治療中發(fā)揮了巨大的作用。早期系列數(shù)據(jù)顯示，與BSC相比，WBRT可提高生存。WBRT常用劑量為30Gy/10 f或37.5Gy/15 f，對(duì)于神經(jīng)功能狀態(tài)差者可行20Gy/5 f，癥狀緩解率可達(dá)60％～90％［15］，1年生存率0～14％［16］。盡管WBRT在緩解腦轉(zhuǎn)移癥狀上有效，但也可導(dǎo)致短期或長(zhǎng)期的并發(fā)癥。WBRT與顯著的急性疲乏有關(guān)，可持續(xù)至治療結(jié)束后3～6個(gè)月，考慮與腦白質(zhì)脫髓鞘損傷有關(guān)［17］。WBRT治療后數(shù)個(gè)月至數(shù)年的晚期損傷是腦白質(zhì)病變及白質(zhì)損傷，從而增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)［18］，特別值得關(guān)注的是神經(jīng)認(rèn)知后遺癥。SRS劑量15～24Gy（根據(jù)腫瘤大小，＜2 cm為24Gy，2～3 cm為18Gy，＞3 cm為15Gy），局控率為87％～93％［19］，中位生存期7.6～13.5個(gè)月。與手術(shù)比較，SRS微創(chuàng)，無(wú)手術(shù)相關(guān)死亡，因此在腫瘤不能完整切除或腫瘤位于功能區(qū)時(shí)體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。與WBRT相比，SRS在腫瘤區(qū)域可達(dá)高劑量，而對(duì)周?chē)M織損傷很小，可在1 d內(nèi)完成，避免多次照射，對(duì)神經(jīng)功能的損害較輕，其水腫及放射性壞死等晚期并發(fā)癥少見(jiàn)。腦轉(zhuǎn)移患者單用WBRT生存期為4～6個(gè)月，由于多學(xué)科治療方式的運(yùn)用，有報(bào)道其生存期可延長(zhǎng)至18個(gè)月。

2　全身治療

全身治療包括化療和抗HER2靶向治療。由于化療藥物多數(shù)不能通過(guò)血腦屏障，治療作用有限，而有些抗HER2靶向藥物可透過(guò)血腦屏障，其治療作用受到更多關(guān)注。

2.1拉帕替尼

拉帕替尼是表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和HER2雙靶點(diǎn)小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑，因其分子量低及親脂性，能穿透血腦屏障。拉帕替尼在健康腦組織中分布有限，但在HER2陽(yáng)性BCBM模型中，腫瘤中的藥物濃度能達(dá)到周?chē)ＤX組織的7～9倍，這可能是因?yàn)槟X轉(zhuǎn)移致使血腦屏障破壞，血管通透性增加［20］。也有研究檢測(cè)了腦脊液中的拉帕替尼濃度，發(fā)現(xiàn)其濃度并不高，提示腦脊液中的濃度不能替代腦組織中分布的情況［21］。

最近一個(gè)單臂Ⅱ期研究（LANDSCAPE）［22］評(píng)估了拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療BCBM。研究納入HER2陽(yáng)性腦轉(zhuǎn)移患者，患者均至少有1個(gè)顱內(nèi)可測(cè)量病灶，MRI顯示病灶大于10 mm，ECOG評(píng)分0～2分，所有患者之前均未經(jīng)WBRT、SRS、卡培他濱或拉帕替尼治療，排除單發(fā)腦轉(zhuǎn)移適合手術(shù)、既往曾行WBRT或SRS及正在接受放療或全身治療的患者，允許給予雙磷酸鹽、激素、甘露醇等治療，但激素劑量需保持穩(wěn)定。給予患者拉帕替尼1250 mg，qd，卡培他濱2000 mg/m2，d 1～14，21 d為一個(gè)療程。主要研究終點(diǎn)為客觀緩解率（在不增加類固醇激素劑量的情況下，病變縮小至少50％的比例）。研究共入組45例患者，其中44例可評(píng)價(jià)療效，29例（65.9％）達(dá)到部分緩解（PR），中位隨訪時(shí)間21.2個(gè)月（2.2～27.6個(gè)月），中位治療失敗時(shí)間為5.5個(gè)月。主要治療失?。?8％）仍然為顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，多數(shù)患者后續(xù)接受了放射治療（WBRT或SRS）。研究表明，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱對(duì)于HER2陽(yáng)性BCBM療效肯定，延緩了放射治療時(shí)間。同時(shí)，22例（49％）出現(xiàn)3～4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)，最常見(jiàn)為腹瀉（20％）、手足綜合征（20％），4例因?yàn)椴涣挤磻?yīng)中斷治療。拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱方案3～4級(jí)不良反應(yīng)較WBRT和SRS等治療輕。這提示原發(fā)灶明確的無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移在放療前嘗試行靶向治療是合理的選擇。

另一項(xiàng)回顧性研究［23］比較了拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱方案與以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的方案治療HER2陽(yáng)性BCBM，共納入111例患者，所有患者均接受過(guò)以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療，診斷腦轉(zhuǎn)移后，兩組患者均只接受其中一種方案，排除聯(lián)合或序貫這兩種藥物的患者。拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組46例，曲妥珠單抗為基礎(chǔ)組65例。結(jié)果提示拉帕替尼組中位生存期較曲妥珠單抗組延長(zhǎng)7.1個(gè)月（19.1個(gè)月vs 12個(gè)月，P=0.039），中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)導(dǎo)致的死亡率也低于曲妥珠單抗組，但因研究例數(shù)較少，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（32％vs 43.4％，P= 0.332）；拉帕替尼組的中位顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間為11.9個(gè)月（0～69個(gè)月）；該組有38例合并顱外病變，其中26例（68.4％）取得PR及疾病穩(wěn)定（SD）；對(duì)生存的多因素分析提示拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱是一個(gè)重要的陽(yáng)性預(yù)測(cè)因素（OR=0.57，P=0.02）。

2.2曲妥珠單抗

既往多個(gè)研究提示曲妥珠單抗可顯著延長(zhǎng)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的生存期，延緩疾病復(fù)發(fā)。對(duì)于BCBM，由于曲妥珠單抗是一個(gè)大分子單克隆抗體，其通過(guò)血腦屏障的能力有限［24］。有研究提示腦脊液中曲妥珠單抗?jié)舛扰c血漿中濃度比為1∶420，雖然放療可增加曲妥珠單抗的滲透能力，但是腦脊液中濃度仍然有限。然而研究提示曲妥珠單抗能將HER2陽(yáng)性BCBM患者的總生存從12個(gè)月延長(zhǎng)至24.9個(gè)月［25］，這種生存優(yōu)勢(shì)考慮由于曲妥珠單抗使顱外病變控制良好所致［26］。因?yàn)榍字閱慰闺y以通過(guò)血腦屏障，鞘內(nèi)注射成為一種可能。動(dòng)物試驗(yàn)顯示HER2陽(yáng)性乳腺癌小鼠模型，鞘內(nèi)注射曲妥珠單抗小鼠對(duì)比生理鹽水對(duì)照組中位生存期延長(zhǎng)了181％［27］。有個(gè)案報(bào)道［28］BCBM患者鞘內(nèi)注射曲妥珠單抗使腦轉(zhuǎn)移穩(wěn)定了19個(gè)月。該患者經(jīng)過(guò)放療、化療、曲妥珠單抗及拉帕替尼等治療，自腦轉(zhuǎn)移發(fā)生已存活72個(gè)月，雖然不能單純說(shuō)是抗HER2治療的作用，其價(jià)值仍然值得進(jìn)一步研究。鞘內(nèi)注射曲妥珠單抗目前只有較少的資料，其療效以及藥物劑量等均無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

另一項(xiàng)研究［29］發(fā)現(xiàn)在曲妥珠單抗治療期間發(fā)生腦轉(zhuǎn)移者中位生存期為9個(gè)月，而腦轉(zhuǎn)移后開(kāi)始使用曲妥珠單抗者中位生存期達(dá)到25個(gè)月，這提示早期使用曲妥珠單抗可能會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)移灶腫瘤細(xì)胞對(duì)曲妥珠單抗的耐藥。

Swain等［30］報(bào)道曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇可延緩腫瘤腦轉(zhuǎn)移發(fā)生。Yap等［31］回顧了大量乳腺癌患者的治療，結(jié)果也認(rèn)為抗HER2治療能延長(zhǎng)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的時(shí)間。Renfrow和Lesser［32］也證實(shí)拉帕替尼和卡培他濱可以防止或推遲腦轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間并且能減少腦轉(zhuǎn)移灶。這些研究均提示持續(xù)抗HER2治療在HER2陽(yáng)性BCBM患者的預(yù)防及治療中有很大的作用。

2.3其他化療藥物

藥物透過(guò)血腦屏障的能力與藥物溶解度、血漿蛋白結(jié)合率以及分子量有關(guān)［33］，大多數(shù)藥物如紫杉醇、多西他賽、阿霉素、依托泊苷、長(zhǎng)春新堿、甲氨蝶呤以及博萊霉素等在標(biāo)準(zhǔn)劑量時(shí)都不能透過(guò)血腦屏障，而某些藥物，如卡培他濱、鉑類、替莫唑胺、拓?fù)涮婵导氨竭_(dá)莫司汀等可透過(guò)血腦屏障并在臨床研究中顯示了確切療效。當(dāng)手術(shù)、放療等標(biāo)準(zhǔn)局部治療之后再次出現(xiàn)進(jìn)展或腦轉(zhuǎn)移伴隨全身疾病進(jìn)展時(shí)，化療就成為最主要的治療方式。既往有研究發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移放療后給予化療能較單放療延長(zhǎng)生存期［34］。

拓?fù)涮婵凳且环N半合成喜樹(shù)堿衍生物，能選擇性抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，研究證實(shí)拓?fù)涮婵的芡ㄟ^(guò)血腦屏障［35］。Oberhoff等［36］的研究納入了24例BCBM患者，排除既往曾放療者，大多數(shù)患者既往曾經(jīng)輔助或姑息化療，納入患者給予拓?fù)涮婵?.5 mg/m2，d 1～5，q3w，結(jié)果16例可評(píng)價(jià)，PR38％，SD31％，中位生存期6.3個(gè)月。另一項(xiàng)研究［37］采用拓?fù)涮婵蹬c放療聯(lián)合治療腦轉(zhuǎn)移患者，納入20例，完全緩解（CR）+PR為33％（6/20），中位生存期5個(gè)月，其中6例對(duì)治療有反應(yīng)的患者中3例為乳腺癌，2例達(dá)CR。Etirinotecan pego（lEP）是一個(gè)長(zhǎng)效的拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，能維持SN38濃度。最近一項(xiàng)大型的Ⅲ期臨床研究（BEACON研究）納入852例晚期乳腺癌患者［38］，所有患者均為蒽環(huán)類、紫杉醇以及卡培他濱治療后進(jìn)展者，隨機(jī)按1∶1將患者分為EP組與對(duì)照組，對(duì)照組方案由醫(yī)生選擇，其中艾日布林40％，長(zhǎng)春瑞濱23％，吉西他濱18％，紫杉醇15％，伊沙匹龍4％，主要研究終點(diǎn)是總生存（OS）。結(jié)果顯示，EP組中位OS較對(duì)照組延長(zhǎng)了2.1個(gè)月（12.4個(gè)月vs 10.3個(gè)月），在67例有腦轉(zhuǎn)移的亞組中，EP組OS較對(duì)照組延長(zhǎng)了一倍多（10.0個(gè)月vs 4.8個(gè)月），腦轉(zhuǎn)移患者1年生存率明顯高于對(duì)照組（44.4％vs 19.4％），EP組≥3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組低（48％vs 63％），主要不良反應(yīng)為腹瀉、中性粒細(xì)胞下降、貧血和乏力。該研究提示EP在BCBM的治療中具有一定前景。

卡培他濱在人體雖然能否穿過(guò)血腦屏障還不明確，但卡培他濱及其代謝產(chǎn)物在動(dòng)物模型中已證實(shí)能透過(guò)血腦屏障。曾有研究報(bào)道［39］7例BCBM經(jīng)單藥卡培他濱治療患者，5例均為之前治療后進(jìn)展，3例CR，3例SD，中位生存期13個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）8個(gè)月。另有研究報(bào)道10例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移經(jīng)既往化療后進(jìn)展患者，其中8例合并顱外病變，6例達(dá)PR，3例SD，1例PD，中位緩解時(shí)間為4個(gè)月［40］。

替莫唑胺能透過(guò)血腦屏障，在腦脊液中顯示高濃度（血漿濃度的30％），在多種腫瘤中如腦膠質(zhì)瘤均可見(jiàn)到療效。一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究納入了24例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，所有患者之前均經(jīng)過(guò)全身系統(tǒng)治療，1/3曾使用WBRT，采用替莫唑胺與卡培他濱聯(lián)合方案，總體有效率為18％，1例CR（4.5％），3 例PR（13.6％），11例SD（50％），中位局部進(jìn)展時(shí)間為12周，治療有效的病例均未見(jiàn)到神經(jīng)認(rèn)知功能損害，耐受性良好［41］。一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)研究納入100 例BCBM患者，分為WBRT（30Gy/10 f）加或不加替莫唑胺，最后顯示加入替莫唑胺組療效并沒(méi)有提高［42］。分析提示這可能與乳腺癌組織中高表達(dá)烷化劑6氧甲基鳥(niǎo)嘌呤DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶［O（6）-methyl-guanine-DNA-methyl-tranfserase，MGMT）］DNA損傷修復(fù)有關(guān)，Palmieri等［43］最近發(fā)現(xiàn)替莫唑胺能抑制MGMT陰性的乳腺癌，但對(duì)MGMT轉(zhuǎn)導(dǎo)或表達(dá)的乳腺癌無(wú)效。

Paputilone是一種新型埃博霉素衍生物，能透過(guò)血腦屏障。最近一項(xiàng)研究［44］納入45例經(jīng)WBRT后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的BCBM患者，10例有腦膜或腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移，給予Paputilone 10 mg/m2，輸注20 min，q3w，結(jié)果31例可評(píng)價(jià)，其中6例PR，9例SD；3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)到25％，沒(méi)有達(dá)到預(yù)設(shè)的療效標(biāo)準(zhǔn)。另一個(gè)埃博霉素B類似物Sagopilone也未顯示良好的療效及耐受性而被提前關(guān)閉臨床研究［45］。

以上關(guān)于化療藥物的研究多數(shù)為小樣本，提示部分化療藥物對(duì)于BCBM有一定療效，均未針對(duì)HER2陽(yáng)性BCBM進(jìn)行亞組分析。因此，在HER2陽(yáng)性BCBM中的療效還期待新的數(shù)據(jù)。目前在化療領(lǐng)域所做的研究包括使用一些新藥，改變藥物的給藥劑量、給藥方式以及增加血腦屏障通透性等方面。

2.4參加臨床試驗(yàn)，對(duì)癥支持治療

如果患者經(jīng)多線治療后進(jìn)展，入組新藥臨床研究是合適的選擇［46］。如果患者病情進(jìn)展且體力狀態(tài)很差，無(wú)有效治療選擇時(shí)最佳支持治療（best supportive care，BSC）是首選［47］，對(duì)于減輕患者癥狀等方面有一定作用。

3　預(yù)后

HER2陽(yáng)性BCBM患者的預(yù)后與多種因素有關(guān)［48］，功能狀態(tài)評(píng)分（performance status，PS）較好（≥70分），年齡≤60歲，顱外疾病得到控制，顱外疾病有較好的解救治療，提示預(yù)后較好。隨著全身治療對(duì)顱外病灶的控制，越來(lái)越多的患者生存期得以延長(zhǎng)。美國(guó)一項(xiàng)多中心回顧性研究證實(shí)，雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽(yáng)性、HER2陽(yáng)性乳腺癌、具有好的評(píng)分狀態(tài)，即使有多發(fā)腦轉(zhuǎn)移以及合并顱外轉(zhuǎn)移，其中位生存期也可以達(dá)到2年，這個(gè)結(jié)果也在其他回顧性研究中得到證實(shí)。這些研究都強(qiáng)調(diào)了采取積極的全身治療控制HER2陽(yáng)性BCBM的必要性。

4　小結(jié)

對(duì)于HER2陽(yáng)性BCBM患者，在局部治療基礎(chǔ)上應(yīng)給予積極的全身治療及持續(xù)抗HER2治療；局部治療可根據(jù)具體情況采用手術(shù)、SRS及WBRT。對(duì)顱內(nèi)病灶較小、無(wú)癥狀但同時(shí)伴有全身轉(zhuǎn)移的患者，可先采用能透過(guò)血腦屏障的化療藥物聯(lián)合抗HER2靶向藥物以期得到顱內(nèi)外病情的全面控制，并延遲腦部局部放療。對(duì)局部治療后復(fù)發(fā)進(jìn)展的顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，化療及抗HER2靶向藥物是主要的解救治療手段。隨著HER2陽(yáng)性乳腺癌生存期的延長(zhǎng)，腦轉(zhuǎn)移在臨床越來(lái)越常見(jiàn)，作為臨床醫(yī)生應(yīng)該充分了解這種疾病的發(fā)生、發(fā)展、臨床轉(zhuǎn)歸及治療方式等，合理綜合地應(yīng)用各種治療手段控制病情發(fā)展，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，改善生活質(zhì)量。

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R737.9

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10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.03.05

2015-08-18）

（corresponding author），郵箱：zhang_pin@sina.com