例析“三步法”完成有機合成路線的設計

張新中

摘要：針對現(xiàn)有資料上介紹的一些有關有機合成路線設計方法難以被中學生掌握的情況，介紹了一種有機合成路線設計的新方法——“三步”法。結合具體實例，闡述了運用該法進行有機合成路線設計的步驟、關鍵點，中學生該如何利用所學知識和題給信息在“三步”內實現(xiàn)原料到目標有機物的轉化。該方法便于被中學生理解掌握，且能取得比較好的效果。

關鍵詞：有機合成路線設計；三步法；教學研討

文章編號：1005–6629（2016）3–0082–06 中圖分類號：G633.8 文獻標識碼：B

有機合成是指利用簡單、易得的原料，通過有機反應，生成具有特定結構和功能的有機物的過程。其遵循的原則有：起始原料要價廉、易得、低毒性、低污染；合成線路要簡捷，易于分離、產(chǎn)率較高；條件適宜，操作簡便，能耗低，易于實現(xiàn)[1]。

有機合成路線的設計一直是江蘇高考的熱點，近年來，高考新課標卷、山東卷、天津卷中也增加了此考點，相信此考點未來必將成為全國高考的熱點，所以中學生一定要掌握合成路線設計的方法。一般資料上介紹的方法有正向合成、逆向合成[2]等，然而對于中學生來說，這些方法卻難以掌握，主要原因有：一是中學生有機化學知識還不夠全面，因此不能確定何時采用何種方法；二是即使知道方法，由于對有機反應的掌握與理解不夠充分、深刻，不能順藤摸瓜，難以找準合成路線。如何迅速準確地完成有機合成路線的設計仍然是學生的難點，從歷次試卷分析來看，此考點學生丟分都比較多。筆者根據(jù)多年的教學經(jīng)驗，總結出“三步”法完成合成路線設計，收到了比較好的效果。

1.1 析結構，找差異

分析目標有機物和所給基礎原料的結構，并逐一列出，然后進行對比[3]，找出目標有機物和所給基礎原料之間的差異。具體做法如表所示：

1.2 據(jù)信息，推變化

針對目標有機物中的基團，利用題給信息和已學知識，逐一分析用何種方法實現(xiàn)這些轉化。先由結構1找出上一步反應的中間體，然后分析用哪種基礎原料如何獲得這種中間體；然后由結構2找出上一步反應的中間體，然后分析用哪種基礎原料如何獲得這種中間體；依此類推，最終實現(xiàn)目標有機物中的所有基團的合成。

1.3 排順序，定路線

由于目標有機物中有多個基團的合成，因此必然有先后順序，此時應根據(jù)基團合成的條件以及反應條件對其他基團的影響和有機合成遵循的原則，排出最合理的合成順序，最后形成一條合理的合成路線。

例1 莫沙朵林是一種鎮(zhèn)痛藥，它的合成路線如下[4]：

分析1：目標有機物與原料的結構及差異，如下表。

分析2：要得到目標有機物中的結構1：六元環(huán)，已學知識中沒有，題目中好象也沒有，此時需要考生認真分析莫沙朵林的合成路線，從中尋找有用的信息，最終發(fā)現(xiàn)D→E可以成環(huán)，即兩個共

要得到目標有機物中的結構2：五元環(huán)，莫沙朵林的合成路線中B→C好象符合，但卻與結構3不符合，在沒有其他信息的情況下，此時可先放一下，以后再來合成。

分析3：由于合成目標有機物中結構1的同時合成了結構4，合成結構3的同時合成了結構2，故只要確定結構1和結構3的合成順序即可。結構1的合成需要通過消去反應形成碳碳雙鍵，結構3的合成需要氧化，而碳碳雙鍵也易被氧化，故應先合成結構3，然后再合成結構1。但由于消去Br原子的反應需要在堿性溶液中進行，而酯基易水解，故酯基的形成應在消去后進行。根據(jù)以上分析，可以順利得到如下合成路線：

分析1：目標有機物與原料的結構及差異，如下表。

分析2：要得到目標有機物中的結構1，可在鹽酸阿立必利的合成路線中找到信息：D→E，可知需要用-NH2和-COCl合成得到，后者在原料2中存在，前者由已知信息可知需由-NO2得到，進而根據(jù)已學知識或鹽酸阿立必利的合成路線中E→F確定。

要得到目標有機物中的結構2，由表格中的結構不難發(fā)現(xiàn)應由原料1與原料3發(fā)生酯化反應得到。

目標有機物中的結構3和4與原料1中完全相同，不需要轉變。

分析3：由分析2可知，只要確定目標有機物中的結構1和結構2的合成順序即可。由鹽酸阿立必利的合成路線中C→D可知，酯化反應時會使肽鍵斷開，故應先合成結構2，再合成結構1；又由于-NO2轉變成-NH2的條件是酸性，而結構2（酯基）會發(fā)生水解，從而降低其產(chǎn)率并引入雜質，故在合成結構2之前，應先合成-NH2，從而得到如下合理的合成路線：

例3 化合物F是一種抗心肌缺血藥物的中間體，可以通過以下方法合成[9]：

分析1：目標有機物與原料的結構及差異，如下表。

分析2：要得到目標有機物中的結構1，聯(lián)系已學知識可知，由兩個醇羥基脫水即可得到，而原料中恰好有兩個羥基。由于兩個羥基在同一物質中，故它們在形成醚鍵的同時，形成了環(huán)，從而得到了目標有機物中的結構3。

要得到目標有機物中的結構2，由已知可得，需由-CH2CN轉化而來，但已知中的-CH2CN在已學知識中沒有出現(xiàn)過，此時應在題目中尋找，從化合物F的合成路線中發(fā)現(xiàn)：C→D可以實現(xiàn)這一轉化。

要消除原料中的雙鍵，只要用加成反應即可實現(xiàn)。

分析3：由分析2可知，需要考慮的合成順序有：成醚、成環(huán)，消除碳碳雙鍵，引入-CH2NH2。從題中的合成路線看，引入-CH2CN，需先引入-Cl，且-OH不能變化，否則無法成醚，又注意到-CH2CN應該在原料的第2個碳原子上，故此Cl原子應該在原料的碳碳雙鍵位置，則可知應用HCl進行加成。此時既消除了碳碳雙鍵，又可以引入Cl原子，然后經(jīng)過一系列步驟，可以實現(xiàn)引入-CH2NH2。成醚、成環(huán)的條件是濃硫酸、加熱，由于-CN在酸性條件下會發(fā)生水解，故成醚、成環(huán)應在引入-CH2CN之前。因而合理的合成路線為：

3 牛刀小試

有機物G是合成免疫抑制劑藥物霉酚酸的中間體，可由如下路徑合成得到[11，12]：

（1）有機物A中的含氧官能團的名稱為 。

（2）由B轉化為C的反應類型為 。

（3）反應⑥除了得到有機物G外還得到HBr，試劑X的結構簡式為 。

（4）步驟④可得到副產(chǎn)品有機物J，有機物J和有機物E互為同分異構體，寫出有機物J的結構簡式： （任寫一種）。

（5）D的一種同分異構體滿足下列條件：

Ⅰ.可以發(fā)生銀鏡反應，且能夠與NaHCO3反應產(chǎn)生CO2；

Ⅱ.是芳香族化合物，且核磁共振氫譜圖顯示分子中有4種不同化學環(huán)境的氫。寫出該同分異構體的結構簡式： 。

（6）已知：直接與苯環(huán)相連的鹵素原子難以與NaOH水溶液發(fā)生取代反應。根據(jù)已有知識并結

[解析]解答有機推斷題時，深入審題是解題的關鍵[13]。

（4）步驟④反應的原理是在-OH所連碳原子的鄰位碳上引入一個氯甲基，而鄰位碳有兩個，故在另一個鄰位碳上也可以引入一個氯甲基。

（5）可以發(fā)生銀鏡反應，且能夠與NaHCO3反應產(chǎn)生CO2，說明分子中含有-CHO和-COOH，它們的不飽和度都為1；是芳香族化合物，說明分子中含有苯環(huán)。由于D中除去苯環(huán)外，不飽和度為2，C原子數(shù)為2，O原子數(shù)為4，故D的同分異構體中，除了-CHO和-COOH外，還剩余1個O原子，可能插在C-C鍵之間，也可能插在C-H鍵之間。由于分子中有4種不同化學環(huán)境的氫，-CHO和-COOH中各有1種氫，故苯環(huán)上只能有2種氫，因此-CHO和-COOH必處于苯環(huán)的對位：

（6）分析1：目標有機物與原料的結構及差異，如下表。

分析2：從表中分析來看，目標有機物中的結構1與結構2在原料1中都存在，因此不需要轉變。

目標有機物中的結構3和4合起來為-CH2OOCH，即為甲酸酯類，因此，需要用HCOOH與-CH2OH反應得到。分析原料可知，HCOOH可由HCHO氧化得到。而-CH2OH應該由-CH2Cl水解得到，因此如何引入此基團是關鍵。此基團可由-CH3氯代得到，但在苯環(huán)上引入一個-CH3則無法實現(xiàn)，此時需要應用其他方法。分析有機物G的合成路線，可知D→E可引入-CH2Cl，問題得到解決。

目標有機物中沒有Br原子，而原料1中有兩個Br原子，因此必須想辦法將其去掉。回憶所學知識，沒有這方面的知識，故必須在題中尋找，發(fā)現(xiàn)C→D可實現(xiàn)這一轉化。

分析3：由分析2可知，有3個順序需要確定：一是引入-CH2Cl，二是去溴，三是酯化反應。從有機物G的合成路線中D→E看，好像可以先去溴，再引入-CH2Cl，出現(xiàn)這樣的錯誤是沒有弄清反應的原理，該路線中-OH的鄰、對位已經(jīng)被其他基團占據(jù)，故再引入-CH2Cl，不會出現(xiàn)副產(chǎn)物，而

參與反應，此時會有雜質生成，故去溴化應該在引入-CH2Cl之后進行。由題給信息可知在引入-CH2Cl之后，可以在NaOH水溶液中水解（此時苯環(huán)上的Br不水解），使其轉變?yōu)?CH2OH。以后先去溴再酯化，還是先酯化再去溴（G的合成路線中C→D可說明）都合理。

[答案]（1）（酚）羥基、酯基（2）取代反應

由以上例題可知，“三步”法完成有機合成的路線設計中，首先應分析目標有機物和原料的結構差異以及實現(xiàn)這些差異的轉變，其次考慮反應的條件對其它基團的影響，從而確定合理的合成路線。只要認真對比、分析合理、考慮全面，就可以快速、順利地完成有機合成路線的設計。

參考文獻：

[1][2]宋心琦主編.普通高中課程標準實驗教科書·有機化學基礎[M].北京：人民教育出版社，2006：55～57.

[3]魏崇啟，牛永香.例談高考題中有機物合成路線的設計方法[J].化學教學，2012，（8）：56～58.

[4]江蘇省海門中學高三調研考試化學試卷，2015.

[5][6][8][10]伍越寰.有機化學（修訂版）[M].合肥：中國科學技術大學出版社，2002.

[7]江蘇省揚州中學高三模擬化學試卷，2015.

[9]全國高等學校統(tǒng)一考試化學·江蘇卷，2015.

[11]江蘇省南通市高三第三次調研測試，2015.

[12]姚培圓.霉酚酸的合成[D].天津：天津大學碩士學位論文，2007.

[13]陳興.例析有機推斷題的技巧和方法[J].化學教學，2015，（4）：79～83.

[14]張嵋羽.用插氧原子的方法書寫同分異構體的研究[J].化學教學，2015，（8）：83～86.