抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及其處理*

黃維維 綜述　　梁宗安 審校

(四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科, 四川 成都 610041)

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抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)及其處理*

黃維維 綜述梁宗安 審校

(四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科, 四川 成都 610041)

【摘要】抗結(jié)核藥物的規(guī)范化運(yùn)用對結(jié)核病的防治至關(guān)重要。然而抗結(jié)核藥物所致不良反應(yīng)亦成為導(dǎo)致患者重復(fù)住院，增加社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，加深醫(yī)患矛盾的主要因素。本文對目前主要抗結(jié)核藥物所致不良反應(yīng)及其處理方式進(jìn)行綜述，以便了解和掌握抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)特征，最大限度避免和減少臨床藥物所致的不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】抗結(jié)核藥物； 不良反應(yīng)； 處理

Drugs adverse reactions of antituberculosis and their treatmentsHUANG WeiweireviewingLIANG Zong’anchecking

(DepartmentofRespiratoryandCriticalCareMedicine，WestChinaHospital，SichuanUniversity，Chengdu610041，China)

【Abstract】Standardized use of antituberculosis drugs is crucial to the prevention and treatment of tuberculosis, but antituberculosis drug-induced adverse reactions in patients has become a major factor leading to repeated hospitalizations, increasing social and economic burden, deepening conflict between doctors and patients. The paper present the main antituberculosis drugs adverse reactions and their treatments reviewed in order to understand and master the characteristics of adverse antituberculosis drugs, the maximum to prevent and reduce drug-induced adverse reactions.

【Key words】Antituberculosis drugs; Adverse reactions; Treatment

結(jié)核病是伴隨人類歷史的最為古老的一類慢性傳染性疾病，從古至今嚴(yán)重威脅著人類的健康。自20世紀(jì)中葉起，鏈霉素，異煙肼，利福平等抗結(jié)核藥物的相繼問世，到目前統(tǒng)一的規(guī)范化的藥物治療方案的實(shí)施，使得結(jié)核病疫情一度被很好控制[1]。然而常用的抗結(jié)核藥物引起的副作用成為醫(yī)生制定化療方案前需要思考的問題；抗結(jié)核藥物所致不良反應(yīng)成為當(dāng)今導(dǎo)致患者重復(fù)住院，增加社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，加深醫(yī)患矛盾的主要因素,因藥物出現(xiàn)的不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥或減量使用，有增加結(jié)核菌耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。

1抗結(jié)核藥物

抗結(jié)核藥物依據(jù)其殺菌活性、安全性和臨床療效分為一線抗結(jié)核藥物和二線抗結(jié)核藥物。其中一線抗結(jié)核藥物是目前國際公認(rèn)的結(jié)核病患者抗癆治療首選藥物，主要包括異煙肼、利福平/利福噴丁、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素[2]，一線抗結(jié)核藥物主要的特征是：①能夠快速殺滅包括快速繁殖期和慢速繁殖期在內(nèi)的結(jié)核分支桿菌②抗菌活性強(qiáng)，治療效果好③副作用相對二線藥小④藥物半衰期相對較長[3]。當(dāng)前使用最廣的二線抗結(jié)核藥物有氟喹諾酮類、阿米卡星、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸、氯法齊明、利奈唑胺等。二線抗結(jié)核藥物往往是在一線抗結(jié)核藥物治療失敗或?qū)σ痪€藥物耐藥的患者中選用，其副作用較一線藥物為多[4]。隨著全球耐多藥結(jié)核疫情的加劇，目前國外眾多研究已越來越關(guān)注二線藥物的療效及不良反應(yīng)。

2主要不良反應(yīng)類型

患者在使用抗結(jié)核藥物進(jìn)行抗癆治療的時(shí)候，往往會(huì)有一些不良反應(yīng)，有些不良反應(yīng)較輕微，經(jīng)過機(jī)體適應(yīng)階段后可自行消退不需要特殊處理，或僅對癥處理無需調(diào)整劑量及中斷治療；另有些不良反應(yīng)可能較嚴(yán)重，甚至危及生命，需要立即停藥[4]。有文獻(xiàn)報(bào)道，在使用抗結(jié)核藥物出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者中，55%不需要特殊處理，25%的患者需行對癥治療，僅17.5%的患者需要住院藥物治療[5]。一線抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)國內(nèi)外學(xué)者研究比較多，主要包括胃腸反應(yīng)、肝損害、皮疹/過敏反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(包括視神經(jīng)炎和周圍神經(jīng)炎)、血液系統(tǒng)損害、高尿酸血癥/關(guān)節(jié)痛、耳毒性、腎損害等。二線藥物的不良反應(yīng)譬如胃腸反應(yīng)、肝損害、過敏反應(yīng)等更為常見，非常熟悉的有：丙硫異煙胺、對氨基水楊酸所致胃腸反應(yīng)和肝損害，阿米卡星導(dǎo)致的腎損害，氟喹諾酮類、環(huán)絲氨酸所致中樞神經(jīng)毒性、利奈唑胺致骨髓抑制等[6]見表1。

3不良反應(yīng)的發(fā)生率

文獻(xiàn)對結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率報(bào)道不一，就國內(nèi)外對結(jié)核藥物主要不良反應(yīng)來看，國內(nèi)2007年夏愔愔等[7]通過復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，報(bào)道結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率約12.6%，以肝損發(fā)生率最高約11.9%；近期(2014年6月)楊瑩[8]報(bào)道的345例使用抗結(jié)核藥物治療的患者不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)36.01%，仍以肝損發(fā)生率最高約26.67%,其次是胃腸反應(yīng)和過敏性皮疹；國外Farazi A等[9]報(bào)道940例患者出現(xiàn)藥物主要不良反應(yīng)發(fā)生率為17.6%，以肝損傷發(fā)生率最高占35.7%，胃腸反應(yīng)占22%。Abbasi MA等[10]一項(xiàng)研究表明在179例結(jié)核病患者中有23例發(fā)生了結(jié)核藥物所致肝損害，占12.85%。

表1　抗結(jié)核藥物的主要不良反應(yīng)

注：“√”表示該藥品主要不良反應(yīng)

4不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間

國內(nèi)外對不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間報(bào)道也不盡相同，郭述良等[11]通過回顧性分析得出92%的不良反應(yīng)發(fā)生在用藥開始2月內(nèi)；楊瑩[8]也報(bào)道在發(fā)生不良反應(yīng)的患者中，62.32%發(fā)生在治療開始的16~30 d 和31~45 d 兩個(gè)時(shí)間段，發(fā)生率明顯高于其他時(shí)段；一項(xiàng)伊朗回顧性研究[12]表明所有抗癆藥物所致肝功損害時(shí)間出現(xiàn)在用藥后4.67天到25.25天不等。

5不良反應(yīng)相關(guān)影響因素

抗結(jié)核藥物所致不良反應(yīng)相關(guān)影響因素的研究較多，可能的影響因素有女性、老年、長期住院、基礎(chǔ)疾病等[12,13]。一般認(rèn)為女性出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)多于男性[12]；年齡與藥物不良反應(yīng)成正相關(guān)[6]。有報(bào)道營養(yǎng)不良患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)者明顯高于營養(yǎng)正常者[14]。既往有基礎(chǔ)肝病史、糖尿病史、飲酒史等患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于無上述基礎(chǔ)疾病者[15]。

6常見不良反應(yīng)及處理

6.1肝損害肝損害是抗結(jié)核藥所致的不良反應(yīng)中最常見的一種。我們對肝損害的關(guān)注不僅在于它的發(fā)生率，更在于其所致的嚴(yán)重后果。一般從開始抗癆治療到出現(xiàn)肝損癥狀的時(shí)間在16周左右(平均6周~6個(gè)月)[16-18]；抗結(jié)核藥物所致暴發(fā)性肝損害后果遠(yuǎn)比病毒性肝炎肝損害嚴(yán)重，且在整個(gè)用藥的過程中均可以發(fā)生，不同文獻(xiàn)報(bào)道其病死率為0.042‰~0.07‰[19-23]。雖然文獻(xiàn)報(bào)道有5%~28%的患者出現(xiàn)藥物性肝損害，卻很難判斷這些納入對象標(biāo)準(zhǔn)是否符合目前國際共識的藥物性肝損害的定義。國際上主要指南[24]將肝損害定義為轉(zhuǎn)氨酶(ALT 或AST)大于3倍正常上限合并臨床癥狀或黃疸,或轉(zhuǎn)氨酶升高大于5 倍正常上限可沒有臨床癥狀。最常用的一線抗結(jié)核藥物中，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺最主要不良反應(yīng)即是肝損害。在單藥對肝功損害的評估方面，由于異煙肼和利福平可分別單用于隱性結(jié)核感染的治療，因此更容易評估。結(jié)果顯示，單用異煙肼治療，10~20%的患者在治療后2月出現(xiàn)肝功損害，停藥后可自行恢復(fù)。單用利福平，僅有1.1%出現(xiàn)肝損害，且多數(shù)具有基礎(chǔ)肝臟疾病。由此可見，單用異煙肼較單用利福平更容易引起肝損害，而聯(lián)合兩種藥物的運(yùn)用，肝損害的風(fēng)險(xiǎn)高于單用藥的風(fēng)險(xiǎn)[25]；在所有一線藥物中吡嗪酰胺造成的肝損傷高于其他藥物所致肝損害[26-30]。在二線藥物中，丙硫異煙胺、對氨基水楊酸被認(rèn)為有明確肝損害，氟喹諾酮類藥物較少引起肝損害[31]。

為避免出現(xiàn)肝損害，最主要的措施是進(jìn)行肝功能的監(jiān)測，若出現(xiàn)肝功能一過性輕度升高，可繼續(xù)監(jiān)測而不需要做藥物調(diào)整[32]。監(jiān)測頻率目前臨床常規(guī)要求每月監(jiān)測，除非合并肝病、酗酒、轉(zhuǎn)氨酶升高等因素[33]。乙肝患者應(yīng)每2 ～ 4 周監(jiān)測一次肝功能；轉(zhuǎn)氨酶大于3 倍正常上限者，在治療開始的前2 ～ 3 月內(nèi)應(yīng)每2 ～ 4 周監(jiān)測一次肝功能[34]，由于吡嗪酰胺對肝臟毒性較大，若合并基礎(chǔ)肝病者，不適宜選用。利福平也易出現(xiàn)肝損傷，需注意調(diào)整藥物劑量，或換用利福噴丁治療[2]。若出現(xiàn)肝功損害進(jìn)一步加重，如轉(zhuǎn)氨酶升高大于5 倍正常上限，或大于3 倍正常上限合并臨床癥狀或黃疸，需立即停藥[33]，并給予積極保肝治療。如果病情需要持續(xù)用藥，可酌情考慮選擇肝損傷小的藥物適當(dāng)延長療程，如鏈霉素、乙胺丁醇、氟喹諾酮類藥物組成方案，或換用二線藥物肝損較小的藥物組成[34]。

6.2胃腸反應(yīng)抗結(jié)核藥物所致胃腸反應(yīng)常表現(xiàn)為不同程度的食欲不振、惡心、嘔吐、上腹不適，腹脹、腹瀉等[4]。在抗癆藥物使用早期最容易出現(xiàn)的是胃腸道反應(yīng)，有國內(nèi)學(xué)者報(bào)道住院的結(jié)核患者中出現(xiàn)不良反應(yīng)的以胃腸癥狀最為常見[35,36]，需要特別注意的是胃腸反應(yīng)有可能是肝功損害的前驅(qū)癥狀之一[4]。一線抗結(jié)核藥物中以吡嗪酰胺和利福平最易出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，二線藥物以丙硫異煙胺、對氨基水楊酸、氟喹諾酮類藥物最易出現(xiàn)胃腸反應(yīng)[37]。出現(xiàn)胃腸反應(yīng)一般無需停藥，大部分患者隨著服藥時(shí)間延長可自行減輕或消退，也可通過改變用藥途徑(口服改為靜脈輸注)、改變用藥時(shí)間(空腹改為餐后服用)，給予抑酸、止吐藥物對癥處理減輕癥狀[38]。若胃腸反應(yīng)嚴(yán)重，影響到用藥依從性和進(jìn)食營養(yǎng)的情況下則需要停用可能造成不良反應(yīng)的藥物。

6.3皮疹/過敏反應(yīng)幾乎所有的藥物都可能引起機(jī)體的過敏反應(yīng)，而皮疹是過敏反應(yīng)中最常見、最容易識別的癥狀，也是結(jié)核藥物使用過程中最常見的一類不良反應(yīng)。印度有學(xué)者報(bào)道，在隨訪觀察的317例抗癆患者中，總共38.8%的患者出現(xiàn)皮疹，在所有不良反應(yīng)中所占比例最高[39]。若患者僅出現(xiàn)瘙癢或輕微皮疹，可不停藥，給予抗組胺藥物治療，并密切觀察皮疹情況；若皮疹進(jìn)一步增加、面積增大，或累及粘膜出現(xiàn)潰瘍、哮喘等需立即停用致敏藥物[40]，盡早給予抗組胺藥物聯(lián)合糖皮質(zhì)激素,減輕局部癥狀、加強(qiáng)全身支持、預(yù)防感染等治療[41]。因結(jié)核藥物常是3~5種同時(shí)聯(lián)合使用，臨床醫(yī)師不易判斷是哪種藥物所致過敏，若出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)則需停用所有抗結(jié)核藥物，待充分抗過敏皮疹消退后再逐一試用抗結(jié)核藥物。試藥順序各類文獻(xiàn)報(bào)道不一致，對一線藥物的試用方案，國外推薦先予異煙肼試用2~3天，再依次試用利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺[40,42],明確的過敏藥物將不再使用。因國內(nèi)報(bào)道的致敏藥物中，利福平最常見[43]，因此在臨床實(shí)際選藥過程中，可將有最常見過敏反應(yīng)的藥物放到最后試用，甚至不用；因利福平引起的過敏反應(yīng)若再次使用可能會(huì)造成致死性的過敏反應(yīng)[44]。

6.4神經(jīng)系統(tǒng)損害抗結(jié)核藥物所致神經(jīng)系統(tǒng)損害主要包括視神經(jīng)毒性、周圍神經(jīng)毒性、中樞神經(jīng)毒性。最常見引起視神經(jīng)毒性的抗結(jié)核藥物是乙胺丁醇，可能由于乙胺丁醇導(dǎo)致線粒體功能受損所致，主要表現(xiàn)為視力下降、視野缺損、色覺異常、視盤顳側(cè)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄及電生理檢查異常[45]。視神經(jīng)毒性與乙胺丁醇的累計(jì)劑量有關(guān)，有研究表明年齡增加[42,45]、劑量大于25mg/kg·d[42]、腎功能損害[42,45]、高血壓[45]可能是乙胺丁醇發(fā)生視神經(jīng)毒性的危險(xiǎn)因素。乙胺丁醇造成的視神經(jīng)損害常常是可逆或部分可逆的，需要及早停藥，適當(dāng)給予營養(yǎng)神經(jīng)治療。

抗結(jié)核藥物所致的周圍神經(jīng)毒性常由于異煙肼或丙硫異煙胺所致，因其同屬于異煙酸的衍生物，其不良反應(yīng)是維生素B6排泄增加，拮抗其在體內(nèi)參與的代謝過程，從而造成周圍神經(jīng)炎[46]。周圍神經(jīng)炎主要表現(xiàn)為手足麻木、針刺感、疼痛、燒灼感、步態(tài)不穩(wěn)等。常規(guī)劑量的異煙肼一般不引起或極少引起周圍神經(jīng)毒性，隨著劑量增加毒性反應(yīng)也增加[47]。有報(bào)道使用大劑量異煙肼、年齡、慢性肝病、慢性腎功不全、酗酒等因素是造成維生素B6缺乏的因素[40]。除外大劑量使用異煙肼者一般無需常規(guī)加用維生素B6，因維生素B6可能降低抗結(jié)核藥物的作用[47]。一旦出現(xiàn)周圍神經(jīng)炎，無需立即停藥，可先予以維生素B6及營養(yǎng)神經(jīng)等治療，若癥狀仍無緩解或進(jìn)一步加重再考慮停用。結(jié)核藥所致中樞神經(jīng)毒性常常表現(xiàn)為精神行為的異常，如興奮、嗜睡、記憶力減退、注意力不集中、抽搐，甚至癲癇大發(fā)作、精神失常、意識障礙等。最常導(dǎo)致此不良反應(yīng)的藥物有氟喹諾酮類、環(huán)絲氨酸、異煙肼、丙硫異煙胺。若癥狀輕微，先給予維生素B6及精神類藥物治療[4]，癥狀嚴(yán)重者需停藥。

6.5血液系統(tǒng)損害最常被報(bào)道引起骨髓抑制的抗結(jié)核藥物是利福平、異煙肼[48-51]，而利奈唑胺的說明書中明確其有引起骨髓抑制的副作用。藥物導(dǎo)致白細(xì)胞減少的原理主要有2種：①免疫性損害：抗結(jié)核藥物進(jìn)入人體內(nèi)成為半抗原，與粒細(xì)胞蛋白結(jié)合后形成全抗原，在體內(nèi)產(chǎn)生抗體，當(dāng)再次用藥時(shí)，大量粒細(xì)胞被凝集破壞，造成白細(xì)胞下降，粒細(xì)胞下降可能更明顯。依據(jù)該原理，所有的藥物都可能致機(jī)體的變態(tài)反應(yīng)，造成血液系統(tǒng)損害。②非免疫性損害：抗結(jié)核藥物對骨髓造血系統(tǒng)的直接毒性抑制作用，造成骨髓細(xì)胞增生不良或增生異常，以及藥物影響造血物質(zhì)的吸收和利用等。異煙肼、利福平最為常見，前者與用藥劑量無關(guān)，后者與劑量呈正相關(guān)[50]。在用藥過程中，若出現(xiàn)血液系統(tǒng)損害，需根據(jù)損害程度做相應(yīng)處理：白細(xì)胞在(3.0~4.0)×109/L，粒細(xì)胞正常，且血小板>50×109/L，予以地榆升白片等升白細(xì)胞治療，暫不停用抗結(jié)核藥物，至少每周查1次血常規(guī)；如果白細(xì)胞<3.0×109/L，或粒細(xì)胞<2.0×109/L、血小板<40×109/L，則立即停服可能影響的藥物，并給予粒細(xì)胞集落刺激因子刺激粒細(xì)胞生長，要求3~7天監(jiān)測一次血常規(guī)[52]。

6.6高尿酸血癥最常引起尿酸升高的抗結(jié)核藥物是吡嗪酰胺，臨床表現(xiàn)可為四肢關(guān)節(jié)和肌肉疼痛，也可僅有尿酸升高而無臨床癥狀。吡嗪酰胺致高尿酸血癥發(fā)生機(jī)制在于吡嗪酰胺的代謝產(chǎn)物吡嗪酸抑制體內(nèi)尿酸的排出，使其排出量減少而造成血尿酸升高[53]，因此既往有痛風(fēng)病史者不宜選用此藥；男性、年齡>60歲、肥胖、糖尿病、高血壓等可能是吡嗪酰胺致高尿酸的危險(xiǎn)因素[53]。在抗結(jié)核的過程中，提倡至少每月監(jiān)測腎功、尿酸，若出現(xiàn)尿酸升高也無需立即停藥，囑患者多飲水，口服小蘇打堿化尿液，別嘌呤醇降尿酸，有癥狀者予非甾體抗炎藥緩解癥狀。

6.7耳/腎毒性耳毒性和腎毒性常常出現(xiàn)在氨基糖甙類注射劑或卷曲霉素。這類藥物對腎組織有極高親和力，主要以原形經(jīng)腎小球?yàn)V過，易大量積聚在腎皮質(zhì)損傷腎小管上皮細(xì)胞，主要表現(xiàn)為蛋白尿、管型尿、血尿，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)無尿、腎功能衰竭。藥物進(jìn)入毛細(xì)胞后，主要聚積在線粒體，特異性地抑制了線粒體的蛋白質(zhì)合成，引起線粒體功能改變和細(xì)胞內(nèi)能量危機(jī)，最終導(dǎo)致耳毒性[54],表現(xiàn)為前庭功能障礙或耳蝸神經(jīng)損害。出現(xiàn)上述癥狀時(shí)應(yīng)及時(shí)停藥觀察。

抗結(jié)核藥物引起的不良反應(yīng)除以上所提及的最常見毒副作用外，還可能存在其他如電解質(zhì)紊亂、代謝異常、心肌毒性、皮膚黏膜顏色改變等不良反應(yīng)，在臨床工作中需密切監(jiān)管、及早辨別。對輕癥患者可僅給予對癥處理，隨著用藥時(shí)間延長，癥狀可自行消退；對出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)甚至可能造成重要器官不可逆受損的患者，應(yīng)及早停藥，并予相應(yīng)藥物積極治療。

7小結(jié)

抗結(jié)核藥物的合理運(yùn)用是當(dāng)前控制結(jié)核病疫情的重要措施之一。然而結(jié)核藥物因其種類有限，不良反應(yīng)常見，在臨床使用過程中有一定局限。各類文獻(xiàn)對抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的類型及發(fā)生率報(bào)道不一，臨床醫(yī)師應(yīng)熟練掌握各種藥物可能的不良反應(yīng)，針對患者制定個(gè)體化治療方案；對于可能出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的患者，應(yīng)在整個(gè)抗癆過程中密切監(jiān)管，醫(yī)師向患者提供用藥指導(dǎo)，鼓勵(lì)患者積極應(yīng)對藥物所致不良反應(yīng)，以提高用藥依從性。一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)需及早發(fā)現(xiàn)和識別，盡早處理，臨床應(yīng)盡可能避免藥物所致嚴(yán)重不良反應(yīng)。

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(收稿日期：2015-09-02； 編輯： 陳舟貴)

通訊作者：梁宗安，教授，本刊常務(wù)編委，E-mail：liang.zongan@163.com

基金項(xiàng)目：四川省科技廳應(yīng)用基礎(chǔ)研究項(xiàng)目(2013JY0149)；四川省科技廳項(xiàng)目(2013SZ0001)

【中圖分類號】R 52

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.01.037