拉米夫定在結(jié)核病伴HBV感染使用糖皮質(zhì)激素患者中的應(yīng)用*

于曉燕　任崇松　岳爽　龔君佐　吳桂芳　朱其榮

(1.川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院感染科，四川 南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院， 四川 南充 637000)

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拉米夫定在結(jié)核病伴HBV感染使用糖皮質(zhì)激素患者中的應(yīng)用*

于曉燕1任崇松1岳爽1龔君佐2吳桂芳1朱其榮2

(1.川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院感染科，四川 南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院， 四川 南充 637000)

【摘要】目的探討拉米夫定對(duì)結(jié)核病伴乙型肝炎病毒(HBV)感染使用糖皮質(zhì)激素患者HBV-DNA和肝臟功能的影響與治療策略。方法搜集結(jié)核病伴HBV感染使用糖皮質(zhì)激素患者共77例，采用區(qū)組隨機(jī)化分組方法,分為治療組39例及對(duì)照組38例，兩組均給予3HREZ/6HRE及潑尼松治療，治療組加用拉米夫定抗乙肝病毒；觀察兩組患者治療前及治療3月、6月后 HBV-DNA、肝功能的變化。結(jié)果治療3個(gè)月及6個(gè)月后，治療組HBV-DNA水平則逐漸降低，對(duì)照組逐漸升高，治療組顯著低于對(duì)照組(P<0.01)。治療6個(gè)月時(shí)，治療組肝功能損害發(fā)生率15.38%， 對(duì)照組肝功能損害發(fā)生率50.00%，(P<0.01)。結(jié)論拉米夫定可有效預(yù)防使用糖皮質(zhì)激素后HBV的復(fù)制和肝功能的損害，患者耐受性良好，是較理想的結(jié)核病伴HBV感染患者的臨床治療用藥。

【關(guān)鍵詞】拉米夫定； 糖皮質(zhì)激素； 結(jié)核??； 乙肝病毒

Study on application of lamivudine in TB patients complicated with HBV infection treated with corticosteroidsYU Xiaoyan,REN Chongsong,YUE Shuang,etal

(1.DepartmentofInfectiousDiseases,TheSecondClinicalCollegeofNorthSichuanMedicalCollege,Central

HospitalofNanchong,Nanchong637000,Sichuan,China;

2.TheAffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China)

【Abstract】ObjectiveTo study the effect of lamivudine on HBV-DNA and liver function in TB patients complicated with HBV infection treated with corticosteroids and find the treatment strategy. Methods77 TB patients with HBV infection were randomly divided into treatment group (39 cases) and control group (38 cases). The two groups were given 3HREZ/6HRE and prednisone in treatment. The treatment group was treated with lamivudine. The lever of HBV-DNA and the liver function before and after treatment were observed.ResultsThe levels of HBV-DNA in treatment group decreased and that of the control group increased, gradually. The levels of HBV-DNA in treatment group were significantly lower than those of the control group 3 months and 6 months after treatment (P<0.05). The liver function damage of treatment group was significantly lower than that of the control group (P<0.05).ConclusionLamivudine can prevent HBV replication and liver function damage in TB patients complicated with HBV infection treated with corticosteroids.

【Key words】Lamivudine； Glucocorticoid； Tuberculosis； Hepatitis B virus

結(jié)核病和乙型肝炎是危害人民健康的慢性病，是嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。約10%的結(jié)核病患者乙肝病毒表面抗原為陽性，兩種疾病相互影響，且存在治療矛盾，治療難度明顯增加。糖皮質(zhì)激素在結(jié)核病中運(yùn)用比較普遍。研究顯示，伴有乙型肝炎病毒(HBV)感染患者，使用糖皮質(zhì)激素后，可能出現(xiàn)病毒再激活，從而誘發(fā)或者加重肝功能損害[1]。為此，本文對(duì)使用糖皮質(zhì)激素的結(jié)核病患者采用拉米夫定抗HBV治療，探討抗病毒治療的臨床效果及可行性，為臨床提供參考。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象搜集2012年1月~2014年1月間,我院及川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院門診及住院部診治的需使用糖皮質(zhì)激素的伴HBV感染的結(jié)核病患者77例，其中結(jié)核性胸膜炎42例、繼發(fā)型肺結(jié)核15例、血行播散型肺結(jié)核6例、結(jié)核性腹膜炎14例。采用區(qū)組隨機(jī)化分組方法，分為治療組39例，其中男23例，女16例，年齡為17～75歲，平均(33.2±10.4)歲；對(duì)照組38例，男24例，女14例，年齡為18～78歲，平均(31.0±8.3)歲，兩組患者一般 資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)核的診斷符合各種結(jié)核病的診斷和治療指南[2]。HBV感染的診斷依據(jù)：①血清HBsAg陽性。②血清HBV-DNA陽性。具備①、②中任何一項(xiàng)即診斷為HBV感染者。

1.2治療方法兩組抗結(jié)核化療方案均為3HREZ/6HRE，并加用潑尼松30mg 1次/日，每周遞減5 mg，總療程4～6周。治療組加用拉米夫定0.1g 1次/日(國產(chǎn))抗病毒治療。實(shí)驗(yàn)方法：HBV血清學(xué)指標(biāo)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，ALT等肝功能的檢測采用全自動(dòng)生化分析儀，HBV-DNA定量檢測采用熒光定量PCR方法，以<103拷貝/ml為陰性。

1.3觀察指標(biāo)治療前、治療中每月對(duì)下列項(xiàng)目各做一次檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能和血沉。必要時(shí)增加檢查次數(shù)。治療前及治療3個(gè)月和6個(gè)月檢查HBV-DNA。當(dāng)ALT升高但<200 U/L時(shí)，加用保肝藥物，必要時(shí)調(diào)整抗結(jié)核藥物；當(dāng)ALT≥200 U/L、總膽紅素升高或伴明顯惡心嘔吐等癥狀則停藥，暫時(shí)中斷抗結(jié)核治療。

2結(jié)果

2.1肝功能損害及中斷治療情況治療6個(gè)月時(shí)，治療組出現(xiàn)肝損害5例，肝功能損害發(fā)生率12.82%，對(duì)照組出現(xiàn)肝功能損害19例，肝功能損害發(fā)生率50.00%，抗病毒治療組肝功能損害率明顯少于對(duì)照組(χ2=12.40，P<0.01)，治療組1例患者暫時(shí)中斷治療；對(duì)照組6例暫時(shí)中斷治療；暫時(shí)中斷抗結(jié)核治療差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.63，P>0.05)。

2.2治療過程中HBV DNA水平的變化治療組治療前及治療后第3個(gè)月、6個(gè)月HBV-DNA水平分別為(5.86±0.28)、(4.12±0.03)和(3.03±0.21)lg拷貝/ml，對(duì)照組分別為(5.83±0.35)、(7.12±0.03)和(7.48±0.14)lg拷貝/ml，兩組治療前HBV-DNA水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.314，P>0.05)，隨著治療時(shí)間的延長，治療組則逐漸降低，對(duì)照組HBV-DNA水平逐漸升高，治療后第3個(gè)月及第6個(gè)月則均顯著低于對(duì)照組(P<0.01)，見表1。

表1　兩組患者治療前及治療3、6個(gè)月后HBV-DNA定量比較

3討論

我國是結(jié)核和乙型肝炎病毒感染的高發(fā)區(qū)，二者對(duì)我國人民生命健康造成嚴(yán)重威脅。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)，我國一般人群的HBsAg陽性率為9.09%，我國現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬人[3]。我國是全球22個(gè)結(jié)核病流行嚴(yán)重的國家之一，目前我國結(jié)核病年發(fā)病人數(shù)約為130萬。結(jié)核病疫情面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，診斷和治療亦存在諸多難點(diǎn)，尤其耐藥性結(jié)核病的出現(xiàn)、擴(kuò)散、治療失敗導(dǎo)致病死率增高等已成為全球性公共衛(wèi)生問題的新視點(diǎn)[4]。結(jié)核病合并乙肝病毒感染臨床較為多見，這二種疾病相互影響，且存在治療矛盾，治療難度明顯增加。

結(jié)核病中一些特殊部位的結(jié)核病如結(jié)核性胸膜炎、腹膜炎，腦膜炎等， 在初、中期，常以炎性滲出為主，常常伴有大量的胸腹腔積液及腦水腫等，糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗過敏等作用，可以減少炎性液體滲出，促進(jìn)胸腹水吸收，防止或減輕粘連的作用[5]。對(duì)于伴有嚴(yán)重中毒癥狀的結(jié)核病患者也需要使用糖皮質(zhì)激素減輕結(jié)核中毒癥狀[6]。研究顯示伴HBV感染的患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后，可能出現(xiàn)病毒再激活，從而誘發(fā)或者加重肝功能損害，甚至危及生命[7]。冉靜等對(duì)使用激素的慢乙肝患者臨床資料進(jìn)行分析，顯示慢性乙肝病毒感染者因各種原因使用激素所導(dǎo)致的慢性乙肝的復(fù)發(fā)加重，病情發(fā)展迅速，病死率高[8]。

我國的慢性乙型肝炎防治指南推薦，對(duì)于接受免疫抑制劑治療的HBsAg陽性者，即使HBV-DNA 陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前即開始抗乙肝病毒治療[9]。拉米夫定是最早用于抗乙肝病毒的核苷類似物，拉米夫定三磷酸鹽摻入到病毒DNA鏈中，阻斷病毒DNA的合成,可快速持續(xù)地抑制HBV-DNA的復(fù)制,同時(shí)可促進(jìn)HBeAg發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換并使肝功能恢復(fù)正常,用于治療有病毒復(fù)制的慢性乙肝病人安全有效[10]。國內(nèi)外學(xué)者研究顯示，拉米夫定可預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的乙肝病毒復(fù)制，從而防止肝功能損壞[11，12]。

本課題就使用糖皮質(zhì)素的伴有HBV感染的結(jié)核病患者進(jìn)行拉米夫定抗病毒治療進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，使用拉米夫定抗病毒治療的患者，肝功能損害率

明顯低于未使用拉米夫定抗病毒治療的患者，研究還顯示，隨著治療時(shí)間的延長，拉米夫定治療組HBVDNA逐漸下降，未使用拉米夫定組，由于激素的使用，病毒有復(fù)制升高的趨勢，表明拉米夫定可以通過抑制乙肝病毒復(fù)制，從而達(dá)到防治肝功能損壞的作用。本研究同國內(nèi)蘇菲菲等研究結(jié)果一致[13，14]，結(jié)核病合并HBV感染的患者應(yīng)用抗結(jié)核聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，較結(jié)核病無合并HBV感染的患者更易引起肝損害。拉米夫定抗病毒治療可減少結(jié)核合并HBV感染患者抗結(jié)核合并糖皮質(zhì)激素治療引起的肝損害。

4結(jié)論

本文結(jié)果顯示，結(jié)核病伴HBV感染使用糖皮質(zhì)激素的患者，可用拉米夫定預(yù)防HBV的復(fù)制和肝功能的損害，患者耐受性好，可更好地完成抗結(jié)核總療程和達(dá)到理想的抗結(jié)核治療效果。

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(收稿日期：2015-02-11； 編輯： 陳舟貴)

基金項(xiàng)目：四川省衛(wèi)生廳科研課題(130470)

【中圖分類號(hào)】R 512.6+2； R 52

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.01.024