咖啡因?qū)ψ訉m內(nèi)膜癌化療增效作用的臨床研究

李越 柳云恩 曹志強(qiáng)

【摘要】目的：研究分析咖啡因?qū)ψ訉m內(nèi)膜癌化療的增效作用。 方法：經(jīng)篩選我院86例子宮內(nèi)膜癌患者作為研究對象，隨機(jī)分為兩組，術(shù)前采用紫杉醇聯(lián)合順鉑二聯(lián)化療方法進(jìn)行治療，分別測定其治療前后輔以或不輔以咖啡因子宮內(nèi)膜組織雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及p21的蛋白表達(dá)水平，以及血清CA-125水平。 結(jié)果：治療后，患者ER、PR蛋白表達(dá)水平降低，p21蛋白表達(dá)增高，血清CA-125水平增高，與治療前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<005）。輔以咖啡因治療的患者與不輔以咖啡因治療的患者相比，ER、PR、p21蛋白表達(dá)及血清CA-125水平改變更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<005）。 結(jié)論：咖啡因?qū)ψ仙即悸?lián)合順鉑二聯(lián)化療方法治療子宮內(nèi)膜癌有增效作用。

【關(guān)鍵詞】咖啡因；子宮內(nèi)膜癌；化學(xué)療法

【中圖分類號】R73733【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

子宮內(nèi)膜癌為女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，近年來由于生活習(xí)性等方面的改變，在我國的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，已經(jīng)嚴(yán)重影響女性的身心健康[1，2]。70%～90%的子宮內(nèi)膜癌患者因陰道不規(guī)則流血及排液增多得到早期診斷及治療，50～60歲的絕經(jīng)后婦女為高發(fā)人群，但近年來有低齡化趨勢[3]。子宮內(nèi)膜癌的治療方法主要有手術(shù)治療、放療及化療。手術(shù)治療是早期子宮內(nèi)膜癌的首先治療方法，但對患者身心健康有較大的損傷，尤其是年輕患者，同時對于晚期和復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜癌患者單純的手術(shù)治療已無法達(dá)到治愈目的，需配合其它治療方法綜合治療[4-7]。因此研究如何提高化療在治療子宮內(nèi)膜癌的治療效果，具有重要的臨床意義。已有研究證明咖啡因（caffeine，CF）具有化療增效作用[8，9]，因此本研究通過臨床試驗(yàn)驗(yàn)證CF對子宮內(nèi)膜癌患者化療過程中的增效作用。

1材料與方法

11一般資料

選取2013年9月至2014年9月在我院經(jīng)刮宮病理診斷確診為子宮內(nèi)膜癌患者作為研究對象，共86例，平均年齡（4831±547）歲，手術(shù)病理分期（FIGO，1988）：Ⅰ期38例，其中Ⅰa期21例，Ⅰb期17例；Ⅱ期41例，其中Ⅱa期19例，Ⅱb期22例；Ⅲ期7例，其中Ⅲa期5例，Ⅲb期2例。獲得患者知情同意，簽署知情同意書?；颊卟捎秒S機(jī)數(shù)字表法分為A、B兩組，兩組患者一般資料比較差異不顯著（P>005）。見表1。表1兩組患者臨床特征組別例數(shù)年齡（歲）病理分期Ⅰa期Ⅰb期Ⅱa期Ⅱb期Ⅲa期Ⅲb期A組43466±38（37-57）11881222B組43498±49（35-61）109111030

12方法

121治療方案 A組化療方案采用紫杉醇聯(lián)合順鉑，紫杉醇175mg/m2靜脈滴注（哈藥集團(tuán)，批號20120326），滴注時間超過3h；3h后順鉑按75mg/m2靜脈滴入。紫杉醇滴注前12h和6h各服用地塞米松（購自吉林精優(yōu)長白山藥業(yè)，批號20120118）20mg，用于預(yù)防過敏反應(yīng)；停藥次日進(jìn)行手術(shù)。B組除采用紫杉醇聯(lián)合順鉑二聯(lián)化療方法外，給予枸櫞酸咖啡因靜脈滴注20mg/kg（或咖啡因堿基10mg/kg） 30min，間隔24h后靜脈滴注5mg/（kg·d） （或咖啡因堿基25mg/kg） 10min以上或口服；停藥次日進(jìn)行手術(shù)。

122樣本采集及處理用藥前刮宮或子宮內(nèi)膜活檢標(biāo)本和治療后子宮標(biāo)本，標(biāo)本于10%甲醛固定24h，梯度乙醇脫水后包埋切片，免疫組織化學(xué)檢測ER、PR、p27；采集血清，采用自動化免疫分析儀測定腫瘤標(biāo)志物CA-125表達(dá)水平。

123免疫組化染色評分標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性表達(dá)，其中ER、PR和PCNA定位在細(xì)胞核中，p27在細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)中均存在。染色強(qiáng)度分為4個等級：無棕黃色顆粒為0分；淺棕黃色顆粒為1分；亮棕黃色顆粒為2分；棕褐色顆粒為3分。陽性細(xì)胞計數(shù)為5個等級（10個高倍視野細(xì)胞計數(shù)，陽性細(xì)胞數(shù)比細(xì)胞總數(shù)）：0分：0～5%；1分：6%～25%；2分：26%～50%；3分：51%～75%；4分：75%～100%。將每個標(biāo)本的染色強(qiáng)度評分與百分比評分相加為該標(biāo)本的免疫組化評分。

13所得數(shù)據(jù)

經(jīng)SPSS200軟件統(tǒng)計分析，數(shù)據(jù)采用（±s）表示，正態(tài)計量資料的組間比較應(yīng)用t檢驗(yàn)，樣本率比較采用卡方檢驗(yàn)；P<005時，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

21組織ER、PR、p27表達(dá)的改變情況分析

免疫組化評分統(tǒng)計情況見表2，免疫組化結(jié)果見圖1。與治療前相比，兩組患者的R、PR、蛋白表達(dá)水平下降，p27蛋白表達(dá)水平升高，B組與A組相比改變更為明顯，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<005）。

兩組患者經(jīng)治療后，與治療前相比CA-125蛋白表達(dá)水平下降，B組下降更為明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<005）。見表3。

3討論

在女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤中，子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后效果相比其他婦科腫瘤較理想，因陰道不規(guī)則流血及排液增多得到早期診斷及治療，生存率較高。手術(shù)治療是子宮內(nèi)膜癌的首選治療方法，但對患者身心健康有較大的損傷。對于晚期和復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜癌患者單純的手術(shù)治療已無法達(dá)到治愈目的，需在術(shù)前后配合化療等方法進(jìn)行綜合治療。紫杉醇作為應(yīng)用較多的治療癌癥的藥物常與無機(jī)鉑金屬絡(luò)合物順鉑聯(lián)合應(yīng)用，二者協(xié)同作用療效更好?？Х纫蚓哂袕V泛的細(xì)胞毒性，是一種甲基黃嘌呤衍生物，通過干預(yù)細(xì)胞周期的調(diào)控，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞細(xì)胞凋亡，從而增效化療作用[10]。本研究采用紫杉醇聯(lián)合順鉑二聯(lián)化療方法治療子宮內(nèi)膜癌并輔以咖啡因，研究咖啡因在子宮內(nèi)膜癌化療的治療過程中的增效作用。

子宮內(nèi)膜癌的病因目前尚不清楚，多數(shù)研究者認(rèn)為與雌激素對子宮內(nèi)膜的長期持久的刺激相關(guān)，抗雌激素治療子宮內(nèi)膜癌具有一定的療效，ER、PR的表達(dá)在一定程度上可以反映子宮內(nèi)膜癌的治療效果[11-13]。p27蛋白是細(xì)胞周期G1期的負(fù)向調(diào)節(jié)因子，可以使細(xì)胞停滯于G1期，研究證明p27的表達(dá)水平的下降與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[14-16]。免疫組化檢測ER、PR、p27結(jié)果顯示，與治療前相比，患者經(jīng)治療后，ER、PR表達(dá)明顯下降，p27表達(dá)增高，并且輔以咖啡因的治療效果更為明顯。